Способ получения производных омега-циано-1,омега- дифенилазаалканов или их оксалатов,гидрохлоридов, амидосульфонатов

Способ получения производных омега-циано-1,омега- дифенилазаалканов или их оксалатов,гидрохлоридов, амидосульфонатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается фенилазаалканов, в частности соединений общей формулы 1 (CN)-(CH2)3-NRffЗЛЕлИуГЕКА (CH2)j-K2, где ,R, Kj-Rj,R7,Rg-C H2-;Ri-H, С -С; -алкил, CFj , С -С -алкоксиили С,-С; -алкилмеркаптогруппа, галоид, R2,R,R:y, Rg-H, С -С -алкоксил; R - прямой насыщенный или ненасьщенный -алкил; Rf-H, С -С -алкил; , алкоксил, галоген; R R2-этилeндиoксиили 1,3-диоксатетраметиленгруппа; , - этилендиоксиили метилендиоксигруппа, а также их оксалатов, гидрохлоридов и амидесульфонатов, которые обладают фармакологической активностью . Для выявления последней среды фенилазаалканов были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующего K -chr4-C N и Х-(СЕ2 -NRj- -(CHj)j-K2, где K,K2,R4 Указаны вьше; X - галоид, с последующим выделением I в свободном виде или в виде указанных солей. Испытания I показыва ют, что они мало токсичны и оказывают противогипертоническое, противоаритмическое кардиозащитное, противоаллергическое действие и проявляют способность к торможению агрегации тромбоцитов , причем указанные эффекты лучше известных, например верапамила. 5 табл. СО со о оо со ел ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЪЪ ьА1, 1 се 1 (Я !

Н llATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

:(21) 3419898/23-04 (22) 09.04.82 (31) P 3114497.7; P 3144150,5 (32) 10.04.81; 06.11.81 (33) DE (46) 30.04.87. Бюл. № 16 (71) Басф АГ (DE) (72) Оскар Эрманн, Манфред Рашак, Иосеф Гриз, Рольф Кречмар, Ханс Дитер Леманн, Людвиг Фридрих, Дирк Вупперманн, Франк Циммерманн, Вернер

Сейтц, Ханс Эрг Трейбер, Фердиненд

Денгель, Вольфрам Франк, Ханс-Георг

Курбювейт и Клаус Д. Мюллер (DE) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент Англии № 1202750, кл. С 2 С, опублик. 1977.

Патент ФРГ 1158083, кл. 12 q 34, опублик. 1964.

Патент ФРГ ¹ 1154810, кл. 12 q 34, опублик. 1964. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОМЕГА-ЦИАНО-1, ОМЕГА-ДИФЕНИЛАЗААЛКАНОВ ИЛИ ИХ ОКСАЛАТОВ, ГИДРОХЛОРИДОВ, АМИДОСУЛЬФО НАТОВ (57) Изобретение касается фенилазаалканов, в частности соединений общей формулы 1 К1- Rq(CN)-(СН ) g-NRg„.,Я0„„1308195 А 3

Ь9 4 С 07 С 121/78//А 61 К 31/275 (СН )1 К, где К1-к„,R<,R -С Н<

R эR »Rg С Н -;R1,—Н,С1 СС а"кил

CP С -С -алкокси- или С -С -алкилз ф меркаптогруппа, галоид, R<,R,R», КВ-Н, С1 -С,- KGKc RФ вЂ” прямой насыщенный или ненасыщенный С -С -алкил; R<-Í, С1-С -алкил; R -Й, С. -С алкоксил, галоген; R„+R -этилендиокси- или 1,3-диоксатетраметиленгруппа;

К +К вЂ” этилендиокси- или метилендиоксигруппа, а также их оксалатов, гидрохлоридов и амидосульфонатов, которые обладают фармакологической активностью. Для выявления последней среды фенилазаалканов были получены новые I. Их синтез ведут иэ соответ- Я ствующего К„-CHR -С-N и Х-(СН ) -NR<†(СН ) -К, где К,К,К вЂ” указаны вышее; Х вЂ” галоид, с последующим выделением I в свободном виде или в виде указанных солей. Испытания I покаэыва- р ют, что они мало токсичны и оказывают, М е противо гипертоническое, противоаритмическое кардиоэащитное, противоаллергическое действие и проявляют способность к торможению агрегации тром- 00 боцитов, причем указанные эффекты

1еапб лучше известных, например верапа- cD мила. 5 табл. Оч

1308195

Изобретение относится к способу получения новых производных омегациано-1, омега-дифенилазаалканов общей формулы где R — водород С„ -С алкил, трифторметил, С„-С, — алкокси-, С -С вЂ” алкилмеркаптогруппа, галоид;

R2tR9в

R 7 $ Rg водород, С С, алкокси группа;

R — прямой насьпценный или ненасьпценный С>-С -алкил;

R — водород, С -С вЂ” алкил;

Rg — водород, С„-С вЂ” алкокси-, галоген-, m--3; п=2;

R + R — этилендиоксигруппа, 1,3— диоксатетраметилен;

R e + R> —.этилендиокси-, метилендиоксигруппа, а также к способу получения их оксалатов, гидрохло1 идов, амидосульфонатов. Указанные соединения обладают фармакологической активностью.

Целью изобретения является получение новых производных дифенилазаалканов, которые по сравнению с Соединениями, близкими по структуре, обладают более высокой активностью и широтой терапевтического действия.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Получение 1,7-бис(3-этоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и термометром, прибавляют 20,4 r (0,06 моль) 1-циан-1-(3этоксифенил)-тридекана (полученного в двухфазной системе в присутствии катализатора путем алкилирования 3этоксифенилацетонитрила 1-бромдеканом) и 16,9 г (0,06 моль) 1-хлор-4метнлаза-6-(3-этоксифенил)-гексана (полученного из N-метил-бета-(3-этоксифенил)-этиламина и 1-бром-3-хлорпропана), которые растворяют в 100 мл сухого толуола., К приготовленному раствору при, перемешивании и температуре 100-110 С в течение 30 мин прибавляют по каплям 9,3 r (0,07 моль)

30 -ной суспензии амида натрия в толуоле, после чего смесь перемешивают в течение последующих 90 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный реакционный раствор выливают в 200 мл воды, охлажденной льдом, толуольную фазу отделяют и два раза промывают водой. Толуольный раствор смешивают с соляной кислотой, толуол отгоняют при пониженном давлении, после чего полученный остаток перекристаллизовывают из ацетона. В результате получают 29,7 r (827) гидрохлорида с т.пл. 132-134 С.

Аналогичным способом (примеры 2-42) получают следующие соединеиия:

2. Гидрохлорид 1,7-бис-(2-метоксифенил)-3-метилаза-7-цианонадекана, т.пл. 60-69,5 С, выход 707.

3. Гидрооксалат 1,7-бис-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 97-98 С. Моногидрат гидрохлорида имеет т.пл. 60-60,5 С, выход 897.

4. Гидрохлорид 1,7-бис(4-метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 114-116 С, выход 927.

5. Гидрохлорид 1,7-дифенил-3-мети30 лаза-7-цианнонадекана, т. пл. 112115 С, выход 907 °

6. Гидрооксалат 1,7-бис-(3-меток сифенил)-3 — метилаза-7-циандокозана, 35 T .пл. 1 00-1 02 С, выход 887

7. Гидрооксалат 1-фенил-3-метилаза-7-циан-(3-метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 91-93 С, выход 86%.

8. Гидрооксалат 1-(3-метоксифе"

4р нил)-3-метилаза-7-циан-7-фенилнонадекана, т.пл. 100-102 С, выход 91%.

9. Гидрохлорид 1,7-бис-(3-этоксифенил)-3-метилаза-7-циандокозана, т.пл. 100-113 0 выход 897..

45 10 Гидрохлорид 1,7-дифенил-3-метилаза-7-циангексадекана, т.пл. 109111 С, выход 907.

11. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза7-циан-7-фенилгексадекан, выход 887.

Вычислено, 7: С 71,3; Н 8,6; N 5,2.

Найдено, 7: С 71,1; H 8,6; N 5,2

12. 1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7(З-метоксифенил)-гексадекан, выход 917.

Вычислена, 7: С 71,3; Н 8,6; N 5,2.

Найдено, 7.: С .71,0; Н 8,6; N 5,3.

13. 1,7-Бис-(3-метоксифенил)-3метилаза-7-циангексадекан, выход 927 °

Вычислено, 7.: С 69,7; Н 8 5; N 4,9.

3 13081

Найдено, .: С 69,7; Н 8,5; N 5,0

14. Моногидрат гидрохлорида 1-(3хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3метаксифенил)-нанадекана, т.пл. 6871 С, выход 87 .. 5

15. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаэа7-циан-7-(4-хлорфенил)-нонадекан, выход 94 ..

Вычислено, : С 75,5; Н 9,4; N 5,3;

Найдено, : С 75 5; Н 9,4; N 5 3;

Cl 6,6:

16. 1-(3-Иетоксифенил)-3-метилаза7-циан-7-(1, 3-бенэодиоксанил-6)-но.— надекан, выход 85 .. 15

Вычислено,7: С 76,6; Н 9,6; N 5,1.

Найдено, : С 76,6; Н 9,6; N 5,2, 17. 1-Фенил-3-металаза-7-циан-7(1,3-бензодиоксанил-6)-нонадекан, выход 82 . 20

Вычислено, .: С 78,7; Н 9,7; N 5,4.

Найдено, : С 78,4; Н 9,7; N 5 5.

18. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза7-циан-7-(3-трифторметилфенил)-нона25 декан, выход 89 .

Вычислено, X: С 73,0; Н 8,8; N 5,0 °

Найдено,X: С 73,1; Н 8,8; И 5,0.

19. Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4-диметоксифенил)-нонадекана, т.пл. 96-98 С, о 30 выход 90 ..

20. Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3 4 5-триметоксифенил)-нонадекана, т.пл. 9395 С, выход 92 .. 35

21. 1, 7-Бис- (3-хлорфенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан, выход 85Х.

Вычислено, : С 72,6; Н 8,8; N 5,3;

С1 13,4.

Найдено, : С 72,8; Н 8,6; N 5,5;

Cl 13 4 °

22. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан, выход 87 .

Вычислено,X: С 75,5; Н 9,4; N 5,5;

Cl 6,8.

Найдено, Х: С 75,6; Н 9,4; N 5,3;

С1 6,8i

23. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаэа7-циан-7-(3,4-этилендиоксифенил)-но50 надекан, выход 92 .

Вычислено, .: С 76,6; Н 9,6» N 5 1

Найдено,X: С 76,4; Н 9,3; N 5,1 ° 24. 1-(3-Иетоксифенил)-3-метилаза7-циан-7-(3-толил)-нонадекан, вы55 ход 92Х.

Вычислено, : С 80,9; Н 10,4; N 5,5.

Найдено, : С 80,6; Н 10, 1; N 5,5.

95 4

25. 1, 7-Бис — (3-метоксифенил)-3-метилаэа-7-цианоктадекан, выход 90 ..

Вычислено, : С 78,2; Н 9,9; N 5,5.

Найдено,X: С 78,1; H 9,8; N 5,5

26. 1 †(3-Иетаксифенил)-3-метилаэа7-циан-7-(3-н-бутаксифенил)-нонадекан, выход 78 ..

Вычислено, .: С 78,9; Н 10,4; N 5,0 .

Найдено,X: С 78,8; Н 10,5; N 5,2 .

27. 1 †(3-н-Бутоксифенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан, выход 75 .

Вычислено,X: С 78,9; Н 10,4; N 5,0 °

Найдено,%: С 78 8; Н 10 3; N 5 1.

28. Гидрохларид 1,7-бис(3-н-бутоксифенил)-3-метилаэа-7-цианнонадекана, т.пл. 127-129 С, выход 79 ..

29. 1,7-Бис-(3-метоксифенил)-3метилаза-7-циан-17-октадекан, выход 88 .

Вычислено,X: С 78,5; Н 9,6; N 5,5 .

Найдено,7.: С 78,7; H 9,6; N 5 4 .

30. 1 (3-Иетоксифенил)- 3-метилаэа7-циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан, выход 85 ..

Вычислено X: С 77 9 Н 9у7 N 5 5 ю

Найдено,7: С 78,0; Н 9,7; N 5,5

31. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаэа-7циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан, выход 92 .

Вычислена,X: С 77,9; Н 9,7; N 5,5 °

Найдено,X С 78,0; Н 9,6; Б 5,4, 32. 1,7-Бис-(3-фторфенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан, выход 88 .

Вычислено,7.: С 77,4; Н 9,3; N 5,6 °

Найдено,X: С 77,2; H 9,3; N 5,6, 33. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаэа7-циан-7-(3-трет-бутоксифенил)-нонадекан, выход 74 .

Вычислено,X: С 79,0; Н 10,4; N 5,0 .

Найдено, : С 78,8; Н 10, 3; N 4,9 °

34. 1-(3-трет-Бутаксифенил)-3метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)нонадекан, выход 70 ..

Вычислено, .: С 79,0; Н 10,4; N 5,0 °

Найдено,X: С 78,9; Н 10,5; N 5,0

35. 1,7-Бис-(3-трет -бутоксифенил)З-метилаза-7-цианнонадекан, выход 75Х.

Вычислено,X: С 79,4; Н 10,7; К 4,6

Найдено, .: С 79, 5; Н 10, 6; N 4, 7 °

Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения;

36 ° 1-(4-трет-Бутилфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метаксифенил)-нонадекан, выход 82 .

Вычислено,X: С 81,3; Н 10,7; N 5,1

Найдено,X: С 81,1; Н 10,6; N 5,2

5 13081

37. 1- (4-Фторфенил)-3-метилаза-7циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан, выход 77 .

Вычислено, : С 77,9; Н 9,7; Р 3,7

Найдено, : С 78 1; Н 9 6; N 5 4 .

38. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(4-бромфенил)-эйкозан, выход 86 .

Вычислено, X: С 68,5; Н 8,7; !О

Br 13,0; N 4,6.

Найдено, .: С 68,4; Н 8,5; Br 13,2;

N 4,7 .

39. 1-(4-Этилмеркаптофенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)нона- 15 декан, выход 89 .

Вычислено, X: С 76,3; Н 9,9; N 5,1;

S 5,8 °

Найдено, Х: С 76,4; Н 10,0; N 5,0;

$5,6. 20

40. 1,7-Бис-(3-метилмеркаптофенил)

З-метилаза-7-цианнонадекан, выход 81 .

Вычислено, .: С 73,9; Н 9 5; N5,1;

Б 11,6.

Найдено, X: С 73,7; Н 9,4; N 5 2;

S 11,8.

41. 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан, выход 78 .

Вычислено, : С 70,8; Н 8,7; Cl 12,7 30

N 5,0.

Найдено, : С 70,6, Н 8,6; Cl 12,8;

N 5,1 °

42. 1-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7циан-7-(3-хлорфенил)-в-нонадекан, 35 выход 76 .

Вычислено, .: С 74,9; Н 9 0;

С1 6,9; Г 3,7; И 5,5 .

Найдено, .: С 74,8; Н 9,1; Сl 7,0;

Пример 43. Получение 1,7бис-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза7-цианнонадекана.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и обрат- 45 ным холодильником, вводят 34,5 г (0,1 моль) альфа-додецилвератрилцианида и растворяют его при 40 С в о

15 мл толуола. К приготовленному раствору прибавляют 26 г порошкооб. разной гидроокиси калия и 0,2 r й"одистого тетрабутиламмония. К смеси прибавляют при перемешивании раствор

27 r (0,1 моль) N-метил-N-гомовератриламино-гамма-хлопропана в 20 мл толуола таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 900С. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают в течение последующих 2,5 ч при указанной температуре. Охлажденную реакционную смесь промывают 100 мл воды. После отгонки растворителя получают 55 г конечного продукта в виде окрашенного в желтый цвет маслооб-разного вещества, выход 94 . Гидрооксалат полученного соединения имеет т. пл. 93-96 C.

Аналогичным способом (примеры 4450) получают следующие со динения.

44. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан, выход 92 .

Вычислено, : С 73,5; Н 9,3; N 5,0;

Cl 6,4.

Найдено, : С 73 6; Н 9 3; И 5,0;

Cl 6,445. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил6-)-нонадекан, выход 89 .

Вычислено, : С 74,7; Н 9,4; N 4,8.

Найдено, .: С 746; Н 92; N4 9, 46. Амидосульфонат 1- (3, 4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3, 4,5-триметоксифенил)нонадекана, т.nv, 99-102 С, sancop 88 .

47. Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3 этоксифенил)доказан, т.пл. 109-112 С, вью ход 90Х. . 48. Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7- (3 этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 111-113 С, выход 92 ..

49. Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5триметоксифенил)-пентакоэана, т.пл. 98-101 С, выход 89 .

50. Амидосульфонат 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5триметоксифенил)-гептадекана, т.пл. 97-100 С, выход 85Х.

Пример 51 ° Получение 1-(3метоксифенил)-3-метилаза-7-циано-7(3,4,5-триметоксифенил)-эйкозана.

20,7 г (0,1моль) 3,4,5-триметокси-фенилацетонитрила растворяют при 40 С в 15 мл толуола и полученный раствор смешивают с 52 г (0,8 моль) 85 .-ной порошкообразной гидроокиси калия и

0,2 r йодида тетрабутиламмония. К смеси прибавляют при перемешивании

26,3 r (0,1 моль) тридецилбромида в

20 мл толуола таким образом, чтобы температура реакционной смеси на превышала 90 С. После завершения при1308195 бавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при укаэанной температуре и после этого прибавляют к ней раствор 24,2 r (О, 1 моль) 1-хлор-4-метилаза-6-(3метилоксифенил)-гексана в 20 мл толуола при 90 С. Реакционную смесь пе0 ремешивают при 90 С в течение 3 ч, после охлаждения смешивают ее со

100 мл воды, после чего толуольную фазу отделяют. После отгонки растворителя получают неочищенное основание в виде окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества, которое хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюирующего средства этиловый эфир уксусной кислоты. Выход 897. Значение R (метиленхлорид/

/метанол 97:7):0,44.

Вычислено, 7.: С 74,7; H 9,8; N 4,7 .

Найдено,X С 74,7; Н 9,4; N 4,8

Таблица 1

Понижение систолического давления крови

ED 203/мг/кг/

Вещество

6 ч

24 ч

Относительная

2 ч

Относительная активность (верапамил 1,00) активность (верапамил

1,00) 14,9

18,7

14,1 1,46

0,93

46,4

19,8 1,04

3,09

7,5

12,5

6,6 3,12

6,27

3,7

6,8

3,41

10,2

2,02

46,4

2,25

1,00

10,3

23,2

58 3

20,6

1,00

Верапамил

Гидрооксалат 1,7-бис(3-метоксифенил)-3метилаза-7-цианнонадекана

Гидрохлорид-1- (3метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3, 4-диметоксифенил),нонадекана

Гидрохлорид 1-(3метоксифенил)-3метилаза-7-циан-7(3,4,5-триметоксифенил)-нонадекана

1,7-Бис-(3-метоксифенил)-3-метилаэа-7цианоктадекан

Амидосульфонат 1-(3, 4-диметоксифеннл)-3метилаза-7-циан-7-(3, 4,5-триметоксифенил)нонадекана

Для указанных соединений определяли фармакологическую активность.

Противогипертоническая активность..

Испытуемое вещество вводили через

5 рот самцам крыс, произвольно страдающих гипертонией (ПГК) Okamoto-штамма (вес 300-400 г). Систолическое давление крови до введения и через 2,6,24 и 30 ч после введения бескровно оп10 ределяли на хвостах крыс с помощью пьезокристаллического датчика.

В качестве ED 207. с учетом значений,,полученных на необработанных

15 контрольных животных, определяли дозу, которая понижала систолическое давление на 20Х. В качестве вещества для сравнения использовали верапамил.

20 Полученные результаты приведены в табл. 1.

1308195

Продолжение табл. 2

88

50

Таблица 2

Удлинение времени от

30 момента введения аконитина (ьж)

Вещество

186

155

54

107

104

63

29*

128

* Небольшое.

188 циангексадекан

Противоаритмическое действие.

Для определения противоаритмической активности испытуемое вещество вводили через рот крысам (штамм

Spraque — Dawley, вес 200-250 г).

Через 5 ч животным давали наркоз с помощью тиобутабарбитала натрия (100 мг/кг i.р.). В качестве вещества, приводящего к аритмии, применяли аконитин, который вводили внутривенно через 6 ч после введения испытуемого вещества (скорость дозирования

0,005 мг/кг мин). У необработанных животных через 2,74+0,07 мин на злек" трокардио грамме (ЭКГ) наблюдали арит-15 мию, наступление которой затягивалось в зависимости от дозы, под действием заявленного противоаритмического вещества. Определяли относительное удлинение времени от момента вве-20 дения аконитина (й 7.) под действием исследуемых веществ в дозе 46;4мг/кг.

В качестве вещества для сравнения использовали верапамил.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Гидрооксалат 1,7-бис-(3метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-нонадекана

Гидрохлорид 1, 7-дифенилЗ-метилаза-.7-цианнонадекана

Гидрооксалат 1-фенил-3метилаза-6-циан-7-(3метоксифенил)-нонадекана

Гидрооксалат 1-(3-метоксифенил)-3-метилаэа-7циан-7-фенилнонадекана

1-Фенил-3-метилаза-7циан-7-(3-метоксифенил)-гексадекан

1,7-Бис-(3-метоксифенил)-3-метилаэа-7Моногидрат гидрохлорида

1-(3-хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3метоксифенил)-нонадекана

1- (3-Меток сифенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(4-хлорфенил)-нонадекан

1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(1,3бензодиоксанил-6-)-нонадекан

Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан7-(3,4-диметоксифенил)нонадекана

1- (3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4этилдиоксифенил)-нонадекан

1-(3-Метоксифенил)-3-ме" тилаза-7-циан-7-(3-толил)нонадекан

1,7-Бис-(3-метоксифенил)3-метилаза-7-цианоктадекан

1,7-Бис-(3-метоксифенил)—

3-метилаза-7-циан-17октадекан

1,7-Бис-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаэа-7цианнонадекан

1- (3, 4-Диметоксифенил)3-метилаз а-7-циан-7- (3хлорфенил) -нонадекан

Амидосульфонат 1-(3,4диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5.триметоксифенил)-гептадекана

Верапамил

Кардиоэащитное действие против гипоксических .нарушений обмена веществ в сердце.

1308195

12

Продолжение табл. 3

) 2 3

Гидрооксалат 1-(3метоксифенил)-3метилаза-7 †циан7-фенилнонадекана

+35

+35

1 — (3 Метоксифенил)3-метилаз а-7-циан7- (1, 3-бензодиоксанил-6-)-нонадекан

+50

1-Фенил-3-ме тилаз а7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил-6-)+51

40 нонадекан

Гидрохлорид 1-(3метоксифенил)-3метилаза-7-циан7-(3,4-диметилоксифенил)-нонадекана

Таблица 3

+38

Нещество

Минимальная активКонцен,р,ция 30 креатинфосфата в миоГидрохлорид 1- (3метоксифенил)-3метилаза-7-циан7-(3,4,5-триметоксифенил)нонадекана ная доза, мг/кг карде по сравне- 35 нию с

+38 контПодвергнутым наркозу животных (штамм Wistar вес 250 †3 г, наркоз — тиобутабарбитал 100 мг/кг i.р.) с помощью стандартного дыхания сме— сью с недостатком кислорода (27. кислорода) создавали характерное обеднение миокарда богатыми энергией фосфатами. Определение креатинфосфата производили при применении техники замораживания (жидкий азот) в мы- 10 шечных пробах верхушки сердца по методу Лампрехта.

Исследуемое вещество вводили еще бодрствующим животным за 6 ч до их помещения в атмосферу с недостатком кислорода. Определяли процентное различие в концентрациях креатинфосфата в миокарде у животных, предварительно обработанных исследуемым веществом, и необработанных, страдающих 20 гипоксией.

В качестве вещества для сравнения использовали верапамил.

Полученные результаты приведены в табл. 3. 25

Гидрохлорид 1,7дифенил-3-метилаза7-циангексадекана 40

+9*

Верапамил рольным опытом у 40!

Гидрооксалат 1,7бис-(3-метоксифенил)-3-метилаза7-циан-нонадекана

40

+77

Гидрохлорид 1,7дифенил-3-метилаза-7-цианнона-., +69

20 декана

40

+49

Гидрооксалат 1фенил-3-метилаза7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекана

* Небольшая.

Антиагрегационная активность (способность тормозить агрегацию тромбоцитов).

Испытуемое вещество вводили через рот самцам крыс штамма Spraque — Dawley (вес 200-250 г). Через 1 ч после введения у животных, подвергнутых наркозу эфиром, брали кровь, после чего посредством центрифугирования

300 г в течение 10 мин при 4 С получали богатую тромбоцитами плазму.

Фотометрическое определение агрегации тромбоцитов проводили при добавлении хлористого магния (конечная концентрация 10 ммоль/л) и коллагена Stago (конечная концентрация 0,02 мг/мл) на

Born-агрегометре Мк 3. В качестве меры агрегации применяли максимальное изменение экстинкции в секунду.

13 13081

В качестве ED 33% определяли дозу, которая на 33% тормозила агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном.

В качестве вещества для сравнения использовали верапамил. 5

Полученные результаты сведены в табл. 4.

14

Т аблица 4

Торможение l0 агрегации

ED 33%

/мг/кг/

Вещество

9,6

49,0

Верапамил*

Таблица 5

% торможения

Вещество

Латентный период, ч

1 1 1

12 24

83 68

33 31

15

53

Верапамил момента введения аконитина на 50

45 (пример 19) — 188% (пример 13), т.е. они значительно отличаются от верапамила, который в дозе 46,4 мг/кг у крыс оказывает небольшое влияние на аритмию, вызванную аконитином.

Приведенные в табл. 3 предлагаемые соединения в дозах 2-40 мг/кг р.о. обладают значительным кардиоза.щитным действием. Особенно сильно

55 действуют соединения, соответствующие примерам 3, 5. Верапамил в дозах от

40 мг/кг р.о. в условиях, выбранных .для проведения опытов, не проявляет существЕнного защитного действия.

Гидрооксалат 1,7-бис-(3метоксифенил)-3-метилаза7-цианнонадекана

Гидрооксалат 1,7-бис(3метоксифенил)-3-метилаза-7-циандокозана

* Доза 46,4 мг/кг не обладает способностью тормозить агре-. гацию.

Гидрооксалат 1, 7-бис- (3метоксифенил)-3-метилаэа7-циан-нонадекана

В случае ПГ-крыс у предлагаемых соединений противогипертоническая активность в большинстве случаев более сильно выражена, чем у верапамила (табл. 1) ° Кроме того, наблюдается значительное увеличение продолжительности действия. В противоположность верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг, через 24 ч перестает быть активным, остальные вещества (особенно вещества, описанные в примерах 3 и 20) даже к этому моменту проявляют противогипертоническую активность.

Приведенные в табл. 2 предлагаемые соединения удлиняют стремя от

Противоаллергическая активность.

Для исследования применяли модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА).

Подвергнутых наркозу крыс (100140 r) сенсибилизировали посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) 0,1 мл овальбуминовой противосыворотки.

По истечении периода сенсибилизирования, составляющего приблизительно 48 ч, производили обработку (вводили через рот исследуемое вещество).

После различных латентных периодов (2,6,12 и 24 ч) подопытным животным вводили внутривенно раствор антигена и Eransblau. Через 30 мин животных умерщвляли, отделяли кожу спины и на внутренней поверхности определяли размеры синих пятен круглой формы.

Противоаллергическую активность рассматривали как относительное уменьшение (д %) диаметра окрашенных пятен. В качестве вещества для сравнения применяли верапамил.

Противоаллергическая активность после введения 21,5 мг/кг исследуемого вещества крысам представлена в табл. 5.

15 13081

Соединение по примеру 3, при введении крысам через рот проявляет наибольшее. тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов (табл. 4). Верапамил в таких же условиях проведения эксперимента до максимальных приемлемых доз 46,4 мг/кг не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов.

Кроме того, это соединение после введения через рот крысам проявляет 10 противоаллергическую активность на модели пассивной кожной анафилаксии (табл. 5). Изучение. продолжительности действия показало, что соединение после латентных периодов 12 и 24 ч 15 проявляет значительно более сильную активность, чем верапамил и, следовательно, отличается более продолжительным периодом проявления активности. 20

Предлагаемые соединения обычно. назначают через рот или парентерально. При этом аналогично верапамилу (контрольному веществу) не наблюдается летальных эффектов до дозировки не меньше 100 мг/кг.

R2»R3» вз!

Кь — водород, С1-С вЂ” алкокси, галоген, m=3;

n=2;

К1 + В - этилендиоксигруппа, 1,3диоксатетраметилен;

R< + В7 — этилендиокси-, метилендиоксигруппа, их оксалатов, гидрохлоридов, амидосульфонатов, отличающийся тем, что фенилацетонитрил общей формулы

R>+ где R -R+ — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 1-фенилазаалканом общей формулы

Способ получения производных оме- 30

ra-циано-1, омега-дифенилазаалканов общей формулы 5 Б6 ! 87 х(си, -x-(ñí „ /» где R5 — Rg — имеют укаэанные значения;

Х вЂ” галоид; с последующим выделением целевого

40 продукта в свободном виде или в виде оксалатов, или гидрохлоридов, или амидосульфонатов. где

Приоритет по признакам:

10.04.81 при RI

Rg H Н3

Н, С -С -алкокси;

Н;

2;

3;

Н, С1 -С4-алкоксигруппа;

Rg Н» метил, оксалаты, гидрохлориды амидосульфонаты; трифторметил, С1-С -алкил, хлор;

С1-С -алкоксигруппа, хлор;

Н»» С2-СФ-aJIKHJI; этилендиоксигруппа, 1,3-диоксатетраметилен радикал; метилендиоксигруппа. и

m =

R 7 в.ь и

Rg

06.11.81 при R в2 и R3

5

1+ 2

ВЬ +RI—

Ф о р м ул а и з о б р е т е н и я i Clt В5 Bs 2 ! я!, r-(сн,1,„-ч-(сн,1„

R — водород, С1-С,1-алкил, трифторметил, С1-С4, — алкокси-, С„-С+-алкилмеркаптогруппа, галоид; водород, С -С+-алкоксигруппа; прямой насыщенный или ненасыщенный С -С.! -алкил; водород, С -С -алкил;