Способ получения производных азулена

Способ получения производных азулена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных азулена (ПА), общей формулы в частности соединений где R - низший алкил, бензил или группа -chrg-(CH)n , в которой Rg,R ,R - каждый Н или низший алкил; R и R - каждый Н или низший алкил; R - водород или низшая алкоксигруппа; X - натрий или А1(ОН) . Соединения ПА оказывают лечебное действие , так как проявляют противоязвенную и противовоспалительную активность и могут быть применены в медицине . Для выявления, активности среди производных азулена получены новые ПА. Синтез ведут из соответствующего азулена и серной кислоты в среде уксусного ангидрида при О С с последующей обработкой сульфокислоты NaOH и при необходимости Na-соль переводят в алюминиевую обработкой водным раствором А1С1 . Соединения ПА проявляют противоязвенную, противогастритную активность, причем в сравнении с гвайазуленсульфонатом натрия являются более стабильными веществами и не изменяются при хранении. 4 табл. § СО с О5 00 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

< и аи

"...гт л °... л.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3785251/23-04 (22) 23. 08. 84 (31) 58-153187; 59-014028 (32) 24. 08. 83; 28. 01 . 84 (33) )Р (46) 15.05.87. Бюл. Мэ 18. (71) Котобуки Сейяку Ко., Лтд (JP) (72) Кахей Такасе, Масафуми Ясунами, Цуеси Томияма, Акира Томияма и Такаси Янагисава (JP) (53) 547.54 1.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1968, с. 561. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗУЛЕНА (57) Изобретение касается производных азулена (ПА), в частности соединений общей формулы

S0 Х

3 (SD 4 С 07 С 143 38 // А 61 К 31 095 где R, — низший алкил, бензил или группа — CHR -(СН ) — CH=CR R в котоЧ и т рой К&, к, К - Ka bIH H HJIH HH3mHH з т алкил; R u R — каждый Н или низший 1 алкил; R< — водород или низшая алкоксигруппа; Х вЂ” натрий или А1(ОН) . Соединения ПА оказывают лечебное действие, так как проявляют противоязвенную и противовоспалительную активность и могут быть применены в медицине. Для выявления активности среди производных азулена получены новые

ПА. Синтез ведут из соответствующего азулена и серной кислоты в среде ук0 сусного ангидрида при О С с последующей обработкой сульфокислоты NaOH H при необходимости Na-соль переводят в алюминиевую обработкой водным раствором А1С1 . Соединения ПА проявля3 ют противоязвенную, противогастритную активность, причем в сравнении с гвайазуленсульфонатом натрия являются более стабильными веществами и не изменяются при хранении. 4 табл.

18 2 дд, J=9,6, 1,4, Н-4); 9,49 (1H, дд, .7==9,6, 1,4, Н-8) .

Стадия II, 1-Г1етилазулен (С) .

5,91 r соединения В растворяют в

60 мл фосфорной кислоты и смесь нагревают (90 С) в течение 15 мин на водяной бане. После охлаждения смесь выливают в 300 мл ледяной воды и экстрагируют н-гексаном. Органический слой отделяют, промывают водой, осушают над безводным сульфатом натрия и фракционируют хроматографией:на колонке е силикагелем, используя бензол в качестве элюента.

Получают 3,72 r (90,17) целевого соединения.

ИК-спектр, см:": 3012; 2930; 1577;

1455; 1396; 947; 880 Н-ЯМР (CDCl ): 2,58 (ЗН, с, Ие), 3„92 (ЗН, с, ОМе).; 7,28 (1Н, дд,,Х=

=9,6, 9, 6, Н- 5); 7,37 (1Н, дд, J=9,6, 9,6, Н-7); 7,67 (1Н, дд, Л=9,6, 9,6, Н-б), 8,14 (1Н„ с, Н-2); 8,24 (1Н, дд, J=9,6, 1,4, Н-4); 9,49 (1Н, дд, J=9,6, 1,4, Н-8).

Стадия III. 3-Г1етилазуленсульфонат натрия (соединение 1) .

10 мл уксусного ангидрида добавляют к 1,0 r 1-метилазулена при охлаждении ледяной водой, по каплям добавляют 3,4 г сульфокислоты и реакционную смесь перемешивают 4 ч при О С.

Затем реакционную смесь подщелачивают до рН 8-9 добавлением 40K-ного раствора гидроокиси натрия. Полученное твердое вещество собирают и сушат.

Продукт перекристаллизовывают из 957ного этанола.

Получают 1,1 r целевого соединео ния, т . пл. 35-38 С .

ИК-мпектр, см : 1630; 1420; 1220;

750.

803Х

t0, R

-сн-(сн,)„--сн=с (R

Получают 5,9 г (98,5X) продукта в твердом виде после отгонки растворителя, т.пл. 69-71 С.

ИК-спектр, см ": 2950; 1690; 1450;

1440; 1421; 1202; 1027; ?74; 746.

Й-ЯМР (CDC1 ) . 2, 58 (ЗЙ, с, Ме), 55

3 92 (ЗН, с, OMe); 7 28 (1H, дд, =9 б„ 9 б, Н 5); 7 37 (1Н, дд. J=9 6, 9юбэ Н 7)t 7в67 (1Н дд, 3=9,6, 9,6, Н-6); 8, 14 (1Н, с, Н-2); 8,24 (1Н, 1 13116

Изобретение относится к способу получения новьгх производных аэулена общей формулы где R, — низший алкил, бензил или 1 . группа где R5 R, водород или низший алкил п=1 или 2;

R -К вЂ” водород или низший. алкил 20 з

R — водород или низшая алкоксигруппа;

Х вЂ” натрий или Л1(ОН) которые проявляют противоязвенную и противовоспалительную активность и могут быть применепы в медицине.

Цель изобретения — разработка способа получения новых производных азулена, обладающих более высокой и стабильной противовоспалительной и противоязвенной активностью.

Пример 1. 1-Метилазулен-3сульфонат натрия.

Стадия I ° 1 Метил-3-карбоксиметилазулен (В), 35

Раствор оксазулена (Л) 6 г, пропионового альдегида 5,22, г и морфолина 7,84 г в 120 мл этилового спирта нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаж- 40 дают, и органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют бенэолом, и органический слой промывают водой и осушают.

После отгQHKH бензола остаток подвер- 45 гают хроматографии в колонке с силикагелем, используя .бензол в качестве элюента.

Соединения: 2 — 32 получают, используя методику сульфирования согласно стадии III из соответствующих исход". ньгх продуктов.

Пример 2. 3-Этилазуленсульфонат натрия (соединение 2) получают аналогично примеру 1 используя н-бутиральдегида вместо пропионового альдегида на стадии I (т.пл . 28-30 С).

ИК-спектр, см : 1630; 1425; 1400;

1220; 850.

Пример 3. 3-Этил-7-изопропилазуленсульфонат натрия (соединение 3) получают по методике примера 1, используя 5-изопропилзамещенное производное оксазулена B качестве исходно3 13116

ro продукта вместо оксаэулена (А) и н-бутиральдегид вместо пропионового альдегида. Сульфирование проводят по методике на стадии III примера 1.(т. пл. 85-88 С).

ИК-спектр, см ": 1650; 1640; 1565;

1418; 1180; 1050. Н-ЯМР (DMSO) 1,30 (ЗН, т, J=7,4, СН ); 1,33 (6Н, д, J=á,á, (СН ) - );

3,00 (2Н, кв, 7=7,4, СН ); 3,50 (1Н, fp септ., J=6,6, -СН-(СН ) ); 4,10 (1Н, шир.с., Н,О); 7,20 (2Й, д, J=10, Н-7), 7,90 (1Н, с, Н-2); 8,23 (1Н, д,J =10, Н-4); 9, 17 (1H, с, Н-8).

Пример 4. З-.Этил-б-изопропил- 15 азуленсульфонат натрия (соединение 4), т.пл. 55-58 С.

ИК-спектр, см : 1640; 1580, 1410.

1190; 1060.

Н-ЯМР (DMSO): 1,27 (ЗН, т, J=7,4, 2р

СН 3); 1,30 (6Н, д, J=á,б, (СН ) -);

2,96 (1Н, септ., J=6,6, изопропил);

3,02 (2Н, кв., J=7,4, СН ); 7,17 (2Н, д, J=10, Н-5,7); 7,70 (1Й, с, Н-2);

8.20 (1H, д, J=10, Н-8) 8,90 (1Н, д, 25

J-1О, Н-4).

Пример 5. 3-(! -R> S 1

Диметил-4-гексен)-азуленсульфонат натрия (соединение 5) получают по методике примера 1, используя d,1цитронеллаль вместо пропионового альдегида. (т.пл. 78-81 С).

ИК-спектр, см : 1630; 1560; 1420;

1400; 1190; 1120; 1050; 750.

П р,и м е р 6. 3-Метил-2-этилазуленсульфонат натрия (соединение 6) получают по методике примера 1, используя 3-(1-пирролидинил)-2-пентен вместо пропионового альдегида и морфолина на стадии I (т.пл. 280-283 С) . 4О

ИК-спектр, см ": 1640i 1560; 1420i

1190; 1040; 740.

Пример 17. 7-Пропил-3-н-пентилазуленсульфонат натрия (соединение 17), т.пл. 168-170 С.

ИК-спектр, см : 3400; 2950; 2930; .2860; 1620; 1580; 1470; 1440; 1380:

1190; 1060. .Пример 18. 7-Изопропил-3-(1

R S-1 -5 -диметил-4 -гексен)-азуленсульфонат натрия (соединение t8) т.пл. 113-116 С.

ИК-спектр, см : 3450, 2950; 1640;

1380; 1240; 1180.

Пример 19. 7-Изопропил-3-(1

R-1.,5 -диметил-4 -гексен)-азуленсчI

Пример 7. 3-(1 -S-1,5-Диметил-4 -гексен)-азуленсульфонат натрия45 (соединение 7) получают по методике примера 1, используя d-цитронеллаль вместо пропионового альдегида на стадии I (т.пл. 78-81 С).

ИК-спектр, см : 1630; 1560; 1420;

1400; 1190; 1120; 1050; 750.

Пример 8. 3-(1 -R-1, 5-Диме-. тил-4 -гексен)-аэуленсульфонат натрия (соединение 8) получают по методике примера 1,.используя 1-цитронеллаль вместо пропионового альдегида на стадии I (т,,пл. 78-81. С).

ИК-спектр, см : !630; 1560; 1420;

1400; 1190; 1120; 1050; 750.

18 4

Пример 9. 3-(1 -8-1,5 -Диметил-.4 -гексен)-7-изопропилазуленсульфонат натрия (соединение 9), т.пл.:

t 08-11О С ..

ИК-спектр, см : 1630; 1560; 1420;

1220; 1 050.

Пример 10. 3-(1 -R-1, 5-диметил-4 -гексен) -7-изопропилазуленсульфонат натрия (соединение 10), т.пл.: 108-110 С.

ИК-спектр, см : 1630; 1560; 1420;

1220; 1050.

Пример 11. 3-Пропилаэуленсульфонат натрия (соединение 11) т.пл.

210-215 С (раэл.).

ИК-спектр, см ": 3400 2940; 2850;

1580;.1420; 1400; 1200; 1090; 1020;

960; 880; 750; 740! 670.

Пример 12. 3-Метил-7-изопропилазуленсульфонат натрия (соединение 12), т.пл. 91-93 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1640;

1250; 1070; 1010; 790.

Пример 13. 3-н-Бутилаэуленсульфс нат натрия (соединение 13); т ° пл. 215-220 С (раэл.).

ИК-спектр, см ": 3450; 2900; t570i

1390; 1190.

Пример 14. 3 — н-Пентилазуленсульфонат натрия (соединение 14), т.пл. 217-220 С (разл.).

ИК-спектр, см : 3450, 2900; 1570;

1390; 1190.

Пример 15. 7-Иэопропил-3-нпропилазуленсульфонат натрия (соединение 15), т.пл. 138-143 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1630;

1575; 1470; 1415; 1390; 1220; 1050;

930.

Пример 16. 7-Изобутил-3-нбутилазуленсульфонат натрия (соединение 16), т.пл. 150-f52 C.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1640;

1575; 1465.

131 льфонат натрия (соединение 19 ), т. пл.

114-117 С.

ИК-спектр, см ": 3450; 2950; 16409

1380; 1240; 1180.

Пример 20. 7-Изопропил-3-(1

S-1, 5-диметил-4 -гексен)-азуленсульфонат натрия (соединение 20), т.пл.

115-118 C.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1640;

1380; 1240; 1180.

Пример 21. 7-Изопропил-3-бензилазуленсульфонат натрия (соедине. ние 21), т.пл. 250 С (разл.) .

ИК-спектр, см ": 3450; 2950; 1640;

1S60; 153О; 1460; 1420.

Пример 22. 4-Иетокси-3-метилазуленсульфонат натрия (соединение 22) т.пл. 186-188 С (разл.).

ИК-спектр, см -": 3400; 1600; I570;

1460; 1370; 1270.

Пример 23. 4-Иетокси-3- этилазуленсульфонат натрия (соединение

23), т.пл. 60 С.

ИК-спектр, см ": 3400; 2950; 1600;

1570; 1540; 1450; 1370; 1270.

П р и и е р 24. 4-Иетокси-3 -этилпилазуленсульфонат натрия (соединение 24), т.пл. 108-110 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2910; 2850;

1600; 1570 1530.

Пример 25. 4-Иетокси-3-бутилазуленсульфонат натрия (соединение

25), т.пл. 188-190 С (разл.).

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1600;

1570; 1530; 1460.

Пример 26. 4-Иетокси-3-пентилазуленсульфонат натрия (соединение 26), т.пл. 189-193 С (разл.).

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1600;

1560; 1530; 1450.

Пример 27. 4-Иетокси-3-гексилазуленсульфонат натрия (соединение 27), т.пл. 225-228 С (разл.)»

ИК-спектр, см ™. 3450; 2900; 1 650;

1560; 1520; 1460.

Пример 28. 7-Изопропил-4-метокси-3-метилазуленсульфонат натрия (соединение 28), т.пл. 95-97 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1650;

1540; 1280; 1180. !

Пример 29. 7-Изопропил-4-метокси-3-этилазуленсульфонат натрия (соединение 29), т.пл. 108-110 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1650;

1540; 1260; 1180.

Пример 30. 7-Изопропил-4-метокси-3-пропилазуленсульфонат натрия (соединение 30), т.пл. 188-190 С.

1618 6

ИК-спектр, см : 3450„ 2950; 1640;

1560; 1530.

Пример 31. 7-Изопропил-4-метокси-3-бутипазуленсульфонат натрия (соединение 31), т.пл. 166-168 С.

ИК-спектр, см : 3450; 29SO; 1640;

1560; 1530; 1470.

Пример 32. 7-Изопропил-4-метокси-3-пентилазуленсульфонат натрия

1О (соединение 32), т.пл. 123-125 С.

ИК-спектр, см : 3450; 2950; 1650;

15?0; 1260; 1010.

Пример 33. Алюминиевая соль3-метилазуленсульфокислоты {соединение 33).

5 г 3-метилазуленсульфоната натрия растворяют в воде. К этому раствору после отфильтровывания осадка добавляют 2,73 r A1C1 в 40 мл воды

20 и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь доводят до рН 4-4,5 добавлением 10%-ного

Na0H. Образующиеся осадки собирают фильтрованием, промывают водой и су25 шат (т.пл . свыше 250 С).

ИК-спектр, см ": 3400; 1630; 1580;

1395; 1140; 1040; 740.

Содержание А1 13,967.

Соединения 34-36 получают по мето3О дике примера 33 из соответствующих натрийсульфонатных производных.

Пример 34. Алюминиевая соль

3-этилазуленсульфокислоты (соединение 34), т.пл. свыше 250 С.

35 ИК-спектр, см . ." 3400; 2950; 1580;

1400; 1150; 1050; 750.

Содержание А1 13 ООХ.

Пример 35. Алюминиевая соль

7-изопропил-3-метилазуленсульфокисло4О ты {соединение 35), т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектр, см : 3400; 2950; 1420; 1150; 1040.

Содержание А1 9,463.

H p и м е р 36. Алюминиевая соль

7-изопропил-3-этилазуленсульфокислоты (соединение 36), т.пл. свыше 250 С.

ИК-спектр, см : 3400; 2950; 1580;

1420; 1390; 1 I 50.

Содержание А1 10,582.

Предлагаемые соединения характеризуются повышенной стойкостью к действию света и тепла, а некоторые из этих соединений обладают повышенной

55 противожелудочно-язвенной и противогастритовой активностью и полезны для терапевтического применения.

Биологическая активность в сравнении с гвайазулен-3-сульфонатом натрия

7 1311618 8 (ГСН) в качестве- стандартного препа- бычьей сыворотки в качестве субстрата рата. и пепсина.

Фармакологические данные 1. Активность выражена в виде проценАнтисептическая активность соедине тного ингибирования до контрольного ний определена п у Сго по известной 5 значения (ингибитор не добавлен),: как методике с использованием альбумина представлено в табл.1.

Т а б л и ц а 1

Концентрация мг/мл

Ингибирование, 7, соедине ния

3 4 5

ГСН

17,304 17,305 0,260 14,578

47,596 . 28,864 3,570 50,357

63,570 65,747 24,480

58,604

97,142 55,844 50,356 75,130

О 297 О 510 i 207

0,358

П р и м е ч а н и е. Ь0 о — дозы, обеспечивающие

50Х-ное ингибирование.

Фармакологические данные 2.

Контрольное значение — Опытное значение

7 ингибирования- х 100.

Контрольное значение

Продолжение табл.2

Та блица 2

Испытуемое Доза, мг/кг Ингибировасоединение ние, Е

69,7

100

32,7

100

45 14

52,4

500

64,3

100

500

100

31,2

100

500

100

17,2

100

100

500

-56,3

100

95,5

500

43,8

100

69,9

500

14,5 100

78,5

100

12 — 19,5

100

0,125

О, 250

0,500

1, 000

LDdo мг/мл

Для определения противоязвенной активности соединений in vitro крыс

Shay подвергали голоданию и в условиях легкой анестезии накладывали лигатуру на привратник желудка. Препарат вводили перорально. Спустя 16 ч после наложения лигатуры животных убивали и извлекали желудок. Индуцированную

30 эрозию замеряли по площади и выставляли язвенный индекс (7,1.). Данные выражены в виде процентного ингибирования (см. табл.2) относительно контрольного значения по приведенному ниуравнению °

1311618

Продолжение табл.2 з L

Продолжение табл.2

27

42,0

100

100

100

38,0

100

63,4

58 7

100

Острая токсичность соединения 3 определена с использованием методики

Личфилда и Уилкоксона на крысах SD, Значение показателя LD y (мг/кг) для соединения приведены в табл.3.

100

75,6

100

75,6

100

66,3

Т а блица 3

Способ введения

Перорально 1000(833,3 — 1200) 1200(983,6 — 146,4)

Внутрибрюшинно 165(136,4 — 199,8) 180(153,8 — 210,6) 130 153(111,7 — 209,6) Внутривенно

П р и м е ч а н и е. Доверительный интервал 95%.

Стабильность соединения 3 суще- настоящее время применяется в клиниственно повышена в сравнении с гвай- - @ ческой практике (см.табл.4). азуленсульфонатом натрия, который в

Т а б л и ц а 4

40 С, 60 С, 70 C, 80 С, 96 ч 192 ч 240 ч 288 ч

Хранение

Гвайазуленсульфонат натрия 100 51,3 9,.3

1,5

100

Соединение 3 100 100 100

П р и м е ч а н и е. Данные выражены в ниде %-ного остатка первоначального соединения после хранения в указанных условиях.

l соединения можно до 60 мг при приеме трижды в сутки людям перорально, для взрослого пациента. ектально в виде Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я тов в обычной еди- Способ получения производных азукомпозиции, саста- лена общей формулы

Предлагаемые вводить животным и парэнтерально или р активных ингредиен нично дозировочной ящнй из инертного фармацевтического носителя и одной эффективно действующей дозировочной единицы активного ингредиента, такой как таблетки, граиулы, капсулы, суспензии и т.п. Одна эффективна действующая дозировочная единица предлагаемых соединений от 2

SG3X

R.q где R — низший алкил, бензил или группа

1311 б18

Составитель Т.Власова

Техред Л.Олийнык Корректор А.Ильин

Редактор Л.Пчолинская

Заказ 1906/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-сн-(сн,) -сн=с R ,.й

1 5 где К -R — водород или низший алкил;, 1 =1 или 2;

R<,R> - водород или низший алкил;

R " водород или низшая алкок4 сигруппа;

Х - натрий или А1(ОН) отличающийся тем, что азулен общей формулы

R — - R — имеют укаэанные значения

У подвергают взаимодействию с серной кислотой в уксусном ангидриде при

0 С с последующей обработкой получен5 ной сульфокислоты гидроокисью натрия и выделением целевого продукта или переводят образующуюся натриевую соль в алюминиевую путем обработки водным раствором хлористого алюминия.

Приоритет по признакам:

24 . 08 . 83 — по э н аче ниям радикалов соединений полученных по примерам

1-11 15

28.01.84 — по значениям радикалов соединений полученных по примерам

12-36.