Способ получения 7-амино-3-замещенной метил- @ -цефем-4- карбоновой кислоты или ее кислотно-аддитивных солей

Способ получения 7-амино-3-замещенной метил- @ -цефем-4- карбоновой кислоты или ее кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных :цефем-4-карбоновой кислоты, в частности 7-амнно-З-замещенной метил-д - -цефем-4-карбоновой кислоты (ЗЦК) общей формулы 1 HjN Г1 о N-C I ,СН2 Е.2 C(0)CR где R,H, сложноэфирная запщтная группа; Rj-тетразолил, неили замещенный бромом, низшим алкилом, метилтиогруппой, карбоэтоксигруппой, фенилом, адетамидо-, карбозтокси-метилили V.ч i Kp iKLiTf iiA аминогруппой; 1,2,4-триазолил, неили замещенный хлором, низшим алкилом , метилтио-, карбоэтоксиили ацетамидогруппой; 4 -диано-5-фенил-1,2, 3-триазолил; 4,5-дикарбометокси-1,2, З-триазол-1-ил или 4-дифенилметш1оксикарбонил-1,2,3-триазолил, которые присоединены к экзометиленовой группе в 3-м положении дефемового кольца через углерод-азотную связь, или ее кислотно-аддитивных солей. ЗЦК являются промежуточными продуктами в синтезе дефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью. Цель - создание новых веществ указанного класса, обладающих денными фармакологическими свойствами. Получение ЗЦК ведут из соответствующей цефалоспорановой кислоты (вместо Rj группа Z -ОС(О)СНз) и неили замещенного 1,2,4-тетразола в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса или ее комплекса, или протонной кислоты при температуре от комнатной до 60°С с последующим, в случае необходимости, удалением сложноэфирной группы или этерификацией карбоксильной группы и вьщелением ЗЦК в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. В качестве каталитических кислот используют Hj SO, метансульфоновую, фторсерную, тряфторметансульфоновую кислоты или BFj, или его эфираты. В качестве растворителя используют CHjCOOH, CFjCOOH, Clj CUCOOH или их сложные эфиры,или нитрометан, этилхлорацетат или сульфолан. 9 табл. § СУ) 00 о оо ;о 00 сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„„SU „„1308198

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У г," 1g q j k„;» Q

1,. ) нн,R,, С(0)СК„

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3520352/23-04 (62) 3340952/23-04 (22) 09.12.82 (23) 24.09.81 (31) 132253/80 (32) 25.09.80 (33) JP (46) 30.04. 87. Бюл. Р 16 (71) Тояма Кемикл Компани, Лтд (5Р) (72) Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси, Такихиро Инаба, Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Масару Таи, Ясуо Ватанабе и Исаму Саикава (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент СССР Ф 953983, кл. С 07 D 501/36, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-3-ЗАМЕЩЕННОЙ МЕТИЛ-Ь -ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных .цефем-4 — карбоновой кислоты, в частности 7-амино-3-замещенной метил-д —

-цефем-4-карбоновой кислоты (ЗЦК) общей формулы 1 где R, =Н, сложноэфирная защитная группа; R, -тетразолил, не — или замещенный бромом, низшим алкилом, метилтиогруппой, карбоэтоксигруппой, фенилом, ацетамидо-, карбоэтокси-метил- или (59 4 С 07 D 501/24, 501/46 //

// А 61 К 31/545 аминогруппой; 1,2,4-триазолил, неили замещенный хлором, низшим алкилом, метилтио-, карбоэтокси- или ацетамидогруппой; 4 -циано — 5-фенил-1,2, 3-триазолил; 4,5-дикарбометокси-1,2, 3-триазол-1-ил или 4-дифенилметилоксикарбонил-1,2,3-триазолил, которые присоединены к экзометиленовой группе в 3-м положении цефемового кольца через углерод-азотную связь, или ее кислотно-аддитивных солей. ЗЦК являются промежуточными продуктами в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью. Цель— создание новых веществ указанного класса, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Получение ЗЦК ведут из соответствующей цефалоспорановой кислоты (вместо R группа Z == -ОС(0)СН,) и не- или замещенного

1,2,4-тетразола в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса или ее комплекса, или протонной кислоты при температуре от комнатной до 60 С с последующим, в случае необходимости, удалением сложноэфирной группы или этерификацией карбоксильной группы и выделением

3ЦК в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли . В качестве каталитических кислот используют Н БО

2 метансульфоновую, фторсерную, трифторметансульфоновую кислоты или BF или его эфираты. В качестве растворителя используют СНнCOOH, CF СООН, С1, СНСООН или их сложные эфиры,или нитрометан, этилхлорацетат или сульфолан. 9 табл.

13081 9

HgBg соор, 10

Изобретение отн :< ится к получению новых произв<.дных цефалоспоринов, а именно 7-амина-. .-замещенный метил-л- — цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы где К вЂ” атом водорода или сложно1 эфирная защитная группа;

R, — незамещенная тетразолилгруппа, или замещенная бромом, низшим алкилом, метилтиогруппой, карбоэтоксигруппой, фенилом, ацетамидо-, карбоэтоксиметил- и аминогруппой, незамещенная 1,2,.4-триазо- 20 лилгруппа или замещенная хлором, низшим алкилом, метилтиогруппои, карбоэтоксигруппой, или ацетамидогруппой; 4-циано-5-фенил-1,2,3-триазолилгруппа; 4,5-дикарбометокси-1, 2,3-триазол-1-ил-группа, или 4-дифенилметилоксикарбонил-i,2,3-триазолилгруппа, присоединенные к экзометиленовой группе в

3 положении цефемового кольца через углерод-азотную связь, или ее кислотно-аддитивных солей, яв- 35 ляющихся промежуточными соединениями в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальными свойствами.

Цель изобретения — создание на основе извеcò,íûõ методов способа по- 40 луч ния новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. A. В 13 мл сульфолана суспензировали 2,72 г 7-амино- 45 цефалоспорановой кислоты и к полученной суспензии добавляли 14,2 г комплекса трифторида бора и серного эфира и 1,0 г 5-метил-1,2,3,4-тетразола, после чего реакционную смесь подвер- 50 гали реакции при комнатной температу ре в течение 17 ч. После завершения реакции реакционную смесь вводили в

15 мл ледяной воды. рН смеси регулировали до 3,5 добавлением 28 мас.Ж водного аммиака при охлаждении льдом, Выпавшие в осадок кристаллы собирали на фильтре, последоватсльно промыва— ли S мл воды н % мл ацетон» и затем

2 сушили, получая 1, 76 r смеси 7-амино-3-(с1 -(5-метил-1,2,3,4--тетраэолил) метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты и 7-амино-3- (1 †(s-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил ) -й -цефем-4 — карбоновой кислоты в виде кристаллов.

Б. В 16 мл метанола суспензировали 1,76 r кристаллов, полученных выше в А и к суспензии добавляли 1,13 г моногидрата пара-толуолсульфокислоты, получая раствор, после чего тут же медленно добавили 4,6 г дифенилдиазометана. Проводили реакцию при комнатной температуре в течение 18 мин.

После завершения реакции растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смешанном растворителе из

30 мп этилацетата и 30 мл воды и рН полученного раствора доводили до 8 добавлением бикарбоната натрия. Затем органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали очистке на хроматографической колонке (силикагеле С-200 Вако; проявляющий растворитель бензол: этилацетат — 4:1 по объему), получая

0,78 r дифенилметилового эфира 7-амино-3-t2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил f -д — цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл. 157-160 С с разложением) и

0,14 r дифенилметилового эфира 7-амино-3- (1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил) -p -цефем-4-карбоновой кислоты (т.пл . 92 С с разложением) .

ИК- и ЯМР-спектры дифенилметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил ) -дз †цефем †4-карбоновой кислоты приведены ниже.

ИК-спектр (КВг) см : 4, 1770, 1720.

ЯМР-спектр (CT)CIз) млн.долей:

1,75 (2Н mc-NH,); 2,48 (ЗН, с, -СН );

3,20 (2Н, с, С, -Н); 4,70 (1H, д, I

5 Гц, С вЂ” Н); 4,8-7 (1Н, д, I=5 Гц, С. -Н); 5,30 — 5,72 (2Н, АВк, I=16 Гц, S

6,92 (1Н, с, -СН ); 7,80

СН (tot, с, QO х 2)

Здесь и далее в спектрах ЯМР: с синглет; д — дублет; Т вЂ” триплет; К— квантет; м — мультиплет; шс — шир кий синглет> дд двойной,чубле7 1 и H т с н с. и в H О с т ь .

3 13081

Для фенилметилового эфира 7-амино-3- (1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты;

ИК-спектр (KBr) см ": 4 1770, 1725.

С=О

ЯМР-спектр (CDC13 ) млн.долей: 1, 80 (2Н, С, -МН ); 2,15 (ЗН, с, -СН );

3,30 (2Н, с, С,-Н); 4,70 (1Н, д, I

5 Гц, С@-Н); 4,85 (1Н, д, I=5 Гц, С„-Н); 5,00, 5,38 (2H, АВк, I=16 Гц

6 00 (1Н, с, СН );7 30 . CH;

f5

I (10Н, с, О х 2) .

В. В смешанном растворителе 0,5 мл. анизола и 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 0,462 г дифенилмети20 лового эфира 7-амино-3-(-(5-метил-1, 2,3,4-тетразолил)метил) — -цефем-4-карбоновой кислоты, полученный раствор подвергали реакции при комнатной температуре в течение одного часа.

После завершения реакции растворитель отгоняли в вакууме, и к полученному остатку добавляли 10 мл воды и 10 мл этилацетата. рН смеси доводили до 3 добавлением 28 мас.7 водного аммиака 30 при охлаждвнии льдом. Затем водный слой отделяли и рН доводили до 3>5 добавлением двунормальной соляной кислоты при охлаждении льдом. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, последовательно промывали,5 мл

35 воды и 5 мл ацетона и затем сушили.

Было получено 0,26 г 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метилj-5 —

-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 40

178 С с разложением.

ИК-спектр (KBr) см : 4с а 1700, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (CF COOD) мпн. долей:

2, 70 (ЗН. с, -СНр ); 3, 73 (2Н, с ° 45

С -H),5,40 (2Н,с,С -Н,С7-Н); 5,80,6,12

I S (2H, АВк, I = 16 Гц ) -СН, -), Повторяя описанную методику из

0,462 г дифенилметилового эфира 7-амиу» но-3- (1- (5-метил-1, 2, 3, 4-те тр азолил) метил)-Д -цефем-4-карбоновой кислоты было получено 0,25 r 7-амино-3- (1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-ф-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. у5

105 С с разложением. о

ИК-спектр (КВг) см ": 0 1795, 1615, 1580.

98 4

ЯМР-спектр (СР, COOD) мл-.долей:

2,95 .(Н, с, -СН ); 3,90 (2H, mc, . С -H); 5,45 (2Н, с, С -Н) (С вЂ” H?;

5,57, 5,92 (2Н, АВк, I = 16 Гц, S .) -СН,-).

Пример 2. В 19 мл трифторуксусной кислоты растворяли 2,72 г 7-аминоцефалоспориновой кислоты и к полученному раствору добавляли 7,1 г комплекса трифторида бора и серного эфира и 0,75 г 1,2,4-триазола. Реакцию проводили при комнатной темпера туре в течение 7 ч. После завершения реакции растворитель отгоняли перегонкой в вакууме, и к полученному остатку добавляли 15 мл воды. рН полученной смеси доводили до 3,5 добавлением 28 мас.7. водного аммиака при охлаждении льдом. Выделившиеся кристаллы собирали фильтрованием, последовательно промывали 5 мл воды и 5 мл ацетона и затем сушили, получая 2,5 г

7-амино — 3- (1-(1, 2,4-триазолил) метил j-Д -цефем-4-карбоновой кислоты с о т. пл. 149 С с разложением.

ИК-спектр (KBr) см . <<0 1790, 1610, 1530.

ЯМР-спектр (CF COOD) млн.долей:

4,00 (2Н, шс, С,-Н); 5,47 (2Н, шс, С -Н, С -Н -СН -); 8,70 (tH с, S

N

-Н); 9,80 (1Н, с,; -Н) .

Пример 3. Используя указанные ниже тетразолы, осуществляли реакцию и обработку в соответствии с примером 1 (А) или с примером 2, в результате чего получали продукты, указанные в табл. 1 (в табл. 1 7-АСА является 7-аминоцефалоспориновой кислотой). Далее продукты, перечисленные в табл. 1, этерифицировали и затем деэтирифицировали способом, описанным в примере 1 (Б) и (В). Были получены сложные эфиры и карбоновые кислоты, перечисленные в табл. 2.

Пример 4. Используя указанные тетразолы, реакцию и обработку проводили в соответствии с примером

1.(А) или примером 2, получая соединения, указанные в табл. 3. Карбоновые кислоты этерифицировали способом, аналогичным описанному в примере 1 (Б), получая соединения, показанные в табл, 4. 2,72 г 7-АСА (7-аминоцеl 308) М5

N фалоспориновая кислота) использовали в качестве исходного материала.

Пример 5. Реакцию проводили в соответствии с методикой примера 1 при условиях, указанных в табл. 5, в результате чего были получены соединения, перечисленные в табл. 5.

Пример б. При условиях, перечисленных в табл. 6 проводили реакцию аналогично примеру 2, получая в ре- 1Р зультате соединения, указанные в табл, 6, где 7-АСА — 7-аминоцефалоспориновая. кислота.

Пример 7. Повторяли реакцию и обработку по примеру 2, за исклю- 15 чением того, что вместо 7-аминоцефалоспориновой кислоты использовали в качестве исходных веществ соединения, перечисленные в табл. 7.

В результате получали продукты, 2Р представленные в табл. 7.

Пример 8. А. К суспензии

2,96 г 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -Q -цефем-4-карбо- 25 новой кислоты в 15 мл диметилформамида добавляли 1,34 г салицилового альдегида, и смесь реагировала при ком(натной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали льдом: и к ней добавляли 0,96 r триэтиламина и 2,42 r пивалоилоксиметилйодида, после чего полученная смесь реагировала в течение 20 мин,, После завершения реакции реакционную смесь вводили в смешанный растворитель из

150 мл воды и 150 мл этилацетата. рН регулировали до 7,0 бикарбонатом натрия, органический слой отделяли, промыВали двумя пopIIHIIMH 100 мл Воды и 4р сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Изопропиловый спирт добавляли к остатку, и получаемые кристаллы отфильтровывали и затем 45 перекристаллизовывали из изопропилового спирта, Было получено 2,73 r (выход 53, 1%) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-оксибензилиденамино)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метилJ-d -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 136-137 С с разложением.

ИК-спектр (KBr) см1: 1770, 1765, 1750.

ЯИР-спектр (СРС1 ) млн.долей: 55

1,23 (9Н, с, -C(CH8) ); 2551 (ЗНН с, N

) -СН,); 3,30 (2Н, с, С,-Н); 5,08

98 6 (1Н, д, I = 5 Гц, Сь-Н); 5,32 (1Н, д, — 5 Гц, С -Н); 5,38, 5,82 (2Н, АВк, I = 16 Гц, -CEE, -); 5,91 (2Н, шс

S г — ССН,0-); 6,70-7,50 (28, м © );

8,49 (1Н, с, -СН = N-) .

Б. В смеси растворителей из 50 мл четырехнормальной соляной кислоты и

25 мл серного эфира перемешивали при

10-15 С в течение часа 5, 14 r пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-оксибензилиденамино)-(2-(5 метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-д -цефем-4-карбоновой кислоты, полученной выше в (А).

Затем водный слой отделяли и промывали двумя порциями 30 мл серного эфира, после чего к водному слою добавляли 100мл серного эфира и рН доводили до 7,0 28 мас.% водного аммиака при охлаждении льдом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавляли раствор 1 г сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира, и отделяли белый порошок. Порошок отфильтровывали, тщательно промывали серным эфиром и перекристаллизовывали из хлороформа, получая 3,67 r (выход

82,2%) хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1, 2,3,4-тетразолил)метил)-Д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149

151 С с разложением.

ИК-спектр (КВг) см ": 4 1773, 1741, 1730.

ЯМР-спектр (d g -DMCO) млн. долей:

1,18 (9Н, с, -С(СН,),); 2,44 (ЗН, с, N

Og --СН,); 3,60 (2Н, с, С, -H); 5,23

N (2Н, с, С -Н, С -Н); 5,62 (2H, с, S

7) -СН,-); 5,78-5,92 (2Н, -СООСН О-) .

Пример 9. В 20 мл N, N-диметилформамида суспендировали 2,96 г

7-амина-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-(Зз -цефем-4-карбоновой кислоты. Затем суспензию превращали в раствор путем добавления 1,1 г тризтиламина при oxïàæäåíèè льдом, Затем к раствору добавляли 2,7 r пивалоилоксииодида и полученную смесь о, подвергали реакции при 0-5 С В течение часа. После завершения реакции

1308198 8 замешенная хлором, низшим алкилом, метилтиогруппой, о карбоэтоксигруппой или ацее- тамидогруппой; 4-циано-5-фенил-1,2,3-триазолилгруппа, 4,5-дикарбометокси-1,2, 3 — триазол-1-ил-группа, или

4-дифенил-метилоксикарбоя- нил-1,2,3-триазолилгруппа, r 10 присоединенные к экзаметиленовой группе в 3 положении цефемового кольца через углерод-азотную связь, или ее кислотно-аддитивных солей, 15 отличающийся тем, что цефалоспорановую кислоту общей формулы

Hg5

S — СНг ) 5 78 5 92 — C0OCH2 0-) . (2Н, м, 45

СН2ВХ

COORS где реакционную смесь вводили в смешанный растворитель из 250 мл воды и

200 мл этилацетата, и рН доводили д

7,0 бикарбонатом натрия. После удал ния нерастворимого вещества органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния при пони женном давлении. После промывки остатка серным эфиром остаток раствор ли в 30 мл этилацетата и раствор 1 сухого хлористого водорода в 30 мл серного эфира добавляли к полученно му раствору при охлаждении льдом и перемешивании. Выпавшие кристаллы с бирали фильтрованием, тщательно про мывали серным эфиром и затем перекристаллизовывали из хлороформа, получая 2,72 г (выход 60,97) хлоргидрата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) 20 метил1-р -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149-151 С с разложением.

ИК-спектр (КВг) см : 1С 1773, 1741, 1730.

ЯИР-спектр (d e -DMCO) млн. долей: 25

1,18 (9Н, с, — С(СН,),); 2,44 (ЗН, с, СНз) э 3 60 (2Н, с, -С,-Н); 5,23 (2Н, с, С -Н, С -Н); 5,62 (2Н, с, Используя различные соединения в качестве исходных и осуществляя реакцию в соответствии с описанной выше процедурой, получали соединения пере— численные в табл. 8 и 9.

Ф о р м у л а и з î б р е т е н и я

1. Способ получения 7-амино-3-замешенной метил-й -цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

ʄ— BTDM водоРода HJ1H cJloJKHo- 50 эфирная защитная группа;

R, — незамещенная тетразолилгруппа, или замещенная бромом, низшим алкилом, метилтиогруппой, карбоэтоксигруппой, фенилом, ацетамидо-, карбоэтоксиметил- или аминогруппой; незамещенная

1,2,4-триазолилгруппа, или о сн,о-с-си

II

COOR1

I где К„имеет указанные значения;

Z — S или,S -+О, подвергают взаимодействию с незамещенными тетразолом или 1,2,4-триазолом, или замещенными соответствующими группами, указанными для R, в органическом растворителе, в присутствии протонной кислоты или кислоты

Льюиса, или комплексного соединения кислоты Льюиса при температуре от комнатной до 60 С с последующим, в случае необходимости, удалением сложноэфирной группы или этерификацией карбоксильной группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве протонной кислоты используют серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фторI серную кислоту или трифторметансульфоновую кислоту.

3, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют трехфтористый бор, а в качестве комплексного соединения кислоты Льюиса — эфираты трехфтористого бора.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, дихлоруксусную кислоту или их сложные эфиры или нитриты, нитрометан, этилхлорацетат или сульфолан.

1308 1 98

Таблица

° б» ююе ю В ФФ л

Исходное соединение

Ъ

"! родукт реакции (неочищенный) Условия реакции

7"ACh 8) BFs Раст- Темпе- Вре- Вы- Щ

Ес, нори- Рату- ия ход г тель, ра, С ч г О (2) R»

2,72 -СН СООСН СН 1.72 7.1 CFsCOOH ком- 7 0.8

19 нат- N N ная -N

Ъ

СН СООСИ7СН

0,85 Х«N

«y/

1.6

N=N Ng

-NI ° -к I

2 ° 2* N=N

s-И I — )=м

ВГ Bl

1.65 " CF СООН

1.3 7;.1 CF COOH Комнат- 7 2;О* М Я М М

°

19 ная теиператуй =я ра sea> see>

2,72 -8СН, 0.94

"СН СН

О. 77 " Сульфолан

13!.08 14.2 Сульфолан

13! .,36»

"ь4

СИф:И3

СН2

5 N

N н,сн

13081 98

12 продбл7кение табл, 1

) Продукт реакции (неочищенный) 1

Условия реакции

Исходное соединение

Мй Ц

\

coom ñè, 2.86*

-СООСН СЦ, 1. 56

-м 1

Ж, соосн,сн, 1.4 7.1 СУ,ОООН Момаат- 7 1.0

19 ная — М, ънсосн

2. 72 -БНСОСНэ

* Это вещество получали в виде смеси 1-замещенного и 2- замещенного продуктов.

Такие сырые продукты реагировали и обрабатывались тем хе способом, что в примере 1 (Б) с целью выделения эфиров соответствующих 1-замещенного и 2-saмещенного продуктов. Свойства таких соединений представлены в табл. 2.

Та блица 2

Н М

СН,В сооснф 0)), си,я

С00Н

DC1 ) er (CF3 C00D)

/млн пл., ИК (С см:

К (KBr м". сто, ПЛ, О

177

1770, 1725

107

-110 раэлохеразлокение ние

S сн2 ) М Х вЂ” ъ, Q а

С=О

О

1 сн>

I сн, 1 ° 20 (ЗН,Т, -СН СН;, ); 1, 88 (2Н, (2Н, с, С -Н); 3,05 (2Н, с, -СН СОО-);

4,10 (2Н, к,СН,СНЗ)

4455 (1H, дэ I 5 Гцэ

С,-Н)р 4,75 (1Н, д, I 5 Гц, С, -Н); 5,27, 5,68 (2Н, АВк, I

16 Гц, 8

6,90 (1Н с, -СН ), 7,23 (1ОН, с, х2) 1795, 1,35 (ЗН,Т, -СН СН );

1735 ° 3,67 (2Н, mc, 1610, 4,20 (2Н, с, -СЙ СОО-)

1535 4,35 (2Н, к, -СН СН )

5,40 (2Н, с, Сь-Н, С.,-Н); 5,96 (гн, ас °

1308198

13 н2н -

О сн я соосн- ©), СИЯ

С00Н

ЯМР (СОС1 ) ч/млн

К (KSr) м :

3) С О

Т.плс» ИК (КВг)

С см:

HMP (CF i C00D) ч/млн

T ° ÏË ° »

С

1,80 (2H, ыс, -NH );

3»22 (28» сн С,-нх3»»

4,65 (18, д, I 5-Гц, Cc-H); 4,85 (18, д, I 5 Гц» С7 н) ° 5»35», 5,80 (2Н, АВк,I 16 Гц, 1770, 1725

171

С2-н) а

С C-Н. (2Н» mc.ю

З Ю

-М М разложение ние

7,40 — 7,65

Ь щ ), 6;90

Н);. (ЗН, м, (1»Н Гс, с,.©х-3) 1 ° 85 (2Н» с» Нна );

3,12 (2Н, с, С -Н);

4,60 (18,д, I5Гц, С -Н); 4,80 (1Н, д, I - 5 Гц» Ст-H); 5»37»

5,80 (2Н, АВк, Х

° 16 Гц, 1770, 1720

220 разлокение ае-. ние

Хсн,- н) 6,97 (1Н,с, -СН();

7,30 (!ОН,с Х© х»>

М

Н,аз (1Н, с, « »- Н)

N х

Я ц 75-78 1770, ъл 1 разло- 1720 з(ение

1,87 (2Н, с, -НН );

3, 24 (2Н, с, С -Н);

4,68 (1Н, д,I 5 Гц, С, -Н); 4,87 (18, д, 15 Гц, С»-Н); 5 ° 30, 165 разлоmåние

73

-75

pasлоз(е79-83

МЪ »сало(18 с,- )»7»23

:5,77 (2Н, АЗк» IS

16 Гц, );

4 СНПродолжение табл. 2

1790, 3,75 (2Н, с, 1610, 5,38 (2Н, с, 1530 С»-Н); 6»02

) сн- . Н

7,85-8, 10 (2H, м, 1800, 3,70 (2Н, mc, С,-Н);

1610, 5,40 (2Н, с, Сс-Н, 1530 С7-Н); 6,03 (2Н, mc, S

); 8,80 (18, CBgI

1790, 3,60 (2Н, mc, С -Н).

1610, 5,40 (2Н, с, С -Н, 1530 С»-H}; 5,94 (2Н, . )-СНН

1308198

Нгнр

СБ,И

СН,Я

С00Н

Вг

ИК (KBr) см

"с о

ТеПЛе г

ЯМР (СПС1 ) ч/млн

Т. Пл., С х 2) 96-98

1770, 1720

pasложение

)-ы

1770, 1720

195 1790, pas- 1610, ло- 1530 жение

64-68 -Н, разЖ ложеSÌ3 ние соосн О)), 6,92 (1Н, с,- Н ), 7,27 (10Н, с, 1,85 (28, с, -NH );

3,20 (2Н, с, Сг-8)1

4,75 (18 д, 5 Гц, С -Н); 4,88 (18, д, Т 5 гц, С -Н); 5,03, 5,67 (2Н, АВк, I 16 Гц, S ф3 щ ), бэ98 г; (18 с, -Щ )

7,30 (108, с, х 2) 1,95 (2Н, mc,-NH );

2,58 (ЗН, с, -SCH );

3,18 (2Н, с, С -Н);

4,60 (1Н, д, I 5 Гц, С -Н) 1 4,80 (18 д, I 5 Гц, С -Н);

5,25, 5,72 (2Н, АВк) СИ-,, 1, 6,90 (1Н, с, . СЙ )г

7,25 (!ОВ, с О)х2) 16

Продолжение табл. 2

Яир (CF COOD) ч/нпн

2,68 (ЗН, с, -ВСЕ,) g

3,62 (2Н, с, С -Н) °

5,28 (2Н, с, С вЂ” Н).

С.,-Н)1 5,80 (2Н, с, S

) 1308198

18

Продолжение табл. 2

H2N

О

CH2R г

С00И

ЯМР (С1)С1 ) ч/мпн

Т»пл» 8 ИК (Kar)

С см

К (KBr) и а

"со

ToMs °

„с

1,75 (2Н, шс, -NH,);

2,58 (ЗН, с, -SCHç);

3,10 (2Н, с, С,-Н);

4,60 (1Н, д,I5 Гц, С -Н); 4,80 (1H, д, 1 5 Гц, С )-Н)9 4 ° 97

5,47 (2Н, АВк, I»=16 1 ц, 6, 9 3

i,„,, (1Н, с, — Щ );, 7,25 (108, e, © » 2)

",3, 10 (2Н, шс 9 -ННл ) э5

3,43 (2Н, с, С,-Н) 9

4,85 (1Н,д, I5Гц, -H); 5,05 (1Н д

Т5 Гц, С -Н) 5,30

S (2Н, с, ) )9

СН6,06 (2Н, шс, )»=1% ьсн, 158

-162

1760, 1710

174

1795, 2,87 (ЗН, с, -SCH, );

1610, 3,63 (2Н, с, С -Н);

1530 5„35,(2Н, с, Са-Н, С -Н); 5,60 (2Н, с, pasложераэложение ние

Х,„,, 195 1795, pas- 1615, ло- 1530 жение

1770, 1720 ние

Ж

N gQ ) 6,90 (18. с,-СИ" ), 7935 (10Н, с,Qх2) 1795, 1,48 (ЗН, Т, 1615, -СНг СНэ ) 3, 10

1530 (2Н, к, -СН СН );

3,75 (2Н, с, С8-Н); 5,40 (2Н, с, С -Н, С9-Н) 8

59859 6910 (2Н, 1,32 (3H, Т, -СН,CH );

1,75 (2Н, ас9 -NH2);

2,85 (2Н, к, -ЩСНэ);s

3,17 (2Н, с, С,-Н);

4,67 (1Н, д, ISÃö, С6.-Н), 4,82 (1Н, д, I - 5 Гц, С,--Н); 5,27, 5,70 (2Н, АВк, I

198

-202

1775, 1725

142

-143

М2СНь

pasлоpasложеяие

СН2-2

i 16 Гц, ), 6,93 (1Н, 1гГ1 с, -СН =); 7,30 (lOH, с, х 2) 115 1 pas. NHg лоСН Н соосн ©), ЯМР (CP3 COOD) ч/млн

3 ° 75 (2Н, ис, C,-H); 5,.35 (2Н, с, C4-Ht C7 Н)tt

5,80 (2Н, ис8

13081 98

l9 н,н „.

cH2B ссссо,О ), сну

С00Н

ЯИР (CP GOOD) ч/мпн

ЯИР (СТЕТ ) ч/мпн

К (KBr) м; в

"сio

Т. пл., оС

T „ tlJI ° °, с

82-83 1770, раэло- 1720 аение

СНг Н

-197

pasлоаение

S сн,-) 1775, 1735, 1710

Хсн —

-142 раэло1770, 1735, 1720

142 1800, раэ- 1740 ло- 1610, ае- !530 ние ние г) N — М 165 — Я . -167

Ъ раэлоСр аение

0

I сн

Снз

)=м

C=0 .I о

I си, I си

1,20 (ЭН, Т, -СН СН -);

1,90 (2Н, mC ° -NH ) °

2,50 (2Н, к, -СН CH )в

3,25 (2Н, с, С -Н); 4,70 (18, д, l 5 Гц), Са Н)в !4в90 (1Н, д, I

5 Гц, С,-Н); 5,02, 5в40 (2Нв Кйкв

16 Гц, сн,-)

6 в90 (IH св СНф

7.28 (IOH, c,©х2) 1,38 (ЭнвТв -Снг СНэ); 158

1,72 (2Н, с, -ЯЙ 7; 3,25 раэ(2Н, исв С -Н); 4,32 лохе(2Н, к, -СН СН ); 4,70 ние (1Н, д, Т 5 Гц, С -Н);

4,82 (1Н, д, Т 5 Гц, С.,-Н); 5,40. 5 ° 90 .(2Н, Юв. Т 16 Гц, Х,„, );690 (1H с, «СЯ ) 7,30 (10Н, с, к 2) 1,42 (3H, Т, -СН СН ); (2Н,, с, С -H);ð 4,45 (28, к, -СН СН ); 4,70 (1Í, д, Т 5 Гц, С -Н); 4,85 (1Н, д, Т 5 Гц, СТ-Н), 5,35, 5,90 (2Н, АВк, I сн -) 18, с, -СЯ.) 7,З0 (108 с, О х 2) Продолжение табл. 2

1795, 1,57 (ЭН, Т, 1610, -СН СН ); 3,30

1530 (2Н, х, -СН СН );

3,83 (2Н, с, С,-Й)

5,40 (28, с, Са Н

С -Н); 5,53, 5,92 (28, АвквZ-16 Гц

1800, 1,50 (ЗН, Т, 1735, CHs) 3 55

1610в 3 ° 90в (28 ° Анкв..

1530 Т18 Гц, С -Н; 4,60 (2Н, к, -.Сй СН,);

5,40 (2Н, с, CC Н), С -Н); 6 05 (28 ас, 1,50 (ЗН, Т, -СН,СН,) ; 3,70 (28, ис, С,-Н); 4,55 (2Н, к, -СН СН )

5,40 (28, с, С4-8, С.,-Н); 6,02 (2Н, 22

13081 98

СБф

COOH

T,цл., HK (KBr) ИИР (СР, СОИ)

С см : ч/или

"са

Т. пл., в

1 ° 95 (2Н, шс -NHq)

2,(0 (ЗН, с, -СОСНв);

3,20 (2Н, шс, С -Н);

4,67 (1Н, д, I 5 Гц, С -Н); 4,82 (1Н, д, ?-5 Гц, Су Н); 5,32, 5,68 (2Н, АВк, 116 Гц, Ь

СН вЂ” ); 6,90 (1Н, с, -СЯ ), э25 (10Н, (1Н, m(. НН) 1770, 1720, 1700

179

pasложеиие

*3,30 (2H, шс, -ННв)в

Зв47 (2Н шс С Н) 1

4,87 (1Н, д, I-5 Гц, С4-Н); 5 ° 04 (1Hý д °

Х 5 Гц, С -Н); 5,35

1770, 1720

147

-150 раз- Я l лоИ же(2Н, шс, Я

СН -);

6,91 (1Н, с, СЩ

7, 34 ((OB, с-©х 2):

Ж

9,22 (1Н, с, К ) . N N 106 — Я -108

pasNH ние

С-О

1н, coom ), К (КИг) ЯМР (CDCl ) ч/или

"со

Продолжение табл. 2

1790, 2,42 (ЗН, с, -СН );

1690, 3,70 (2Н, с, С,-Н);

1610, 5,40 (2Н, св Св, Нэ

1530 С -Н); 5,94 (2Н, 4!

308! 98

Таблица 3

3 Н2

2.

" СИ@

COOH

** 2,60 (ЭН, с, -СН ); 3,93 (28, с, Сд-H) 5,30 (28 ° с, С "Н, Ст-Н) g

5,10, 5,75 (28, АВк, I 16 Гц, 195 1790, СК Ъ ломе- 1530

2,39 ние

1 9,45 (18 с, ь — Н

N сн, !

N — N

* 3,75 (2Н, с, С, -Н)g 5,40 (2Н, с, С4- Н, С -Н); 5,47, 5,80 (2Н, АВк, СИ2-);

191 1790, С1 раз" 1610, ломе- 1530

1,25 ние

N — И

1795, * 2,43 (ЭН, с, 1680, С,-Н); 5,35 (28, 1610, 5,30-5,95 (2Н, и

1540 (1H, с, с — и

М

N — М

1,55 + ) 1 176

3-Етокси- \ pasкарбонил- N COOCHgCHg ломе-1,2,4-три- ние . азол 2,3 е* 1,50 (ЭН, Т, -СН,CH ) g 3,72 (28, ас, С,-Н); 4,65 (2Н, к, -СН,СН );

5,35 (2Н, с, С -Н, С,-Н)1 5,95 (2Н, е 2,75 .(ЭН, с, -ЗСН,);.4,ОО (28, с, С,-Н); 5,40 (28, с, С -Н, С -Н);

5,23, 5,85 (2Н, АВк, 1 16 Гц, 147 1770, pas- 1605, Щ ломе- 1530

3,4 ние

); 9И ((Н, с, сн 0,91

Э-Метил-!, 2,4-триа9ОЛ

1, 14

3-Хлор-1, 2,4-триазол

2,52

3-Ацетамидо-1,2, 4-триазол

1,3

Э-Метилтио-1,2,4-триазол

ЖНСОСН, 2,6 ломение

1795,.

1720, 1610, 1530

СН,) э Ээ19 (2Н, с ° сн,—

13 081 98

Продолжение табл. 3

1725, 1610, 1530

204 2220, Раэ» Ие2г) лаке- 1790, 1,3 яие 1610

1,9

4-Циано-5-. фенил- 1, 2, 3"

-триаэол

1530, !

S г сн а

COOK СООСИ

Таблица 4 1 1

ЯИР (CDC1 ), ч/мли ик (квк), СИ" 0

"c o Я 61-65 1775ф сl (рсвсс" !720

\Я жение !

1,94 гч . 161

4,5-Диие- pasтоксикар- СООЩ еэ» бонил 1 2, СООСИ же3-триаэол 2,0 ние

N — М 79-82 1770, раэло- 1720

Ж С1* а 3,55 (2Н, mc, Сг-Н) 4,10 (6Н, с.

"СН х 2); 5,35 (2Н, с, $ г

5,90 (2Н, с, Сь Н Ст"H)

CHg* 3,75 /2Н, с, Сг-Н); 5,35 (2Н, с, С4 Н9 Ст Н) 9 5,85 (2Й9 ис9 Я

СИ, Н

О и»

7,40-7,70 (ЗН, и, . у

7,80-8, 10 (2Н, к9 )

Н

2 00 (2Н, с, -ВНг) 1 3,43 (2Н, с, Сг-Н); 4,70 (1Н, д, X 5 Гц, Ci-Н); 4,88 (1Н, д, 15 Гц, Ст-Н)1 5000 (2Hi сОS 6 95 (iH с, z-)

-СН ),7,70 (100, с, Я х 27: 7,09 (10. с, (с-Н,0.07 (1Н. с. «7-Н7

И м — ж

82 (2Н, (Nc, -НН ); 3, 10 (2Н, с, С,-Н); 4,55 (1Н, д,. У 5 Гц, Сь"Н); 4,72 (1Н, д, 1 ю 5 Гц, С -Н); 4,709 5,33 (2Н9 АВкэ I16 Гц, Х 6,92 (10, ис, -(.H i; 7.70 (100, СИ -);

N с, .© х 2); 7,70 (IH, с, «-Н) 28

Продолзение табл. 4

1308) 98

27 ик (KBr), см", ) Q

ЯИР (CDC1 ), ч/млн

Т. пл., оС

96-101 17 70, разло- 1720 кение

2,33 (2Н, шсэ -ННг)» 2»78» 3 21 (2Н, АВк, 18 Гц, С,-Н); 4,71 (1Н, д, 1 - 5 Гц, С -Н);

4»90 (1Н» дэ I 5 Гцэ Сг H); 5»32» 5 ° 92 (2Н»

АВк ° 1 16 Гцэ 3 6 86 2Н

СНг-) соосн ©), — СН х2) 720 (208, с, -©

8,11 (1Н, с, М

N х 4);

N — Я

90 1770, реяло- 1720

N СКЗ *-.е

2,32 (ЗН, с, -СН,); 3,42 (1Н, д, I 5 Гц, Сэ,-Н);

5 Гц, С -H)» 4,90 (2Н, (2Н, с, С,-Н)» 4,70

4»85 (1Нэ д» Х с, Я сн,- ; ,30 (1ОН, с, .,;, -н)

6,90 (1Н, с, .СН ) 9

Q х 2); 7,85 (1Н, с

1,35 (3Н, Т, СНгСН») 2,97, 3,30 (2Н, АВи

18 Гц, C -Н); 4,30 (2Н, к, -CH2CÍ8); 4,60 (1H д, Z 5 Гц, С -Н); 4 80 (1Н, д, I

5 Гц, С. -H); 5,30, 5,80 (2Н, АВк, I 16 Гцэ

6,93 (1Н, с, СН-); 7,30 (10Н, сн -);.

М

c, © х 2); 7,88 (78, с, )-Н)

167- 1770, 168 1720, м сооси<св

1,90 (2Н, ис, -НН ); 2,50 (ЗН, с, -ЗСН ); 3,40 (2Н, с, С, -Н); 4,65 (1Н, д, Х 5 Гц, С4-Н) S

4,80 (1Н, д, I 5 Гц, С)-Н)1 4,85,(2Н, с, / } I ri ° I i ° 1 l iN t ° 8 i 1 I °

6,95 (1Н, с СН вЂ” ); 7,27 (10Н, с, сн -), © :х 2); 7,90 (!8, с, ЭН) .р у 80-84 лозеИ ЗСН ;нне

1770»

1720

* Это соединение получали проводя реакцию с 4-карбокси-1,2,3-триазолои в качестве исходного соединения и обрабатывая его согласно методика» описанной в примере 1-(А) и (Б).

1308198

«! ЛУсловия реакции

Исходное сое.динение

Рвстворитель, ил

Эфир по пункту в а1, г комплекс, r

Эфир по пункту Ь «2, г

2 72 1 О ВР Е О, Сулфолан 50 4 1 9 *3

7,! 13

0,3/0,7 о

BF . Et 0 Этил ком- 20 2,1 *3

14,2 ацетат нат27 ная

0,95/О, 15

BF, Et,0 Нитроме- " 20 1,5 *3

14,2 тан 27

0,63/О, 1

0 92 BF> Ю20 7 15 *3

7,1

0,71/О 05

1,0 Сопс.й, 80 Уксусная 60 4 0,4 *3

2,5 кислота

О, 1/0,03

2,72 1,26 BF, 3,39 Этил- кои- 16 1,44 *4 хлораце- наттат 15 ная

16 1,28 *4

2 52 BF 6 78

7-Амино-3-С2-(5-метил-1, 2, 3,4-тетразолил) иетил1-Д -цефем-4-карбоновая кислота

7-Амино-3- (1-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-д -цефем-4-карбоновая кислота

*1 (а):

*2 (Ь):

Сырой продукт - смесь (а) и (Ь) о

Сырой продукт - соединение (а) Полученный по реакции сырой продукт подвергали реакции и обрабатывали тем ке методом, что описан в прииере 1 (А) с образованием бензгидрилового эфира кахдого из веществ (а) и (Ь) .

7-АСА, 5-Метилг тетразол, Г

Кислота нли кис» лотный

Трифторуксусная кислота

Этилхлорацетат

Темпе ратура, С

Время, ч

Сырой продукт, r

Таблица ъ»

Этерификация сырого продукта *5

l 3081 98

Таблица 6

Условия реакции

Продукт

Исходное соединение

Выход, г

Название соединения комплекс, r

2,72 0,75 BF Et О CH CN ком7,1 20 натная

CHCi СООН:

Conc.H SO

0,34 (" ) СН SO Н CF COOH

3 Э S

9,6. 19!

31(") 24

FSOз Н СН СООН

8 25

1112 () 11 11

CF SO Н СН COOH

12 25

1 ° 05 (" ) CF COOH Комнат23 нвя температура

*2,88 0,76 ВГ ЕйрО

7,1

* В качестве исходного соединения использовали 7-амино-3-ацетокснметнл-4 -цефем-4-карбоновая кислота -I"oêñìä

7-АСА, 1,2,4г Триаэол, г

Кислота илн кислотный

Реакционный растворитель, мл

Темпе рвтуРВ1

Вре мя °

7 7-Амин о-3-1 1- (1, 2, 4-триа э олнл) метил -Д -цефем-4-карбоновая кислота

7 7-Амнно-Э-(4-(1,2,4"

-триазолий)метил -Ь -цефем-4-карбоновая кислота

Температура плавления, Ч:

2,02 149 раэлохенне

1,77 149 рвзлоиеиие

13081 98

Таблица 7

Т. пл., С

ИК (KBr) см 1 с=о

Продукт

Исходные соединения

114-116 (с разложением) пара-Нитробензиловый эфир 7-амино-3-ацетоксиметил- а -цефем-4-карбоновой кислоты

1708

68 72 (с разложением) Этиловый эфир 7-ами- " но-3-ацетоксиметил- -цефем-4-карбоновой кислоты

1720

149 1790, (с раэ- 1610, ложением) 1530

S нгк о си -ъ, COORS CH>

Таблица 8.пл., НК (KSr) > ЯМР d -DNCO*, (СГ>С1 **),Сп 00**» Примечания (об-.

С см, ч/млн работка)

"с.о

Соедииеии

1>28 (ЗН> T> I 2 Гц„-CH>CH ) > Колонная хрома1,58 (ЗН, ц> 1 6 Гц, СНСН ); тография (Вако

2>02 (2Н, mc> -NH>)1 2,51 (ЗН, силикагель С-200,1 с, "СН,); 3,33 (2Й, »>С, С -Н) 1 проявляющий раст4 ° 20 (2Н, к> 2 7 Гц, -СН СН ); норитель бенэол:

4>90 (2H> ис> С4-Н> Сг-Н) > 5>61 этилацетат = 3:1)

СН— (1Н, м, ЯЦН **

1715, 1758

-(HO COCH>CH>

ЖЗО

98-101 1788, 1740

1,54-7,87 (4Н,.м, ) **

Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-ацетоксиметил-ф -цефем-4-карбоновой кислоты пара-Нитробензиловый эфир 7-амино-3- 1-(1, 2, 4-триазолил)-метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты

Этиловый эфир

7-амино-3-(1-(1, 2,4-триазолил)метил)-д -цефем-4-карбоновой кислоты

7-амино-3- (1-(1;

2,4-триазолил)метил )- дэ -цефем-4-карбоновой кислоты

1,80 (2Н, с, -МН>) > 2>42 (1>5Н>

3,27 (1Н, с, С -Н); 3,30 (1Н, с, С>-Н); 4,62-4,95 (2Н, м, С -Н, С -Н); 5,30, 5,65 (2Н, АВк, 1

17Гц, 81 ). 7 37 (05Н

> СН,с, .- г СН); 7,42 (0,5Н, с, = СН);

Колонная хроматография (Вако силикагель С-200 т проявляющий растворитель бенэол;

>этилацетат 3:1) 1308 l 98

36

Продоляение табл. 8

ИК (КВг), см, CaO

ЯМР и -DNCO*, (CDCI **),CD OD*™* ч/млн

Примечания (обработка) 1, 14 (9Н, с, -С(СН,),); l 47 (ЗН> д, I 6 Гц, — СН-СН,); 2,44

N (ЗН, с, у-СН,); 3,49 (2Н, mc, N

С,-Н); 4,06 (1H, д, I 6 Гц, С4-Н); 5,06 (1H, д, I 6 Гц, С -Н); 5,50 (2Н, mc, S

);

СН

6,30 (1Н, в, 1 - 6 Гц, = СН-СН,);

7 03 (ЗН, mmcc> Н Н..) *

1800, 1735

**** 135

-137 раэловение

1,18 (ЗН, Т, I 7 Гц, -СН СН,);

2,47 (ЗН, с, -СН>); 3,27 (2Н, mc, С,-Н); 3>55 (2Н> к, 1 7 Гц, -СН>СН ) 1 5,08 - 5,68 (6Н, и, С -Hi C -Н, СООСН 0-, )

S СН„««*

1790>

1780

«*«« 125

-130 некие

-ОССН ), 1>45 (ÇH, > ° ° 0

3 50 (28, щс, С -H);

Е 6Гц, С4 H)1

I 6Гц(: СъН), 5,58

2,08 (ЗН, с, 1785, 1735, ««««107 . «110

М с CH>) >

4>96 (1Н> д>

5,11 (1Н, д, **** 117

-120 раэ

0,87 (ÇH ° Т, I 7 Гц,-(СН>) СН );

1, 00-1, 90 (4Н, м, -СН СН СН> СН, );

2,30-2,54 (2Н, м,-СН СН СН,СН );

2,47 (ЗН, с, P-ÑÍ ); 3,52 (2Н, N

mc> С -Н); 4,96 (1Н, д, I 6 Гц, Са-Н); 5,14 (1Н, д, 1 6 Гц, Ст-Н); 5,42 (2Н> mc, S с ив

5,74 (2Н, с, -ОСН>О-); 7,66 (ЗН, Ю

wc Н,N-) *

1780, 1750

К этилацетатному раствору добавляли щавелевую кислоту с обраэованием оксалата

-(СН,),СН,);

Сн> СН> СН> ); СН СН )1

2,52 (ЗЙ, с, 1780, 1758

Колонная хроматография (Вако силикагель С-200> проявляющий растворитель> бенэол:этилацетат

5:1) пс, С, -Н);

С,)О СЯ раэло щенне

- НОСО(СН, ЗСН3

СНэ О (2Н, шс, ), 5,82 (2Н, S

СНс, -COOCH 0-), 7,66 (зн, щс, Э

Н Н-) *

0,92 (ЗН, Т> 16 Гц, 1,12-1,70 (4Н, м,-СН, 1,60 (ЗН, д, 1нб Гц, 1,89 (2Н, с, -НН );

N - сн,); з,32 (гн, N

К этиляцетатному раствору лобявлялн щавелевую кислоту с обряэованием оксялятя

К этилацетатному раствору добавляли щавелевую кислоту с обраэова нием оксалата

l 308! 98

38

Продолкенне табл. 8 (КВт), с

7.лл*, С

Соединение

1 г С«0

1770, 1750

-сносос!сн>1 сн, II осс(сн,1, 1

1790

1720

-снос-Qo ! 1 сн о

1775, 1735

**** 118 1800, -СН О(СН ) СН -120 1700 раэлонеине е*** 136 1810, Су ОСС(СИ ) -138 1780, 1! раэло- 1740

ñí () кение! си

-(H0C0 H)

Н 1752

СНЗ О

ЯИР d -DMCO*> (CDCI>**) >СР ОРе** Примечания (обч/млн работка) 4>14 (2Н,Т,I"6 Гц,-СН>СН,СН>СН>);

4,78 (1Н, д, 1«5.Гц, Сг-Н); 4,9! (1Н, д, I 5 Гц, С„-Н); 5,44, 5,77 (2Н> Авк> 1 15 Гц, S

)! 696 (1Н, к, 16 Гц, СН2) СН-СН ) **

0,87 (ЗН,Т,I 7 Гц,-СН>СН,СН,СН,), К этилацетатному

1, 10-.1,75 (4Н,м,-СН, СН,СН,СН,); раствору добавляМ ли щавелеву>о кис-, 2,48 (ЗН, с, - СН ); 3,52 (2Н, лоту с обраэоваф г >

N нием оксалата щс> С -Н); 3,64 (2Н, Т, I 7 Гц, "СН,СН,СН СН ), 5>00 (1Н, д, 1

5 Гц> С4H) 5>17 (1Н> д> 1

5 Гц> С -Н) > 5 44 (2Н с,-ОСН20 );

5,64 (2Н, с, S

Асне — 2 (3H, mc, -NH ) *

1,55 (9Н, с,;-С(СН,),)1 1,66 (ЗН, д, I 6 Гц, ) СН"СН )! 2,20 (2Н, и с, -NH,); 2,60 (ÇH, с, P" СН );

3,44 (2Н, нс> Сг -Н); 4,98 (!Н ° д, I 5 Гц, С4-Н); 5,11 (!Н, д I

СН );

7,10 (1Н, к, I » «б6 ГГцц, = СН-СН,)

*>>

1ЗОВ1М

Продолкение табл. 8

НК (Квг), с», С >О

Соединение

**** Оксалат

HgN

Таблица9

ИК, (Квт) см с>

7Саб

Т,пл, С

Соединение

К этилацетатному раствору добавляли щавелевую кислоту с обраэованием охсалата

Колонная хроматография (Вако силикагель С-200; проявляющий растворитель> бенэол:

:этипацетат=З:1) .

Колон на я хром ато» графия (Вако силнкагель С-200; проявляющий растворитель, бенэол;этилацетат 3 1) 67-70 1780, 1760

-1нососн,си, сн„ о

-СНОСО- 0 1782, g \Г - 1770 сн о

"3 152 1803, -155 1750 раэлоСН О С(СН ЯЗ: кение

О я 146 1778>

- нососн,.сн, сн о

ЯМР dQ-DMCO*> (СПС1 **)>СВ ОЮ*** Примечания (обч/мпн работка) Йь-ПМСО*1 ЯМР (CDC1, ) ч/млн Примечания (обра+2 ботка) 1,13 (9Н, с, -С(СН,),); 3,39 (2Н, mc> С,-H); 4,90 (1Н, д, I 5 Гц, Сь-Н) > 5,10 (2Н, mc>

S ° ° °

); 5,72 (1Н, д, IСН—

5 Гц, С -Н); 5,92 (2Н, в, -ОСН>0-), 6,28 (ЗН, mc> Н И-);

Н

7,89 (1Н, с, Р Н)

*1

1,27 (ЗН, Т> I 7 Гц, -СН,СН )1

1,57 (ЗН,.д, I 6 Гц,) CH ЙH>)1

3,22 (2Н, mc> С -Н)g 4,17 (2Н> к, I 7 Гц, -СН,СН,); 4,70 (1Н, д, I 5 Ãö, С-Н); 4,86 (1Н, д, 1 5 Гц, С,-Н); 4,91,5,51 (2Н, АВк, 1 15 Гц, В 1 ) Ь 85

) СН - (1Н, к, ?-6 Гц, : СН-СН,); 7,73

N (1Н, с, «-H)

1>32 (ЗН, Т, 17 Гц, -СН СН>);

1,59 (ЗН, д> I 6 Гц, 7 СН-СН>);

1,86 (2Н ° с, -НН,); 3,20 (2Н, с, С>-н), 4,20 (2Н, к, I 7 Гц, -СН СН,), 4>72 (1Н, д, I 5 Гц, С-Й), 4,87 (1Н, д, I-5Гц, C>-H)> 4,99 ° 5,52 (2Н> АВк, I

) 6 95 (1Н, Ф1 Сн - Ф ° х, 1 6 Гц, CH-СН ); 7,75 (1Н, N с...- Н)

Я2

13081 98

Продолкение табл. 9

DMC0*I ЯИР (CDC1 ) чlмлн

Примечания (обработка) т.пл., НК, (КВ еС см-»: тСяб

Соединени

1773 ° 0,90 (ЭН, Т> I 7 Гц> (СН,),СН,) >

1720 1,15-1>71 (4Н,м,-СН,СН,СН,СН,);

3,30-3,65 (4Н> м, С>-Н, -СН СН,СН>СН>)> 4>95-5,40 (6Н, и, -ОСН 0-, СЬ"Н, Ст Н>

° °

3; 8,01 (1Н, с, CHN

) ); 8,84 (ЗН, »>c, -NH>)

K этилацетатному раствору добавляли щавелевую кислоту для обраэования оксалата

ЯЗ. 128

-сн йсн ц сн, "

К этилацетатному раствору добавляли щавелевую кислоту с образованием оксалата

1,17 (9Н, с, -C(CH>)>)> 1,50 (ЗН, д, I 6 Гц, -СН-);

СН

3,49 (2Н, шс, С,-Н); 4,97-5,19

)- СН

6>70 7>08 (1Н> и> СН ) (>

Н

8,04 (1Н, с, р Н).

»3

132 !782, -136 1740 — СН-0-С -С (СН 1, 1

СНЭ

* Оптический иэомер

*3 Оксалат

*4 Верхний «омпонент

*5 Никний компонент

Составитель И Бочарова

Техред М.Ходанич Корректор A>Çèìoêoñoâ

Редактор В.Ковтун

Заказ 1Ü45/58

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4