Способ получения пиридиловых или фениловых соединений

Способ получения пиридиловых или фениловых соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных ароматических или гетероциклических соединений, в частности фенила и пиридила, общей формулы 1 С СИ СИ - СИ 1 // СХ - с - СИ СИ - С(0) - OR, , с помощью реактива Виттига формулы (RjO), Р(0) СН - C(0)OR,, где R, Ry CHj или , с последующим переводом в случае необходимости сложного эфира в соответствующую карбоновую кислоту. Испытания I показывают , что они малотоксичны и проявляют актигистаминную активность лучще, чем известный препарат. - трипролидин (Е)-1-(4-метилфенил)-1-(2- пиридил)-З-пирролидинопроп-1-ен, так как эффективная доза в 5-9 раз ниже , чем у известного . 2 табл. i СО ю о :о СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.

09) (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

R Ñ= СН.. СН СН=СН-СН I 1 /I

СН = СН вЂ” С -С(А) (В) — С = СХ вЂ” С вЂ” СН = СН вЂ” C(0) - ОК4 %

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3652410/23-04 (62) 3555527/23-04 (22) 17,10.83 (23) 03.02,83 (31) 8203261; 8229705 (32) 04.02.82; 18.10.82 (33) GB (46) 30,03.87.Бюл. 9 12 (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) где R — Н, СН, С Н; R — галоген;

С -С -алкил А = — СЙУ вЂ” СН -М R R

4 1 2 э 4

В и У вЂ” каждый в отдельности Н или вместе образуют двойную связь; R> и R< - каждый С, -С -алкил или вместе с атомом азота образуют пирролидин или пиперидин; Х вЂ” азот или СН, которые проявляют физиологическую активность и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса быпи получены новые 1, Их синтез ведут превращением альдегидной группы в группу СН = СН вЂ” С(О)ОК<

©11 4 С 07 D 213/55, С 07 С 87/28, C. 07 D 401/10, А 61 Х 1/445 (72) Джиоффри Джорд Кокер и Джон

Вилльям Аддисон Файндли (GB) (53) 547 . 826. 07 (088. 8) (56) Патент США Ф 2717023, кл. 277-229., 1955. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИЛОВЫХ

ИЛИ ФЕНИЛОВЫХ СОЕДИНЕНИИ (57) Изобретение касается замещенных ароматических или гетероциклических соединений, в частности фенила и пиридила, общей формулы с помощью реактива Виттига формулы (R 0) Р(О) = СН вЂ” C(0)OR(, где Rq

R< = СНэ Н С Н, с последующим переводом в случае необходимости сложного эфира в соответствующую карбоновую кислоту. Испытания 1 показывают, что они малотоксичны и проявляют актигистаминную активность лучше, чем известный препарат. — трипролидин ((Е)-1-(4-метилфенил)-1-(2пирндил)-3-пирролидинопроп-1-ен), так как эффективная доза в

5 — 9 раэ ниже, чем у известного. 2 табл. 1301312 2

Изобретение относится к способу получения новых пиридиловых или фениловых соединений общей формулы х

-с-с — снувр, В где R — водород, метил, этил;

К и

В.э — ка*дый С! — С4-а кил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин или пиперидин;

R4 — С, — Сф-алкил, галоген;

Х вЂ” азот или СН;

А и  — каждый атом водорода либо

СА-СВ означает — С=С, Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при пониженной токсичности.

Пример 1 . (Е) -3- (3-пирроли— дино-1 — (4-толил) проп — 1-енил) коричная кислота.

К перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (330 мг) в эфире (62 мл) добавляют метиловый эфир

3-(3-пирролидино-1 †(4-толил)проп-1— енил) -бензойной кислоты (смесь (E)-.è (Z)-иэомеров) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, Добавляют воду (0,33 мл), затем раствор гидрата окиси натрия (15 7., 0,33 мл) и наконец воду (1 мл), и твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат выпаривают, получив масло (4,1 г), которое затем охлаждают, выпивают в смесь эфира и петролейного эфира (т.кип.40-60 С), осадив кристаллы (1,43 г); перекристаллизацией из петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) получают чистый (Е) -3-(3пирролидино-1-(4-толил)проп-1-енил) бензиловый спирт в виде бесцветных о игл, т.плав. 96-97. С. Профильтрованную смесь эфира — петролейного эфира выпаривают и остаток разделяют высокопроизводительной жидкостной хроматографией (кремнезем, дихлорметан:

55

40 метанол: триэтиламин 98,5:1,25:0,25), получив дополнительное количество укаэанного (E)-изомера, а также (Z)—

3-(3-пирролидино-1-(4-толил)проп-1— енил) бензиловый спирт, который образует бесцветные призмы, т,плав. о

67-69 С, при кристаллизации из петролейного эфира (т ° кип ° 60-80 С) °

К перемешиваемому раствору указанного (E) -3-(3-пирролидино-1 †(4толил)проп-1-енил) бензилового. спирта (1,1 г) в дихлорметане (75 мл) добавляют манганат бария, о смесь выдерживают при 40 С в течение 7 ч и оставляют при комнатной температуре на 16 ч, Твердое вещество удаляют фильтрованием, и фильтрат выпаривают, получая неочищенный (Е)-3-(3-пирролидино-1 †(4-толил) проп-1-енил) бензальдегид (1,09 г), который используют без очистки. К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (107 мг, 80Х-ная масляная суспензия) в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл) добавляют диэтиловый эфир метоксикарбонилметилфосфоновой кислоты (740 мг) в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл). После 15-минутного перемешивания добавляют по каплям раствор указанного (E) -альдегида (1,09 r) в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. После добавления воды и подкисления разбавленной соляной кислотой суспензию промывают эфиром, прозрачный водный раствор подщелачивают раствором карбоната натрия и осажденное масло экстрагируют в эфир °

Промытый и высушенный эфирный раствор выпаривают, оставив твердое вещество (800 мг), которое растворяют в этаноле и нагревают с обратным холодильником с реактивом Гриньяра (200 мг) в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, добавляют воду и эфир и эфирный экстракт промывают, высушивают и выпаривают, получив метиловый эфир ((E)-3-(E) -3-пирролидино-1-(4толил)проп-1-енил 1 коричной кислотЫ, т.плав. 102-107 С (620 мг), Этот сложный эфир (620 мг) растворяют в этаноле (7 мл), добавляют 2н, раствор гидрата окиси натрия и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют 2н. соляную кислоту (2,85 мл) и раствор выпаривают досуха. Экстрагируют твердый остаток этанолом и выпаривают отТаблица 1 (Х R4 рА

Соединение R,Ã0q

В (Е)-2-СН=СНСО Н N СН 8,2

СН СНз 8,8

3 130 фильтрованный экстракт, получив твердое вещество (600 мг), которое перекристаллизовывают из водного изопропанола получив светло †коричневат е о пластинки, т,плав, 190 С (разложен.), (Е) -3- ((E) -3-пирролидино-1-(4 — толил) проп — 1-енил) коричной киспоты, Получают хлористоводородную соль соедио нения, т.плав, 240-245 С (разложен.) .

Пример 2, (Е)-6-(1-(4-Хлорфенил) -3-диметиламинопропил)-2-пиридилакриловая кислота.

К холодному (-70 С) раствору

2-бром-6-(1 †(4-хлорфенил)-3-диметиламинопропил)пиридина (1,44 г) в атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляют при перемешивании раствор н-бутиллития (2,4 мл, 1,7 M в гексане). Спустя о еще 5 мин при температуре — 70 С добавляют по каплям в течение 2 мин безводный диметилформамид (1,5 мл).

Раствору дают нагреться, а затем добавляют 5 мл воды, Растворители удаляют под пониженным давлением, и остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл), Этот раствор экстрагируют водой (3 х 25 мл), высушивают (NazS0<) сульфатом натрия, концентрируют и получают неочищенный 6-(l(4-хлорфенил)-3-диметиламинопропил)—

2-пиридинкарбоксальдегид, который хроматографируют на обращенной фазе (К = 6,3 на С щ со смесью ацетонитрил : вода 70:30).

Посредством реакции альдегида с натриевой солью (из гидрида натрия) триэтилфосфонуксусной кислоты в безводном толуоле в атмосфере азота с последующим выделением продукта эфирной экстракцией получают неочищенный этиловый эфир 6-(1-(4-хлорфенил)-3диметиламинопропил)-2-пиридилакрило< вой кислоты (К = 8,3 на Сщ со смесью ацетонитрил: вода 70: 30, (80 1 С1 С131 Э 1 1

3Н);,215(, 10Н); 425 (щ, 3H);

6 75 — 7,80 (щ, 9Н), Сложный эфир гидролизуют гндратом окиси натрия (4-эквив.) в водном метаноле. Реак1312 4 ционную смесь нейтрализуют водной соляной кислотой (1 н,), и растворители удаляют под пониженным давлением. Остаток обрабатывают метано5 лом отфильтровывают и метанол удаляют под вакуумом, получив неочищенную кислоту, Обращенно-c àçîâîé хроматографией получают (E)-6-(1-(4хлорфенил1 -3-диметиламинопропил) -21ð пиридилакриловую кислоту (1(= 5,7 на С,> со смесью метанол: вода

30: 70) ° Тонкослойная хроматография .

R1 0,40 (силикагель, метанол ).

ЛМР (30 МГц, CDC1 ), о: 2,40

r5 (5>, Н1 наложен на 2,0-3,0 (m, 4Н);

3,97 (широкий триплет); 6,65-7,70 (m, 9Н); 11,5 (широкий синглет, обменный ) .

Антигистаминная активность.

2р А. Антигистаминная активность

Продольную мьппцу выделяют из неповрежденного илеума морской свинки (самец 250-400 г) и помещают в баню для органов при натяжении

25 300 мг. После установления равновесия в течение 1 ч получают зависимость кумулятивной концентрации— реакции к гистамину. После промывания ткани инкубируют в течение 1 ч

30 с исследуемым соединением, а затем проводят опыт с второй зависимостью концентрация гистамина — реакция.

Сдвигание вправо зависимости концентрация антагониста — реакция, полученное при действии антагонистов, используют для построения графиков

Шильда, Регрессия 1о (дг -1) от

1о /В/, где дг означает равноактивную реакцию в присутствии и отсутст4р вии антагониста, а /В/ — молярную концентрацию антагониста, позволяет оценить рА, т.е, отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависи45 мость реакции от концентрации гистамина сдвигается на 2х вправо.

В табл.1 приведены результаты исследования антигистаминной актив50 ноcTH 111 vltго °

1301312

Формула изобретения

Б, Антигистаминная активность

in vivo Морских свинок (Hartley, самцы 300 — 350 rj не кормили в течение 20 ч, а затем вводили через рот или внутрибрнипинно дозу исследуемого соединения. Через 1 ч после введения дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насыщали и непрерывно загаэовывали 0,257.-ным гистамином из аэроэольного распылителя, Определяли признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения животом, дианозы или потеря ориентации) . В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу ЕД О для защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа. В этом опыте ЕД О показывает, что при конкретной дозе 50Х животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через

1 ч после введения дозы). Полную защиту определяют, как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере (примерно 10Х время коллапса контрольных животных), В качестве сравнения испольэовали антигистаминный препарат — трипролидин tE -1 -(4-метилфенил) -1 -(2-пиридил) -З-пирролидинопроп-1-ен), В табл.2 приведены результаты антигистаминных испытаний.

Таблица 2

CH= CH- COOR1

20

С

ГГО

Н

à — С- С вЂ” CHgNRgB g

35

Соединение

Эффективная доза

ЕД O мг/Kr (перорально) 5,77

Трипролидин

1,7

Г

0,64

Приоритет и накам:

04 ° 02. 82 при Х вЂ” и =; ! 8.10.82 при Х вЂ” СН=

03.02.83 при СА-СВ— о признетокдозах. примеру l (внутриСА-С — С=С;

СА-С — С=С;

СН-СН.

ВНИИПИ Заказ 1163/58 Тираж 372 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Полученные соединения сичны в терапевтических

Так, для соединения по

Ю > 1000 мг/кг для крыс брюшинно) .

Способ получения пиридиловых или фениловых соединений общей формулы

15 где Я, — водород, метил, этил;

R u каждый С < С4 алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин или пиперидин;

R 4 галоген С C4 алкил

Х вЂ” азот или СН;

А и В. — каждый по отдельности атом

25 водорода либо СА-СВ означает — С=С, отличающийся тем, что соединение общей формулы

40 где R,, R>, R4, А и В имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига формулы (R,0), Р(0) - СНСО,Й,, 45 к — метил, зтил, и при необходимости с последующим переводом полученного сложного эфира в карбоновую кислоту.