Способ получения производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты)

Способ получения производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности . -ч. азотсодержащих общей формулы I C(OR,) СН - СН СН, способом с использованием других исходных веществ и соответственно других операций перевода в целевые продукты. Получение I ведут следующим образом: а) ароматизация соединения общей формулы II i СП СН - С(0) - CHj- CHi, (CH)n-N(Rg)-C(0)-C(R - -6 СН -C(Rg) СН - СН СН, где R низ.алкил, восстанавливают переносящим водород соединением с получением целевого продукта 1. При необходимости, когда н 1 R низ. алкил, проводят обычное расщепление простого эфира гидролизом с получением R Н. Когда в 1 Rf Н, то проводят N-алкилирование в присутствии гидрида натрия в среде толуола с получением R низ.алкил, арил - низ.алкил, низ.алкенил, низ.алкинил. Вариантом данного способа является со о со СН

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

ОЮ (И) ф Г, (j, g ,:!3,.,, Ц

": И-Л1 0 ГИА !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪ( (СН,) и-N (R< ) -СН,— С (К,) — С = СН вЂ” C (QR ) = СН вЂ” СН = CH, СН вЂ” С (О) — СН,— СН,— СН „ (СН<)n-N(R5) -С (О) -С (R ).

Н, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2699100/23-04 (22) 20.12.78 (31) 53370/77 (32) 22.12.77, 30.05.78 (33) ГВ (46) 30. 03. 87 . Бюл. Р 12 (71) Джон Вайс энд Бразер Лимитед (СВ) (72) Джон Фредерик Кавалла, Алан

Чапмэн Вайт и Робин Джеральд Иеферд (GB) где n = 2,3.или 4; R, = Н, ниэ,алкил, арил-низ.алкил, низ.алкенил, низ. алкинил; Н = низ.алкил; R = Н, низ. алкил, которые, как обладающие анальгетической активностью, используют в медицине. Повышение выхода 1 и упрощение процесса достигается новым (CH ) n-N (R ) -С (О) — СН вЂ” С где R4= Н, низ.алкил или арил-низ.. алкил, с помощью CuBr галогена, N-бромсукцинимида или Pd / С; б) далее, в случае необходимости, Π— алкилируют, в) образовавшееся соединение общей формулы III (СН )n — М(К )-С(О)-СН—

2 $ — С вЂ” СН вЂ” С (OR ) — СН вЂ” СН вЂ” СН где R H, низ.алкил, арил — низ. алкил; К = Н, ниэ.алкил; подвергают С-алкилированию в присутствии сильного основания; г) полученное соединение общей формулы IV (50 4 С 07 D 207/) 2 221/22 223/08 (53) 547.822.3 743.1 891.2.07 (088.8) (56) Патент Великобритании Р 1285025, кл.С2С, 1972. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГЕКСАГИДРОАЗЕПИНА ИЛИ ПИПЕРИДИНА, ИЛИ ПИРРОЛИДИНА (ЕГО ВАРИАНТЫ). (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности . ". азотсодержащих общей формулы I способом с использованием других исходных веществ и соответственно других операций перевода в целевые продукты. Получение I ведут следующим образом: а) ароматизация соединения общей формулы II где R — низ. алкил, восстанавливают переносящим водород соединением с получением целевого продукта 1. При необходимости, когда в 1 R>= низ. алкил, проводят обычное расщепление простого эфира гидролизом с получе. нием Rg = Н. Когда в 1 К1 = Н, то проводят N-алкилирование в присутствии гидрида натрия в среде толуола с получением R = низ.алкил, арил— низ.алкил, ниэ.алкенил, низ.алкинил.

Вариантом дАнного способа является проведение стадий a t, "6 г", т.е. без операции С-алкилирования.

Целесообразно "a" проводить в присутствии CuBr H Е Вг в среде ацетонитт рила с последующим его удалением в вакууме и суспендированием осадка в щелочи. После отделения осадка подкисляют НС1 фильтрат и отделяют осадок ароматизированного соединения;

"б проводить в среде раствора НаОН с помощью диметилсульфата; "в" проводить с помощью амида натрия в среде толуола при кипении; "г" проводить в среде эфира литийалюминийгидрицом при кипении. Выход 1 увеличен до 3840Х против 23Х и сокращено количество стадий до 4 — 5 против 7 в известном. 2 с.п.ф-лы.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гексагидроазепиновых, или пиперидиновых, или пирролидиновых производных общей формулы: 2

l (СН2Ъ С I Ойз

2В

Bq где n = 2,3 или 4;

К, — водород, низший алкил, арил (низший) алкил, низший алкенил или низший алкинил;

R — низший алкил;

R — водород или низший алкил, обладающих анальгетическим действием.

Цель изобретения — упрощение процесса и повышение выхода целевых продуктов.

П р и м ер 1. Гексагидро-1-метил3-(3-оксоциклогексен-1-ил) 2Н-азопин2-он.

12,14 r (17,0 мл) дииэопропиламина в 20 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ), по каплям добавили в перемешиваемый охлажденный (-10 С) раствор бутиллития (86 мл 1,4 М раствора в гексане) в токе азота. По истечении 10 мин испытание по Гильману дало отрицательный результат. Также при температуре -!О С добавили

14,19 r ìåòèëêàïðoëàêòàìà в 20 мл

ТГФ. Реакционную массу перемешивали о, в течение 10 мин, при 0 С и добавили в нее 12,6 г (0,1 мол) 3-метокси2-циклогексанона в 20 мл ТГФ. Затем смеси дали нагреться до комнатной

2 . температуры в течение 1,5 ч,,после о, чего охладили до -10 С и провели опе. рацию разложения добавлением 125 мл

2 н. соляной кислоты, которую вводили быстро, но одновременно не позо валяя температуре превышать 0 С.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный слой отделили и проэкстрагировали

19 дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушили над безводным сульфатом магния и выпарили до. образования масла, которое кристаллизовали из смеси толуола с петролейным

15 эфиром (с т.кип. 60-80 С), в результате чего получили 18,99 г указанного в назначении примера соединения с т.пл.109-!10 С.

Найдено,X: С 70,65; Н 8,6; М 6,1.

20 С, Н МО

Вычислено,X: С 70,6; Н 8,65;

N 6,3 °

Пример 2. Гексагидро-3-(325 оксифенил)-1-метил-2Н-азепин-2-он.

11,1 r гексагидро-1-метил-3(-оксоциклогексен-1-ил)-2Н-аэепин-2-она в 250 мл ацетонитрила перемешивали в течение ночи в сочетании со смесью

30 22,3 г бромида меди (ZZ) и 4,3 г бромида лития. Затем ацетонитрил удалили при пониженном давлении, а полученный осадок темной окраски суспендировали в 200 мл 2н. раствора гидра-. та окиси натрия. Раствор профильтровали, осадок промыли водой и фильтрат подкислили концентрированной соляной кислотой. Выпавший в осадок указанный в названии примера фенол

4g отфильтровали и промыли водой с получением 8,62 r не совсем белого порош) 301 3

3 ка с т.пл.185-187 С. Вторую порцию продукта в количестве 900 мг с т.пл. а

188-191 С получили экстракционной обработкой маточных растворов хлороформом. Полученный продукт очищали перекристаллизацией из этилацетата или смеси этилацетата с метанолом, в результате чего получили чистое вео щество с т.пл. 192-193 С.

Найдено,Х: С 71,0; Н 8,0; N 6,4. 10

С„. Н,,NO

Вычислено,l: С 71,2; Н 7,8; N 6,4.

Пример 3. Гексагидро-3-(3метоксифенил)-1-метил-2Н-азепин-2-он.

21,9 r гексагидро-3-(3-оксифенил)- 15

1-метил-2Н-азепин-2-она растворили в

100 мл 2М раствора гидрата окиси натрия и добавили в этот раствор

18.,3 r (14,5 мл) диметилсульфата.

Реакционную смесь перемешивали при 20 комнатной температуре в течение

10 мин, а затем внесли в нее затрав- ку. Продукт после выдержки смеси при

0 С в течение 3 ч в спокойном состоянии выпал в осадок в виде кристаллов. 25

Затем кристаллы отфильтровали промыли водой и высушили с получением

16,99 r указанного соединения в виде не совсем белого порошка с т.пл.

83-84 С. 30

В дальнейшем 1,69 r требуемого продукта получили обработкой водных растворов 50 мл 2N раствора гидрата окиси натрия и 7,25 мл диметилсульфата. 35

Л р и м е р 4. 3-этилгексагидро3-(3-метоксифенил) -1-метил-2Н-азепин-2-он.

4,66 г гексагйдро-3-(3-метоксифе- 40 нил) -1-метил-2Н-азепин-2-она в 25 мл сухого толуола по каплям добавили в перемешиваемую суспензию 1,0 г амида натрия в 50 мл сухого толуола.

Затем эту реакционную смесь нагрели 45 до температуры кипения с обратным холодильником, улетучили аммиак и реакционная смесь приобрела красную окраску. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч добавили 20 мл тетрагидрофурана, смесь охладили и добавили в нее 3,7 r иодистого этила. Образовался белый осадок, а красная окраска быстро исчезла.

Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охладили и подвергли разложению добавлением воды. Водную фазу отделили, а органический слой промыли насыщенным раствором хлористого натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили с получением маслоподобного продукта, который кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в названии примера соединения (3,29 г) с т.пл.6264 С.

Найдено,X: С 73,5; Н 9,0; N 5,15.

С (ь Н г 10г

Вычислено,l: С 73,5; Н 8, 9; N 5,4.

Пример 5. 3-этилгексагидро3-(3-метоксифенил)-1-метил-IН-азепин.

5,52 г 3 — этилгексагидро-3-(3-метоксифенил)-1-метил-2Н-азепин-2-она в IOO мл безводного диэтилового эфира по каплям добавили в перемешиваемую суспензию 1,5 г алюминийлитийгидрида в 50 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь выдер живали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч.

Затем добавили дополнительную порцию (1,0 г) литийалюминий гидрида и нагревание продолжали в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь подвергли разложению после довательным добавлением в нее 3 мл воды, 3 мл 152-ного раствора гидрата окиси натрия и 6 мл воды. Гранулированный осадок отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром. Объединенные фильтрат и эфирные экстракты подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл 2М раствора соляной кислоты. Объединенные промывные порции кислоты подщелачивали добавлением 15М водного раствора гидрата окиси аммония и подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром. После сушки над безводным сульфатом магния удалили растворитель, в результате чего осталось 3,98 г указанного в названии примера соединения в виде бесцветного маслоподобного продукта 987-ной степени. чистоты, предварительно очищенного газожидкостной хроматографической обработкой, идентичного продукту, полученному по обычному способу. Продукт превращают в 3-этилгекса-гидро-3-(3-оксифенил) -1-метил-IН-азепин обработкой бромистоводородной кислотой в соответствии со способом, описанным в патенте Великобритании У 1285025.!

30!3!1

Пример б. 3-этилгексагидро3-(3-оксифенил)-I ìåòèë-2Н-аэепин-22-он.

77 мл !,4 M раствора бутиллития в гексане добавили в раствор 14,8 мл 5 диизопропиламина в 20 мл сухого тето рагидрофурана при -10 С в токе азота. о

Эту смесь перемешивали при -10 С н течение 10 мин и добавили н нее !1 г тонкодисперсного порошка гексагидро3-(3-оксифенил)-!-метил-2Н-азепин-2она. Затем в смесь добавили 500 мл тетрагидрофурана и всю массу подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения добавили 8,2 r иодистого этила и всю смесь вновь прокипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. В охлажденный раствор осторожно прилили 20 мл воды и смесь выпарили до образования коричневого остатка. После растворения в воде смесь проэкстрагировали в свою очередь 2М раствором гидрата окиси натрия. Промывные воду и раствор гидрата окиси натрия объединили и подкислили концентрированной соляной кислотой.

Сухой остаток профильтровали, промыли водой, высушили и перекристаллизовали из этилацетата с получением

8,72 указанного в названии примера соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 178-180 С.

Найдено,Х: С 72,55; Н 8,6; N 5,3.

С 5 Н2 !102

Вычислено,X С 72,8; Н 8,6; N 5,7 °

П р и и е р 7. 3-этилгексагицро3-(3-оксифенил )-l-метил-2Н-азепин.

Раствор 1,5 r 3-этилгексагидро-3- 40 (3-окейфенил)-1-метил-2Н-азепин-2она в сухом тетрагидрофуране добавили н перемешиваемую суспензию литийалюминийгидрида (0,48 г) и прокипятили с обратным холодильником в 45 течение 5 ч. Реакционную смесь охладили и подвергли разложению добавлением воды, а осадок отфильтронали.

Затем этот осадок промыли тетрагидрофураном, фильтрат объединили с

50 промывной жидкостью и выпарили до сухого остатка. Сухой остаток растворили н воде и добавили хлорид аммония. Выпавший в осадок маслоподобный продукт проэкстрагировали дихлорметаном, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили с получением твердого продукта, который перекристаллизовали из ацетонитрила с получением 0,91 г указанного в названии примера соединения с т.пл.

127,5-133 С,идентичного продукту, полученному другим путем, как это описано в патенте Великобритании

Ф !285025.

Приме р8. 120мл (l 4моль) н-бутиллития обработали при 20 С о в токе сухого азота 27 мл (! 9,2 r) диизопропиламина в среде 25 мл сухоro диэтилоного эфира. Смесь перемео шивали в течение 10 мин при 20 С после завершения .операции добавления, а затем в течение 0 мин по каплям добавили 20 r l-метил-2-.пиперидона в

25 мл диэтилового эфира. Эту смесь перемешали в течение дополнительных

10 мин, а затем в нее по каплям добавили в течение 10 мин 19,4 г 3-изопропокси-2-циклогексенона в 25 мл диэтилового эфира. Эту смесь перемешали в течение дополнительных 2 ч, о при 20 С,.а затем гидролизовали добавлением (в начале по каплям) смесь

50 мл концентриронанной соляной кислоты с 50 мл воды. Эту смесь в процессе подкисления охлаждали в водной бане с целью свести скорость реак ции к умеренной. Далее смесь охладио ли до комнатной температуры (от 35 С) и органическую фазу отделили, а затем высушили над сульфатом магния.

В результате удаления растворителя получили подвижное желтое масло в количестве 0,63 r. Водную фазу проэкстрагировали исчерпывающим образом с использованием 10 порций хлороформа по 40 мл каждая, объединенные экстракты промыли 100 мл воды и

100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и нысушили над сульфатом магния. В результате выпаривания получили 25,79 г бледно-зеленого масла. Две фракции объединили и подвергли перегонке с получением двух фракций: А — температура кипения ниже 120 С при остаточном давлео нии 1 мм рт.ст. (4,6 r), бесцветная подвижйая жидкость;  — температуо., ра кипения от 150 до 164 C при остаточном давлении 0,07 мм рт.ст. (14,46 г1, желтое масло, эатнердевающее с образованием светло-желтой массы с температурой плавления 4162 С. Фракцию А путем ИК-спектрометрического анализа идентифицировали как несколько нечистый 1-метил-2пиперидон (237.-ная рекуперация), 1301311 тогда как фракцию В идентифицировали

ИК-спектрометрическим и ЯИР-спектрометрическим анализами как указанное в названии примера соединение.

Пример 9. 3-(3-оксифенил)—

l-метил-2-пиперидон.

3,5 г 1-метил-3-(3-оксоциклогексан-1-ил)-2-пиперидона прокипятили с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила в присутствии 1,4 r литийбромида и 7,6 г бромида меди (II) в течение 0,5 ч. Ацетонитрил выпарили с получением смолы, в которую добавили 100 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, раствор профильтровали, добавили в фильтрат

30 мл соляной кислоты, воду экстрагировали хлороформом, высушили остаток над сульфатом магния и выпарили органическую фазу с получением масла, 20 которое при стоянии в течение ночи о при 0 С в гексане дало жеЛтое твердое вещество. Это последнее собрали, промыли диэтиловым эфиром, а затем ацетоном с получением указанного в

25 названии примера соединения в виде четверти его гидрата, представляю щего собой бесцветный твердый продукт (0,50 г) с т. пл.lll †1 С.

Найдено.7: С 69,1; Н 7.,27;N 7,11.

С„Н„Ю,.

Вычислено,X: С 68,7; Н 7,45;

N 6,68.

Пример 10. 3 -этилгексагидро

1-метил-3-(3-оксоциклогексан-1-ил)2Н-азепин-2-он.

2 M раствор изопропилмагнийбромида в диэтиловом эфире (70 мл) обработали 21,7 r 3-этилгексагидро-1 в 4p метил-2Н-азепин-2-она в 20 мл ТГФ и эту смесь обработали добавлением по каплям 19,6 мл диизопропиламина (экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешали в течение 2 ч, 45 а затем обработали добавлением по каплям 12,6 г 3-метокси-2-циклогексенона в 20 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь. вылили в 250 мл холодной 2 н. соля 50 ной кислоты. По истечении 10 мин смесь проэкстрагировали 2 порциями по 300 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и высушили над сульфатом магния. В результате удаления растворителей при пониженном давлении с последующей дистилляцией получили указанное в названии примера соединение в виде вязкого масла (при остаточном давлении 0,1 мм рт.ст. с т.кип. 155160 С1 (13 г1. В результате повтора ной перегонки (температура 154-158 С при остаточном давлении 0,07 мм рт.ст.)

Получили аналитический чистый продукт.

Найдено,l: С 72,4; H 9,6; N 5,4.

С Н 110

Вычислено,X: С 72,25; Н 9,3;

N 5,6.

Пример 11. Гексагидро-1 — метил-3-/3-оксоциклогексен-1-ил/-2Назопин-2-он.

12,3 r 2-бромпропана добавили в суспензию 2,43 г магния в 50 мл диэтилового эфира с такой скоростью, которая позволяла поддерживать осторожное кипение массы с применением обратного холодильника, и смесь перемешали в течение 30 мин после завер. шения этой операции добавления. Далее по каплям добавили 14 мл диизопропиламина и смесь перемешивали до получения отрицательного результата при испытании по Гильману (приблизительно в течение 1 ч. Затем по каплям (экзотермическая реакция),. добавили 12,7 r N-метилкапролактама.

После завершения операции добавления N-метилкапролактама перемешивание стало затрудненным вследствие выделения клейкого твердого вещества, которое однако вновь растворилось при добавлении 50 мл ТГФ. После завершения этой операции добавления всю реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали добавлением по каплям 16,4 г 3-изопропокси-2-циклогексенона (экзотермическая реакция) и вновь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в 250 мл 2н.соляной кислоты и перемешали в течение 30 мин. Добавили 300 мл дихлорметана и разделили слои. Водный слой подвергли экстракционной обработке 2 порциями дихлорметана по 300 мл и объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния. Удаление растворителей при пониженном давлении с последующей перекристаллизацией остатка из этилацетата позволило получить

13,2 г указанного в названии примера соединения, идентичного продукту примера 1.

13013

Пример 12. 1-метил-3-(3-оксоциклогексан-1-ил) -2пирролидон.

190 мл 1,4 М раствора н-бутиллития в гексане в токе сухого азота обработали добавлением в течение

10 мин по каплям 30,3 г дииэопропиламина в 50 мл сухого диэтилового эфи. ра с внешним водяным охлаждением для поддержания реакционной темпео ратуры на уровне ниже 25 С. По истечении дальнейших 10 мин по каплям в реакционную смесь добавили 27 72 г свежеперегнанного 1-медлил-2-пирролидона в 25 мл сухого диэтилового эфира в течение 15 мин, а затем суспенэию перемешивали в течение дальнейших 20 мин при 20 С. В реакционную смесь далее в течение 15 мин добавили 31 г 3-изопропокси-2-циклогек20 санона в 25 мл диэтилового эфира, растворяя суспендированный твердый материал в ходе проведения этой операции добавления. Эту смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч о при 20 С, а затем охлаждали во льду и обрабатывали добавлением (вначале по каплям) смеси 100 мл концентрированной соляной кислоты со 100 мл воды. По истечении дальнейших 10 мин фазы разделили и отбросили органическую фазу. Водную же фазу подвергли экстракционной обработке !О порциями по 50 мл хлороформа, а затем объединенные экстракты промыли

100 мл води и 100 мл насьш1енного водного раствора хлорида натрия и высушили над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дало вначале бесцветное масло, которое потемнело 40 на воздухе до светло-красной окраски (37,82 г). Перегонка масла позволила получить укаэанное в названии примера соединение в виде бледно-желтой жидкости, которая затвердевала после, 45 внесения затравки с образованием желтой масси (32,75 г) с,т.кип.161 С при остаточном давлении 0,035 мм и

165 С при остаточном давлении о

0,07 мм и т.пл. 42-46 С.

Пример 13. 3-(3-оксифенил)-1метил-2-пирролидон.

9,24 г 1-метил-3-(3-оксоциклогексен-l-ил)-2-пирролидона, 21,39 г бромида меди (II) и 4,16 r бромида лития кипятили с обратным холодильником в 50 мл ацетонитрила в течение

1 ч. Образовавшийся темный раствор выпарили до сухого состояния, а ос11

10 таток обработали )00 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия. Полученный оранжевый осадок удалили фильтрованием и промыли 10 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 25 мл воды.

Щелочный фильтрат и промывные жидкости объединили и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 50 мл дихлорметана для удаления непрореагировавшего исходного материала. Затем водную фазу темной окраски подкислили добавлением 25 мл концентрированной соляной кислоты и подвергали экстракционной обработке 4 порциями хлороформа по 50 мл. Объединенные и высушенные над сульфатом магния экстракты выпарили с получением темной смоли (8,85 r), которую крис— таллизовали внесением затравочных кристаллов и разбавлением небольшим количеством этилацетата с получением 7,8 г (86,1X) коричневой кристаллической массы с т.пл.95-115 С. Этот о материал кристаллизовали из смеси этилацетата с нефтепродуктом с т. кип.80-100 С, в результате чего по— лучили 5,12 г указанного соединения в виде тусклых темно-желтых кристало лов с т.пл. 123-124 С (c разложени ем).

Пример 14. 3-(3-оксифенил)l -метил-3! 1-пропил/-2-пирролидон.

Диизопропиламид лития получали в токе азота при комнатной температуре из 16 М раствора н-бутиллития в гексане и 2,8 мл (2,02 r) диизопропиламина, Затем добавили раствор

l,71 r 3-(3-оксифенил) -l-метил-2пирролидона в 50 мл ТГФ и конечную суспензию перемешивали в течение

1 ч при комнатной температуре. Затем в виде одной порции добавили 0,95 мл (l,63 r) l-иодпропана, в результате чего твердый материал немедленно растворился. Эту смесь в течение

2 ч нагрели до температуры кипения с применением обратного холодильника и выдерживали при кипячении в течение 30 мин, охладили и обработали добавлением 20 мл воды. Органический слой удалили при пониженном давлении, а остаточную водную фазу разбавили добавлением 20 мл воды и экстрагировали 2 порциями по 50 мл дихлорметана. Нижние эмульсионные фазы отделили, объединили и подверг— ли обратной экстракционной обработке

3 порциями воды по 10 мл. Дихлорме130 тановую фазу высушили над безводным сульфатом магния и выпарили с получением нечистого указанного в названии примера соединения в виде коричневой смолы, которую частично кристаллизовали (0,3 г). Водные фазы объединили с первоначальными водными фазами (величина рН превышала 12) и подкислили концентрированной соляной кислотой до величины рН менее 1. Выпавшую в осадок желтую смолу экстрагировали

4 порциями по 25 мл дихлорметана и объединенные экстракты высушили над безводным сульфатом магния и выпарили с получением коричневой смолы, которую кристаллизовали при растирании с небольшим количеством этилацетата (2,04 г). Этот материал кристаллизовали после обработки этилацетатом и удаления растворителя из смеси циклогексена с толуолом (в объемном соотношении приблизительно

1:1), в результате чего полУчили

0,91 r 3- (3-оксифенил)-1-метил-3(1-пропил) -2-пирролидона в виде бледных коричневато-желтых кристало лов с т.пл. 75,5-76,5 С.

Найдено,X: С 72,7; H 8,4; N 6,2.

С 4 Н„, ЯО,.

Вычислено,X: С 72,1; Н 8,2; N,6,0.

Пример 15. Гексагидро-3-(3оксоциклогексен-1-ил)-2Н-азепин2-он.

Литийдиизопропиламиц получали обработкой 45,3 мл диизопропиламина

231 мл 1,4 М раствора бутиллития в гексане в токе азота, после чего продукт обрабатывали при температуре

-60 С 63,7 г 1-триметилсилилгексагидро-2Н-азепина в 50 мл сухого ТГФ.

По истечении 20 мин белую суспензию обработали раствором 40,8 г 3-метокси-2-циклогексанона в 50 мл ТГФ.

Образовавшемуся раствору дали воз можность нагреться до температуры окружающей среды. По истечении 3 ч охлажденный раствор обработали

120 мл концентрированной соляной кис лоты и перемешали в течение 18 ч.

Слой ТГФ объединили с несколькими хлороформовыми экстрактами из водного слоя. Выпаривание растворителя дало желтый твердый продукт, который перекристаллизовали иэ этилацетата с получением гексагидро-3-(3оксоциклогексен-1-ил)-2Н-азепин-2она (45,5 r) в виде не совсем бело1311 12 го твердого вещества с т.пл. 159165 С.

Найдено,X: С 68,9; Н 8,74; N 6,74, С12Н, ХО2.

Вычислено,7: С 69,54; Н 8,27;

N 6,75 °

Пример 16. 3-(3-оксифенил)гексагидро-2Н-азепин-2-он.

lP Смесь 20,73 r гексагидро-3- (3оксоциклогексан-1 -ил) -2Н-азепин-2-. она, 44,9 г бромида меди (I.I) и

8,8 г бромида лития кипятили с обратным холодильником в 1000 мл ацето15 нитрила в течение 1 ч. После выпаривания растворителя осталась черная смола, которую растворили в избытке

2 н.раствора гидрата окиси натрия.

Образовавшуюся оранжевую суспензию

20 фильтровали через кизельгур и фильтрат подкисляли (концентрированной соляной кислотой). Белую суспензию несколько раз экстрагировали хлороформом, а остаток который получили

25 после выпаривания органических слоев, кристаллизовали из этилацетата с получением 11,18 r 3-(3-оксифенил)гексагидро-2Н-азепин-2-она с т.пл.

175-178 С.

30 Найдено,7,: С 70,1; Н 7,6; N 6,6.

С,2 Н ЯО

Вычислено,X: С 70,22; Н 7,37;

N 6,82.

Пример 17. 3-(3-бензилокса35 фенил)-гексагидро — 2Н-азепин-2-он.

Раствор 2,05 г 3-(3-оксифенил)гексагидро-2Н-азепин-2-она (2,05 г) в сухом ДМФ по каплям добавляли в

40 суспензию 0,3 гидрида натрия. По истечении 30-минутной выдержки при комнатной температуре добавляли 1,3 г бензнлхлорида. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем охлаж45 дали и обрабатывали водой. Образовавшийся раствор несколько раз подвергли экстракционной обработке толуолом, а объединенные толуольные слои тщательно промыли водой. Раствори50 тель выпарили с получением.масла, которое кристаллизовали из этилацетата с получением 1,4 г указанного в названии примера продукта в виде о твердого вещества с т.пл ° 119-122 С.

Найдено,X.: С 77,42, Н 7,37;

N 4,64.

С„Н„НО„

Вычислено, X: С 77,26; Н 7,17;

N 4,74.

) 3013 11

20

Пример 18. 3-этилгексагидро3-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2-он.

Диизопропиламид лития, полученный добавлением )5,7 мл 15%-ного раствора бутиллития в гексане в 5 о

3,15 мл диизопропиламина при -10 С в токе азота обработали раствором гексагидро-3-(3-метоксифенил) -2Наэепин-2-она в ТГФ. По истечении

30 мин добавили 1,0 мл этилбромида.

Этой смеси дали нагреться до комнатной температуры. По истечении 2 ч реакцию резко прекратили водой. Органический слой выпарили с получением масла, которое при соскабливании

)5 кристаллизовалось. Твердое вещество перекристаллизовали из этилацетата с получением 1,68 r вышеуказанного в в названии примера соединения с т.пл.85-87 С.

Найдено,7.: С 72,88; Н 8,91;

N 5,39.

С1 Н, ИО .

Вычислено,7.: С 72,84; Н 8,56;

Пример 19. Гексагидро-3-(3-оксифенил)-1-Аенилметил-2Н-азепин2-он.

Раствор 5,68 г гексагидро-1-Фе- 30 нилметил--2Н-азепин-2-она в ТГФ доо бавили при температуре -!О С в

0,032 моль диизопропиламида лития, полученного из 4,4 мл диизопропиламина и 22,9 мл 1,4N раствора бутил-. лития в гексане. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали раствором 2,53 г 3-метокси-2-циклогексанона в ТГФ. По истечении 5-часовой выдержки при комнат40 ной температуре смесь вылили в 100 мл охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты. После интенсивного леремешивания в течение !2 ч раствор подвергли встряхиванию с несколькими последовательными порциями хлороформа. Объединенные флороформовые слои выпарили с получением оранжевого масла. Это последнее прокипятили с

8,95 г бромида меди (II) и 1,74 г оромида лития (0,02 моль) в ацетонитриле в течение 1 ч ° После удаления растворителя осталась черная смола, которую растерли с избытком 2 н.раствора гидрата окиси натрия. После удаления оранжевого осадка фильтрат проэкстрагировали метиленхлоридом.

Органический слой подкислили концентрированной соляной кислотой и образовавшуюся белую суспензии подвергли встряхивании с несколькими последовательными порциями хлороформа, а затем выпарили с получением темнокрасного масла (1,2 r), которое кристаллизовали из этилацетата с получением 0,35 г указанного в названии о примера соединения с т.пл.)60-)66 С.

Найдено,X: С 75,31; Н 7,48;

N 4,36.

Сг Н, !)О 0,5Н Оэ

Вычислено,Е: С 74,97; Н 7,28;

N 4,6.

Пример ?О. Гексагидро-3-(3оксифенил)-)-метил-2Н-азепин-2-он.

Раствор 150 г гексагидро-l ìåòèë3-(3-оксоциклогексан-1 -ил)-2Н-азепин2-оьа в 750 мл дихлорметана нагрели о до 25 С. В течение 40 мин добавили

97,5 г брома при 25-32 С (при периодическом охлаждении водой) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре приблизительно 25 С. Далее о добавили 200 мл воды и дихлорметановый слой промыли 100 мл воды. Водные фазы собрали и проэкстрагировали

2 порциями дихлорметана по 100 мл.

Дихлорметановые .экстракты объединили и растворитель отогнали и заменили этилацетатом с поддержанием темо пературы 72 С (добавили 750 мл этилацетата; собрали 900 мл дистиллята).

Эту смесь затем охладили до комнатной температуры и профильтровали.

Полученный продукт промыли 100 мл этилацетата и высушили с получением

134,3 г указанного в названии примера соединения в виде кристаллического желтовато-коричневого порошка с т.пл. 184-189 С, идентичного продукту эксперимента примера 2.

Пример 21.Гексагидро-3-(3оксоциклогексан-1-ил) -2Н-азепин-2-он.

143 мл 1,4 M раствора бутиллития в гексане по каплям добавили в перемешиваемый раствор 11 3 г капролактама в сухом тетрагидрофуране в токе азота. После перемешивания в течение 50 мин при 0 С добавили !2,6 r о

3-метокси-2-циклогексенона в тетрагидрофуране. По истечении последующих 30 мин реакционную массу вылили в 5М соляную кислоту. Органический слой отделили, а водный слой проэкстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении

15! 3013! осталось 15 г желтого твердого продукта. Этот продукт перекристаллизовали из этилацетата с получением

2,5 r указанного в названии примера соединения, идентичного описанному в примере 15.

Пример 22. Гексагидро-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2-он.

Суспензию 4,! r гексагидро-3-(3оксифенил)-2Н-азепин-2-она 5,6 г безводного карбоната калия и 2,52 г диметилсульфата прокипятили с перемешиванием в 50 мл ацетона с обратным холодильником. После охлаждения раствора его профильтровали и выпарили досуха при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовали из смеси диизопропилового эфира с этилацетатом, в результате чего получили указанное в названии примера соедине- 20 ние.

Пример 23. 3-Этилгексагидро3-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2-он.

2,19 г гексагидро-3-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2-она в сухом тетрагидрофуране добавили в перемешиваемый раствор диизопропиламида лития (приготовленный из 15,7 мл 1,4 М раствора бутиллития и 3,15 мл ди— изопропиламина) и в токе азота при а, О C. Затем в виде одной порции доба" вили 1 мл этилбромида и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. По истечении 2 ч реак— циониую смесь вылили в 2М соляную кислоту, отделили органический слой и водный слой проэкстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили до образования масла, которое кристаллизовали из этилацетата с получением

1 68 r указанного в названии примера

Э о соединения с т.пл. 85-87 С.

Найдено,7: С 72,0; Н 8,9; N 5,4.

С!< Ëz, МО

Вычислено,X: С 72,8; Н 8,6; N 5,7.

Пример 24. 3-н-Бутилгексагидро-3- (3-оксифенил) -1-метил-2Н-азепин50

2-он.

11 г 3-(3-оксифенил)-1-метилгексагидро-2Н-азепин-2-она в виде тонкодисперсного порошкообразного твердо-. го вещества по каплям добавили в раствор диизопропиламида лития (приготовленный из 14,8 мл диизопропиламина и 77 мл 1,4 М раствора бутиллития) в 500 мл сухого тетрагидрофу1 !6 рана в токе азота. Суспензию подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч и добавили

5,6 мл (7,14 г) н-бромбутана. Реакционную смесь далее выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение дальнейших 6 ч, а, охладили до 0 С и медленно, по каплям в нее добавили избыток 5М соляной кислоты. Органический слой отделили и водный слой проэкстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили до образования масла. Это последнее кристаллизовали и перекристаллизовывали из этилацетата с получением 9,5 г бесцветных кристаллов с т.пл.138-!42 0.

Найдено,X: С 74,05; Н 9,52;

N 4,58.

Сч HzsN0

Вычислено,X: С 74,1; Н 9,5;

N 5,1.

Пример 25. 3-Этилгексагидро-3-(3-оксифенил) -1-метил-2Н-азепин-2-он.

Раствор 280,5 г сырого 3-этилгексагидро-1-метил-3-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2Н-азепин-2-она в 1,4 метиленхлорида перемешивали с одновременной обработкой 180 г брома о в течение 1,5 ч при 20-25 С с периодическим водяным охлаждением. Реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение

2 ч,однако тонкослойный хроматографический анализ показал, что в продук-. те все еще присутствует некоторое количество исходного материала. В течение 10 мин добавили дополнительно 18 г брома и раствор подвергли перемешиванию в течение дополнительного 1 ч. При этом тонкослойный хроматографический анализ уже не показывал наличия какого-либо количества исходного материала, в результате чего с охлаждением добавили 500 мл воды и метиленхлоридный слой промыли 500 мл воды. Две промывные водные жидкости объединили, подвергли обратной экстракционной обработке 200 мл метиленхлорида и экстракты промыли 100 мл воды. Метиленхлоридные экстракты объединили, выпарили досуха, а желтовато-коричневый твердый продукт растерли с 250 мл

17! зо!з!! I8 этилацетата, профильтровали, промыли 50 мл этилацетата и высушили в су!шилке при 60 С с получением 244 r указанного в названии примера соедио нения с т.пл.172 — 175 С.

Пример 26. (а) 3-(3-Оксо-!в циклогексен- i -ил) -1-пропил-2-пирролидинон .

1-Пропил-2-пирролидинон (25,4 г;

0,2 моль) в безводном тетрагидрофура. не (100 мл) добавляют по каплям к . перемешиваемому раствору диизопропиламида лития (0,24 моль) в смеси гексан/тетрагидрофуран в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин добавляют Э-метокси-2циклогексенон (26,1 г; 0,21 моль) в тетрагидрофуране, поддерживая темо, пературу .10 С при помощи охлаждения льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор охлаждают и подкисляют 5М раствором соляной кислоты. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют несколько раз хлороформом. После промывания соляным раствором органические экстракты высушифают над сульфатоФ магния и выпаривают; остается масло, которое дистиллируют и получают 29,65 г указанного в заглавии соединения в виде масла о с т..кип.175-180 С при давлении

1 мБар. (в) Э-(3-Оксифенил)-1-пропил-2пирролидон.

Бром (6,2 r) в дихлорметане (40 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-(3-оксо-1( циклогексен-!-ил) — I-пропил †-пирролидинана (8,8 г) в дихлорметане о, (100 мл), охлаждаемому до 5 С в атмосфере азота. По окончании добав— ления брома реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 2М растворе гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном.

Органические экстракты отбрасывают, водные экстракты охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кис— лотой. Осажденное масло экстрагируют дихлорметаном, высушивают над сульфатом магния и выпаривают; остается масло образующее бесцветные кристалУ о лы, 3,09 г, т.пл.94-96 С из этилацетата.

Пример и 27-31. По методике описанной в примере 7, с применением соответствующих исходных веществ получены следующие соединения: пример 27 — 3-(м-оксифенил)-l,з-диметилгексагидро-lН-азеппн, гидробромид плавится при 174-175 С; пример 28

3-(м-оксифенил)-3-пропилгексагидроIÍ-азепин, гидробромид плавится при о

74-78 С; пример 29 — l,з-диэтил-3— (м-оксифенил)гексагидро-lН-азепин, о, гидробромид плавится при 205-207 С (разл.); пример 30 — 3-этил-1-пропил-3-(м-оксифенил)гексагидро-IНазепин; т.кип.200-240 С/О,! мм рт.ст., пример 31 — 3-этил-1-(про-2-ин)-3(м-оксифенол)гексагидроазепин, т.кип.240-260 С/0,01 мм рт.ст.

Пример 32. (а) 3-Этил-3(м-оксифенил)rексагидро-1Н-азепин.

3-Этил-3-(м-метоксиАенил)гексагидро-1Н-азепин (2,2 г) нагревают при рефлюксе с 50Х ной бромистоводородной кислотой в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и повторно выпаривают с тремя частями пропан-2-ола. Полученное масло растворяют в пропан-2-оле и разбавляют эфиром. Получают указанное в заглавии соединение (2,5 r) в виде гидробромида, т.пл.183-185 С.

Найдено,X: С 55,9; Н 7,43; N 4,35, о Н 1 ИО НВг

Вычислено,7.: С 56 О; Н 7,4; N 4,7. (в) 1-Аллил-3-этил-3-(м-оксифенил)гексагидро-lН-азепин.

Смесь гидробромида 3-этил-3-(моксифенил)гексагидро-IН-азепина (3,0 г) аллилбромида (1,2 г) и карбоната калия (3,0 r) в ацетоне (40 мл) нагревают с рефлюксом в течение 16 ч. Избыток ацетона отгоняют при пониженном давлении, добавляют уксусный ангидрид (1 мл), нагревают о, в течение 1 ч при 100 С и затем подщелачивают раствором карбоната натрия. Осажденное масло экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт затем подщелачивают и снова экстрагируют эфиром. Органи" ческий экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 2,6 r неочищенного аллилового производного.

Остаток растворяют в минимальном количестве и