Способ получения @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы

Способ получения @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности N- -арил-о -аминокарбоксамидов общей формулы L - .,-CXY - (О, где X ,; Y -C(0)NR,Ar: m n 1, 2 или 3, причем когда m + + п 4, то один из Н в может быть замещен низшим алкилом или низшим алкоксилом; R, - Н; низший алкил; R2 - Н, низший алкил, С(0)СН, или CHjCgHg; Кз - Н, низший алкил или R и R- вместе с азотом морфолинил; Аг - фенил, неили замещенный моно-2-низшим алкоксилом или 3-трифторметилом, ди-низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном или тринизшим алкилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, галогеном или ди(низший алкил) аминогруппой , причем в случае тризамещения один из радикалов должен быть низшим алкилом; L - а) Н; б)(ОН)() низший алкил; неили в)замешенный фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, феноксилом, фенилкарбонилом, пиперидинилкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, KHj, ди(низшим алкил)амином, фениламином, дибензиламином, (2,6-диметил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)амином, 1-пиперидинилом; г) СН5.3-СбИ,-СИ-СИ . . циклопентил, неили замещенный во 2-м положении ОИ, NH, C(0)NH, бензиламином, (гидрокси-низший-алкил) амином, (бензил)(гидрокси-низшим-алкил ) амином, (низшим-алкилоксикарбонил низшим алкилом; циклогексил, неили дизамещенный низшим алкилом, (ди- -низшим алкиламино)низшим алкилом, группа -ОКд , при R4 Н низший алкил , бензил; группа -0-C(0)Rj, при Rj - низший алкил, СбН5СИ(СГз)ОСН,; группа -N(Rg), при Вь - низший алкил; группа -ШШу, при R - Н, низший алкил, НИ31ЧИЙ алкилсульфонил, бензил; группа -NHC(o)Bg, при R - низший алкил, 1Ш, низший алкоксшт; д) группа -C(O)R , при R - низший аикил, низший алкоксил, бензилоксил, 3,4,5-(СНjO)-СбНг или циклогексил; е) группа. )-СН -СИ2- (R,J )-(iHj,, при R,Q - и, низший алкил, низший алкилоксикарбонил; В„ - И, ОН или низший алкоксил; ж) радикал -CHjC(OH)(R,j )CH.R, , при R,2 - СИ,,0, CjFyCH OCH,; ОН, 4-галоген-СбН40, NHj, ди-низший-алкиламин, CglJyCH tiJlf) (C,HyCH)iNi,R,, - Н, низший алкил; i СУ) оо САЭ СО 4 СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ((р(((I >

А3 (51)4 С 07 D 211/68

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПO ДЕЛАМ HSOBPETEHHA И ОТКРЫТИЙ (?1) 3722251/23-04 (22) 10,04,84 (31) 484021; 581948 (32) 11,04.83; 21.02.84 (33) Ug (46) 23.05.87. Бюл. 1(р 19 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Жорж Анри Поль Ван Даль, Марсель

Франс Леопольд Де Бруйн и Марк Густаф Селин Вердонк (ВЕ) (53) 547,854.9.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с. 454. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АРИЛ-Ы-А1"ЯНОКАРБОКСА1рЯДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТОЙ ИЛИ

ВОЗМОЖНОЙ СТЕРЕОХИМИЧЕСКОЙ ИЗОМЕРНОЙ

ФОРМЕ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности N-арил-(-аминокарбоксамидов общей формулы L — -С„Н „-СХ вЂ” r H, (1), где Х = -NRzR>

= n = 1, 2 или 3, причем когда m +

+ n = 4, то один из H в С Н может быть замещен низшим алкилом или низшим алкоксилом; R, — Н; низший алкил;

R - Н, низший алкил, С(0)СН. или

СН С Н ; Rз — Н, низший алкил или R и R вместе с азотом морфолинил; Ar—

Э фенил, не- или замещенный моно-2-низшим алкоксилом или З-трифторметилом, ди-низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном или тринизшим алкилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, галагеном или ди(низший алкил) аминогруппой, причем в случае тризамешения один из радикалов должен быть низшим алкилом, L — е) Н; б) (ОН) (C Í ) низший алкил; не- или в) замешенный фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, феноксилом, фенилкарбонилом, пиперидинилкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, NH, ди(низшим алкил}амином, фениламийом, дибензиламином, (2,6-диметил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил)амином, 1-пиперидинилом;

r) CH CH = СН 3-СБН -СН-СН =. СН, циклопентил, не- или замещенный во

2-м положении ОН, NHz, C(0}NH, бензиламином, (гидрокси-низший-алкил) амином, (бензил)(гидрокси-низшим-алкил)амином,(низшим-алкилоксикарбонил низшим алкилом; циклогексил, не- или дизамещенный низшим алкилом, (ди-низшим алкиламино)низшим алкилом, группа -OR4, при R — Н, низший алкил, бензил; группа -О-C(O)R, при

Н вЂ” низшии алкил, С6Н СН(СГэ )ОСН группа -N(R6) z при Яg - низший алкил; группа -NHR, при Н вЂ” Н, низший алкил, низший алкилсульфонил, бензил; группа -ИНС(О)Н, при Я вЂ” низший алкил, NH низший алкоксил; д) группа -С(О)Н, при R — низший алкил, низший алкоксил, бензилоксил, 3,4,5-(СН О) -С Н или циклогексил;

e) группа - Н -СН,-N R -СН -CH B(- Н, лри R, — Н, нилина илиил, Ц низший алкилоксикарбонил; 3 и — Н, ОН или низший алкоксил; ж) радикал

-СН С(ОН)(Н, )СН Н,, при R,z - СН О, С Н СН ОСН ; ОН, 4-галоген-С Н О, NH, дй-низший-алкиламин, С U СН МР (С„Н СН. ) Ni,R, - Н, низший алкил;

1313344 где m

Н

Ar з) 2-пиримидинил, 1,3-дигидро-2Н-инден-2-ил; тетрагидро-4Н-пиран-4-ил; 3-оксо-1-циклогексенил; 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинид, или их фармацевтически приемлемых солей или возможной стереохимической изомерной формы, которые обладают антиаритмическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель — создание веществ укаэанного класса с лучшей активностью. Получение новых соединений I ведут из этилового эфира соответствующей кислоты и амина—

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых N-арил- -аминокарбоксамидов обшей формулы I: и и --целое число, равное 1, 2 или 3, причем сумма m и и равна 4, и один атом водорода в радикале

С„Н может быть замещен низшей алкил- или низшей ал20 коксигруппой; — водород или низший алкил; водород, низший алкил, ацетил или бензил; водород или низший или Н и Яз вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо

- Hpзамещенный фенил, фенил с одним заместителем, таким как 2-низший алкокси или

3-трифторметил; фенил с двумя заместителями, такими как низший алкокси или галоген; фенил с тремя заместителями, такими как низший алкил, гидроксил, низший алкокси, галоген, ди(низший алкил) Н < ЛНАг, где R, и Аг — указаны выше, двумя путями: а) в среде l,l †îêñèáèñэтана или тетрагидрофурана в присутствии литий-бутана в атмосфере азота при охлаждении; б) в среде тетрагидрофурана в присутствии NaOH или LiNH

Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемой соли или стереохимически изомерной форме.

Соединения I обеспечивают нормализацию сердечного ритма и снижение количества экстрасистол. 7 табл. аминогруппа, причем один из заместителей обязательно низший алкил;

Ь вЂ” водород, (окси)(фенил)низший алкил; низший алкил, который может быть замещен фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшей алкоксигруппой, феноксигруппой, фенилкарбонилом, пиперидинкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, цианогруппой, аминогруппой, ди(низший алкил)аминогруппой, фениламиногруппой, дибензиламиногруппой, (2,6-диметилфенил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексил) аминокарбонилом, (2-оксициклогексил) аминогруппой, 1-пиперидинилом „ 2-пропенил, 3-фенил-2—

-пропенил; циклопентил, который может быть замещен в положении 2-гидроксилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой, бензиламиногруппой, (гидроксинизший алкил)аминогруппой, (бензил) (гидроксинизший алкил)аминогруппой, (низший алкилоксикарбонил) низшим алкилом; циклогексил, который может быть замешен двумя радикалами, выбранными из групп, включавших низ1 шии (злкил, динизшии алкиламино)низший алкил, радикал формулы OR, где Р,< — водо1313344

&R»

810 род, низший алкил или бензил радикал формулы -ОС?1,, где

li

О низший алкил, фенил или (метокси) (фенил) (трифторметил)метил, радикал

6 6 формулы NR, где R — низший алкил, радикал формулы

БНБ,, где Н, — водород, низший алкил, низший алкилсульфонил или бензил, радикал формулы — ИВАСЯ, где В

О низший алкил, фенил, аминогруппа или низшая алкилоксигруппа, либо L — радикал формулы -CRq .где

О

R — низший алкил, низший алкилокси, бензилокси3,4,5триметоксифенил или циклогексил, либо L — радикал формулы где R — водброд, низший алкил или низший алкилоксикарбонил;

R« — водород, гидрокси или низшая алкилоксигруппа, либо Т вЂ” радикал формулы где R — оксиметил, бензилоксиметил, гидрокси, 4-галогенфенокси, аминогруппа, динизший алкиламино, бензиламино или дибензиламиногруппа;

R<+ — водород или низший алкил;

2-пиримидинил, 1,3-дигидро-2Н-инден-2-ил, тетрагидро-4Н-пиран-4-ил, 3-оксо-1-циклогексенил, 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы, обладающих антиаритмическим действием, которые могут быть применены в медицине.

Пельш изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 73,5 ч

2,6-диметил-4-нитробензоламина и

180 ч. муравьиной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения смесь перемешивают до достижения комнатной температуры. Смесь выливают в толченьгй лед. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Снова. отфильтровывают и суп<ат в вакууме при 8О С. Получают о

62,3 ч, (73%) N-(2,6-диметил-4-нитрофенил)формамида (промежуточное соединение 1).

Смесь 30 ч. N-(2,6-диметил-4-нитрофенил)формамида и 400 ч метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с применением

2 ч. катализатора — 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и продукт оставляют кристаллизоваться ° Выпавший в осадок продукт перемешивают в теплом 2-метоксиэтаноле. Всю смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из 400 ч. метанола.

Продукт отфильтровывают (фильтрат сохраняют) и сушат. Получают первую фракцию 16,4 г (66%) N (4-амино-2,6-диметилфенил)формамида.

Сохраненный фильтрат упаривают.

Концентрат оставляют кристаллизоваться. Продукт отфильтровывают и сушат.

Получают вторую фракцию — 7,2 ч. (29%) N-(4-амино-2,6-диметилфенил) формамида, Т.пл. 233,4 С (промежуточное соединение 2).

Смесь 23 ч. поли(оксиметилен)а, 23 ч. N-(4-амино -2,6-диметилфенил) формамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 540 ч. 2-метоксиэтанола гидрируют при нормальном о давлении и 70 С с применением 3 ч. катализатора — 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода добавляют 10 ч. уксусной кислоты и катализатор отфильтровывают. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в воде и обрабатывают 50% íûì раствором гидроксида

1313344 натрия. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают первую фракцию—

16,61 ч. N- f4-(диметиламино)-2,6-диметилфенил) формамиДа, Маточный раствор (метанол-фильтрат) выпаривают и остаток перемеши1 вают в 2, 2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают вторую фракцию — 4,06 ч, N- (4-(диметиламино)-2 6-диметилфенил)формЭ

О амида; т.пл, 216,3 С промежуточное соединение 3).

Смесь 3 ч. N-(4-(диметиламино)-2,6-диметилфенил)формамида и 50 ч, 1 н.раствора соляной кислоты перемешивают и нагревают с рефлюксом 1 ч, После охлаждения смесь обрабатывают

50 .-ным раствором гидроокиси натрия.

Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают один раз водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в метилбензоле и всю смесь снова упаривают. Получают 2,4 ч. (93 ) Е, N

3,5-тетраметил-1,4-бензолдиамина в остатке (промежуточное соединение 4).

Пример 2. К перемешиваемой суспензии 100 ч. N-(4-окси-2,6-диметилфенил)-формамида в 1200 ч . 2-пропанона добавляют по частям 124,3 ч. карбоната калия, далее добавляют

75,7 ч. диметилсульфата. После окончания добавления продолжают перемешивание в течение ночи с обратным холодильником. Всю смесь отфильтровывают в горячем состоянии и Аильтраг упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. После охлаждения продукт отфильтровывают и сушат. Голучают 62,4 г (58Z) 11-(4-метокси-2,6-диметилАенил)формамида (промежуточное соединение 5).

Смесь 18,5 ч. N-(4-Метокси-2,6—

-диметилфенил)формамида. 55,16 ч.

N,N-диэтилэтанамина и 337 ч дихлорметана перемешивают и нагревают с обратным холодильником. По каплям в течение двух часов добавляют раствор 21,61 ч. трихлорметилкарбонохлоридата в 104 ч. дихлорметана. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 30 мин, После охлаждения смесь трижды промывают 10%ным раствором карбоната натрия, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматоПример 4. К перемешиваемому раствору 9,2 ч. транс-2-((диэтиламино)метил) -циклогексанола в 45 ч, 35 тетрагидроАурана добавляют по частям

2,4 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия. По окончании добавления продолжают перемепэивание в течение 1,3 ч с обратным холодильником. После ох40 о 0 лаждения до 0 С добавляют по каплям

5„85 ч. метансульфонилхлорида при о температуре. ниже 10 С (экзотермическая реакция). По окончании добавления продолжают перемешивание в тече45 ние 2 ч. После охлаждения до О С рео акционную смесь разлагают путем добавления воды по каплям. Продукт

1 экстрагируит 1, 1 -оксибисэтаном. Органический слой промывают водой, су50 шат, фильтруют и выпаривают. Оставшееся масло очищают методом колоночной хроматограАии на силикагеле с элюентом — смесью трихлорметана и метанола (90: 10 по объему ) . Чистые

Аракции собирают, элюент выпаривают.

Получают 6,9 ч. (90,4%) транс-2((диэтиламино) метил) пиклогексанометансульфоната (сложный эфир) в виде

10 !

30 графии на силикагеле с применением метилбензола в качестве элюента. Собирают первую фракцию и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Продукт отфильтровывают и сушат, Голучают 8,2 ч. (49%)

2-изоциано-5-метокси — 1,3-диметилбензола (промежуточное соединение 6).

Пример 3. К перемешиваемой о и охлаждаемой (О C) смеси 5 ч. 2-аминоциклогексанола, 5,3 ч. карбоната натрия, 180 ч. карбоната натрия и

180 ч. карбоната натрия добавляют по каплям 9,7 ч. 2 — хлорацетилхлорида при 0-5 С. Реакционную смесь оставляют медленно охлаждаться до комнатной температуры и добавляют 50 ч. воды. Разделяют слои. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают фильтрованием и на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметил:метанол (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, а ос-! таток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Гродукт отфильтровывают.и сушат. Получают 5 ч. (61%) транс-2-хлор-М-(2-оксипиклогексил)ацетамио да, т.пл. 212,3 С (промежуточное соединение 7).

13I3344 8 маслянистого остатка (промежуточное соединение 8).

Пример 5, К перемешиваемой смеси 197,3 ч. N-(фенилметил)бензолметамина и 3 ч ° воды добавляют по каплям 92,5 ч, (хлорметил)-оксирана о при температуре -5 С (экзотермическая реакция: температура повышается о до 3 С). После перемешивания в течео ние 4 ч при 0 С смесь оставляют на- 0 греваться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение

2 сут. при комнатной температуре.

Затем добавляют. 1440 ч. тетрагидрофурана, 110 ч. 307.-ного раствора метоксида натрия и все это перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 400 ч..воды и разделяют слои, Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и 20 выпаривают. Получают 153,6 ч. (100X)

N,N-бис(фенилметил)оксиранметамина в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 9).

Пример 6. К перемешиваемой смеси 25 ч ((8-бутенил)оксиметил)бензола и 390 ч. дихлорметана добавляют по частям 18,49 ч. бикарбоната нато рия. Все это охлаждают до 5 С и добавляют быстро по частям 48,9 ч, 3хлорбензолкарбоперкислоты. По окончании добавления продолжают перемешивание — сначала в течение 30 мин на ледяной бане, затем в течение ночи при комнатной .температуре. Осадок отфиль-35 тровывают и тщательно промывают дихлорметаном. Фильтрат промывают последовательно пять раз 100 ч. насыщенного раствора сульфита натрия, пять раз 100 ч. насыщенного раствора карбоната натрия, два раза 200 ч. 2,57.— раствора гидроксида натрия и два раза 200 ч. воды. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночпой хроматографии на силикагеле с применением элюента — трихлорметана. Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают.

Остаток перегоняют с метилбенззлом.

Получают 24 ч. (80X) (2-(фенилметок-. си)этил|оксирана в виде остатка (промежуточное соединение 10).

Подобным образом получают метил (2-(фенилметокси)этил)оксиран в виде остатка (промежуточное соединение 11),55

Пример 7. Суспендируют 39 ч.

39 ч. транс-2- ((фенилметил)амино)циклопентанола в 100 ч. цианометана при охлаждении на ледяной бане. Затем добавляют последовательно 60,3 ч. трифенилфосфина, 60 ч. цианометана, 31,2 ч. тетрахлорметана и 20,6 ч.

N,N-диэтилэтамина (эндотермическая реакция). Все это перемешивают в тео чение 8 ч при +S С. После стояния в течение ночи в ящике со льдом реакционную смесь отфильтровывают и фильтровальную лепешку промывают холодным цианометаном. Фильтрат выпаривают. Добавляют 175 ч ° петролейного эфира и все снова выпаривают. Остаток перемешивают в течение 5 мин, фильтруют и фильтрат выпаривают.

Остаток дистиллируют. Получают

29,8 ч. (84X) 6-(фенилметил)-6-азaбипикло (3.1.0) гексана, т.кип. 7186 С при давлении 0,5 мм (промежуточ0 ное соединение 12).

Пример 8. Смесь 100 ч. 4-(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксимида и 1000 ч. концентрированного раствора соляной кислоты перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение

24 ч. Реакционную смесь упаривают.

Оставшееся масло кристаллизуют из

250 ч. 6 н.раствора соляной кислоты.

Твердый продукт перекристаллизуют из

200 ч. 6 н.раствора соляной кислоты, Получают 58 ч. 4-(метиламино) -1-(фенилметил) -4-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 146-255 С (разл.) (промежуточное соединение 13).

Раствор 101,7 ч. двухлористоводородной 4-(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в

300 ч. воды подщелачивают гидроксидом аммония до тех пор, пока вновь не растворится образовавшийся осадок.

Раствор нейтрализуют уксусной кислотой. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат при 120 С. Получают 49,8 ч. 4†(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 272 С (промежуточное соединение 14).

Раствор 4-(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 22 ч. гидроксида натрия в 700 ч. воды гидрируют при нормальном давлео нии и 30 С пятью частями катализатора — 10X-ного палладия на угле.

После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают водой. В фильтрате разделяют слои, водную фазу упаi 313344

10 ривают. Получают 89, 7 ч, 4-(метиламино) -4-пиперидинкарбоксилата натрия в виде остатка (промежуточное соединение 15).

Растворяют 90 ч. 4-(метиламино)—

-4-пиперидинкарбоксилата натрия в смеси 1200 ч. воды и 2 ч. гидроксида натрия. Затем добавляют еще 20 ч. гидроксида натрия. Полученный раствор разбавляют 108 ч. тетрагидрофурана и 10 о охлаждают до 5 С, При перемешивании добавляют по каплям в течение 1,5 ч раствор 89,7 ч. (Фенилметил)карбонохлоридата в 162 ч. тетрагидрофурана при температуре ниже 10 С. По окон- 15 чании добавления продолжают перемешивание в. течение 3,5 ч на ледяной о бане при температуре ниже 10 С. Реакционную смесь промывают три раза

1,1 -оксибисэтаном. Водную Фазу ней- 20 трализуют уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают

108 ч. (747) 4-(метиламино)-1 †(фенило метоксикарбонил ) -4-пиперидинкар боноо вой кислоты..Т. пл. > 250 С (промежуточное соединение 16).

Газообразную хлорокись углерода пропускают через перемешиваемук суспензию 107 ч, 4-(метиламино)-1-(Фенилметоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 1500 ч. 1,5-диоксана; сначала в течение 30 мин при комнатной температуре, затем посла нагрева с рефлюксом в течение 1,75 ч при температуре обратного холодильника. Затем вводят сухой газообразный азот, одновременно давая смеси охладиться до комнатной температуры.

Растворитель отгоняют и остаток раст"40 воряют в диметилбензоле. Последний снова отгоняют в вакууме на кипящей водяной бане. Получают 116,5 ч. (Фенилметил)-1-метил-2,4-диоксо-3-окса-1,8-диазаспиро (4,51декан-8-карбок15 силата в виде остатка (промежуточное соединение 17).

Пример 9. Раствор 184 ч.

4-(4-морфолинил)-1-(Фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 2880 ч, 12 н.раствора соляной кислоты перемешивают с рефлюксом в течение 5 дней.

Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в.1000 ч. воды. Раствор сначала подщелачивают гидроксидом натрия до рН 7-8, промывают пос ледовательно три раза трихлорметаном и один раэ 1,1 -оксибисэтаном, затем дополнительно подщелачивают гидроксидом натрия. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси воды и 507-ного раствора гидроокиси натрия. Продукт отфильтровывают и повторно кристаллизуют из воды. Получаюг 101,7 ч.(54,67)4-(4-морфолинил)-1-(Фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата натрия (промежуточное соединение 18).

Смесь 4,9 ч. 4-(4-морфолинил)-1-(a BHHJiMeTNJI)-4-пиперидинкарбоксилата натрия и 100 ч, гексаметилфосфора триамида нагревают до 160 С при перемешивании. .1осле охлаждения до комнатной темпер,атуры медленно добавляют 1,84 ч. брзмэтана. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течени 24 ч. Реакционную смесь выливают в 400 ч. воды. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и растворяют в трихлорметане. Раствор промывают три .раза водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток зат( вердевает при перемешивании в 2,2 оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,08 ч. (41,7%) этил-4-(4-морфолинил)-1-(фенилметил)-5-пиперидинкарбоксилата о

Э т.пл. 76,4 С,промежуточное соединение 19).

Пример 10. К перемешиваемой смеси 580 ч, 1 †(фенилметил)-3-пиперидинона в 1200 ч дихлорметана добавляют по каплям 360 ч. этилкарбонохлоридата, По окончании добавления все это перемешивают при нагревании с рефлюксом в течение 3 ч. Затем добавляют по каплям 353,5 ч. N-диэтилэтанамина и продолжают перемещение при температуре флегмы в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и промываю.. водой. Органический слой отцеляют„ сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток дистиллируют.

Получают перв щ фракцию — 271 ч. этил-3-оксо-1-пиперидинкарбоксилата ,о

У т.кип. 131-140 С при давлении 1

1,5 мм (промежуточное соединение 20).

Пример 11. К перемешиваемой смеси 17,1 ч. этил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксипата и 225 ч. трихлорметана добавляют по каплям раствор

16 ч. брома в 75 ч. трихлорметана .. при (-5)-0 C. Трихлорметановую фазу промывают ледяной водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 25 ч.

Смесь 56,2 ч. этил-3,4,4-триметокси-1-пиперидинкарбоксилата и

1850 ч. 17-ного водного раствора серной кислоты перемешивают с обратным холодильником 2,50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают карбона- 50 том натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 41,2 ч. (90,4 ) этил-3-метокси-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 24).

11 13133 этил-3-бром-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 21).

К перемешиваемой смеси 200 ч, 307.— ного раствора метанолата натрия и

640 ч. метанола добавляют 250 ч. этил-3-бром-4-оксо-1-пиперидинкарбоко силата при 20 С. Все это перемешивают 3 ч при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют и маслянистый

/ остаток растворяют в 2,2 -оксибиспропана, Раствор промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 190 ч, этил-3-окси-4,4-диметокси-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 22).

К перемешиваемой смеси 35 ч. этил-3-окси-1,4-диметокси — l-пиперидинкарбоксилата и 144 ч. N,N-диметил-20 формамида добавляют по частям 8,2 ч.

507-ной дисперсии гидрида натрия: экзотермическая реакция (температура повышается до 30 С; необходимо охо лаждать на водяной бане для поддер25 о жания температуры ниже 30 С). Смесь

О перемешивают 1,50 ч при -30 С и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют по каплям 24,1 ч. йодметана (сильно экзотермическая реакция), поддерживая температуру ниже 30 С. По окончании добавления о перемешивание продолжают в течение

2 сут. при комнатной температуре.

Реакционную смесь выливают в воду, 35 и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Получают 35,9 ч. (95,77) этил-3,4,4-триметокси-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка.(промежуточное соединение 23).

44 l2

Пример 12. .Смесь 321,5 ч.

4-(этиламино)-1-(фенилметил)4-пиперидинкарбоксимида и 3600 ч, 12 н.раствора соляной кислоты перемешивают с обратным холодильником 48 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема

-1000 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают (фильтрат сохраняют), промывают 100 ч. воды и 240 ч. этанола, сушат и получают первую фракцию—

283 ч. (65,27) моногидрата двухлористоводородной 4-(этиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 260-262,5 С.

Сохраненный фильтрат концентрируют до объема 300 ч, Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 300 ч. воды. После охО лаждения до 0 С и внесения затравки продукт отфильтровывают, промывают этанолом и сушат. Получают вторую фракцию — 51 ч. (11,757.) моногидрата двухлористоводородной 4 †(этиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 25).

Смесь 330 ч. моногидрата двухлористоводородной 4-(этиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 1800 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре 5 ч. катализатора — 107.-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают 245,8 ч. моногидрата двухлористоводородной 4†(этиламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 26).

К перемешиваемой смеси 245,8 ч. моногидрата двухлористоводородной

4-(этиламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 1800 ч. воды добавляют

149,5 ч. гидроокиси натрия с последующим добавлением 1080 ч. тетрагидО рофурана. После охлаждения до 5 С добавляют по каплям в течение 2 ч

187,5 ч. (фенилметил)-карбонохлоридата. По окончании добавления продолжают перемешивание в течение 4 ч

О при 5 С. Реакционную смесь промыва/ ют два раза 350 ч. 1,1 -оксибиспропана. Водную фазу нейтрализуют уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кипятят в

2000 ч. воды. После охлаждения до о температуры -50 С продукт отфильтро13

13133 вывают, промывают этанолом и сушат.

Получают 223 ч, (787.) 4-(этиламино)-1- ((фенилметокси)карбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 27).

Перемешиваемую суспензию 153,2 ч.

4-(этиламино)-1- ((фенилметокси)карбонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в

1900 ч. 1,4-диоксана нагревают с флегмой, осторожно вводя при этом га-10 зообразную хлорокись углерода. В течение 2 ч газообразная хлорокись углерода слабо барботирует через суспензию, нагреваемую с рефлюксом. Реакционную смесь оставляют охлаждаться15 при перемешивании и пропускании сухого азота в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток снова стгоняют с бензолом. Твердый остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона.20

Продукт отфильтровывают, сушат и получают 112 ч. (67,5Е)(фенилметил) -1-этил-2,4-диоксо-3-окса-1,8-диазаспиро $4,5)декан-8-карбоксилата, т,пл.

127,5 С (промежуточное соединение 28)25

Пример 13. К перемешиваемой при флегме смеси 403 ч. этил-3I {фенилметил -амино бутаноата и

160 ч. этанола добавляют по каплям

100 ч, этил-2-пропеноата. После пе-. ремешивания в течение ночи при температуре фпегмы добавляют по каплям вторую порцию — 100 ч. этилпропеноата. По окончании добавления продолжают перемешивание при температуре 35 флегмы в течение 48 ч. Реакционную смесь. выпаривают и получают смесь этил-N-12-(этоксикарбонил)-1-метилэтил1-N-(фенилэтил)-Р-аланина и этил-N- (2-(этоксикарбонил)этил)-И-.(фенилметил)- -аланина в виде маслянис— того остатка. Последний перемешивают при комнатной температуре с 17 ч, карбоната натрия в 900 ч. трихлорметана. Затем добавляют по каглям

217 .ч. этилкарбонохлоридата. По окончании добавления продолжают перемешивание в течение ночи. Смесь промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток экстрагируют разбав- 50 ленным раствором соляной кислоты„

Кислую водную фазу промывают 2,? -оксибиспропаном. Свободное основание выделяют при помощи гидроксида аммония и экстрагируют 2,2 -оксибиспропа-55 ном, Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают

-264,5 ч. этил-N- (2-(этоксикарбонил)44 14

-1-метилэтил)-N-(фенилметил)- 1-аланина в виде остатка (промежуточное соединение 29).

Смесь 192,8 ч. этил-N-(2-(этоксикарбонил) — 1-метилэтил) -И-(фенилметил

- -аланина и.280 ч. абсолютного этанола перемешивают в аппарате для гидрирования. Затем добавляют 45 ч, раст вора соляной кислоты, После охлаждения добавляют 10 ч. катализатора—

57.-ного палладия на угле и смесь встряхивают при комнатной температуре до поглощения 1 эквивалента водорода, Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Получают 150 ч. солянокислого этил-> -(2-(этоксикарбонил) — 1-метилэтил1-8-аланина в виде

-б маслянистого остатка (промежуточное соединение 30), К перемешиваемой смеси 105 ч. этил-N- (2-(этоксикарбонил)-1-метилэтил)-11-аланина, 63,8 ч. N,N-диэтилэтанамина и 1200 ч. трихлорметана доба зляют по каплям при комнатной температуре 61,4 ч, этилкарбонохлоридата. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение ночи, Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду и продукт экст-! рагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Получак т 114 ч, этил — 3- ((этоксикарбонил) (2-(этоксикарбонил)этил)— амино) бутаноата в виде остатка (промежуточное соединение 31).

К перемешиваемому раствору этоксида натрия, приготовленному заранее из 9,5 ч. натрия и 80 ч. этанола, до бавляют 225 ч. диметилбензола. Этанол отгоняют. К остатку добавляют по каплям смесь 97 ч ° этил-3-((этоксикарбонил) (2-(этоксикарбонил)этил) амино) бутаноата и 45 ч. диметилбензола при нагревании до 110-120 С и продолжающейся отгонке этанола. По окончании добавления продолжают перемешивание при 110-120 С в течение

1 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней 50 ч. уксусной кислоты и 50 ч. воды. После кратковременного перемешивания слои разделяют, Органическую фазу сушат, фильтруют и зыпаривают, Получают 54 ч. диэтил-2-метил-4-оксо-1,3-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 32.).

Перемешивание 54 ч. диэтил-2-метил-4-оксо-1,3-пиперидинкарбоксилата

131334 и раствор 42 ч. этандикарбоновой кислоты в 300 ч. воды и нагревают с рефлюксом в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт су- 5 шат, фильтруют и выпаривают. Получают 28 ч. этил-2-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 33).

Пример 14. Смесь 111,5 ч ° 1О этил-4-амино-1-(Аенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата, 50 ч. поли(оксиметилен)а, 3 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 480 ч, этанола

f5 гидрируют при нормальном давлении и

О температуре 50 С 5 ч. катализатора—

10 -ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раст—

20 воряют в дихлорметане. Раствор промывают разбавленным раствором гидроксида натрия и один раз водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают

117, 9 ч. (96 ) этил-4-(диметиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 34), Смесь 40 ч. этил-4-(диметиламино)30

-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата и 400 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и температуре

50 С 4 ч. катализатора — 10 -ного палладия на угле, После. поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в метилбензоле и продолжают выпаривание.

Получают 21,2 ч. (76,8 ) этил-4-(диметиламино)-4-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 35).

Пример 15. Смесь 19 ч. 7-оксабицикло (4.1.0) гептана, 21,2 ч, 45 этил-4-(диметиламино)-4-пиперидинкарбоксилата, 500 ч. воды и 400 ч. этанола перемешивают при нагревании с рефлюксом в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрируют .до объема

150 ч. и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают.

Остаток превращают в хлористоводородную соль в 525 ч. 1,1 -оксибисэтана и 2-пропанола. Растворитель декантиI руют и остаток перемешивают в 1,1

-оксибисэтане. Последний снова декантируют, и остаток кристаллизуют из

4 !6

240 ч. ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 40,0 ч. двухлористоводородного этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-оксициклогексил

-4-пиперидинкарбоксилата, т.пл.

173,4 С (промежуточное соединение 36).

К перемешиваемой смеси 25,06 ч. этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-оксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата и 270 ч. тетрагидрофурана добавляют по частям 4,32 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия (слабо экзотермическая реакция). Смесь нагревают до

50 С и снова охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют по каплям .11,92 ч. йодметана. По окончании добавления все это нагревают с рефлюксом и продолжают перемешивание в течение 2 ч при температуре флегмы, Добавляют еще 0,8 ч. 50 .-ной дисперсии гидрида натрия по частям и все о нагревают до 50 С. После охлаждения до комнатной температуры добавЛяют

2,28 ч. йодметана и продолжают перемешивание в течение 2 ч при температуре флегмы. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 200 ч. раствора хлорида натрия. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют метилбензолом. Соединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колончатой хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насыщенного аммиаком метанола (95:5 по объему).

Первую фракцию собирают, и элюент выпаривают. Остаток снова очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насыщенного аммиаком метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент отгоняют. Получают первую фракцию — 6,26 ч. этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-метоксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата.

Собирают вторую фракцию и выпаривают элюент. Получают вторую фракцию — 8,7 ч. этил-транс-4-(диметиламино)-1-(2-метоксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 37).

Пример 16. 45,5 ч. I,l -оксибисэтана охлаждают в бане 2-пропао нон/СО при температуре — 50 С в атмосфере азота. Затем туда добавляют

25 ч 1-литийбутана при температуре

1313344 18 минус (40-50) С. Добавляют по каплям раствор 6,57 ч. 4-бутокси-?,6-диметилбензоламина в 14 ч, 1,1 -оксибисэтана в течение 30 мин при темперао туре приблизительно -45 С. По окончании добавления продолжают перемешивание в течение 15 мин при -40 C.

Добавляют по каплям раствор 8,95 ч. этил-4-(диметиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 14 ч, (1,1 -оксибисэтана в течение 45 мин, Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при этой температуре.

1г

1,1-0ксибисэтан отгоняют при одновре- 1- менйом добавлении 90 ч. тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения добавляют 8 ч, 2-пропанола и воду. Слои разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Соединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с

25 применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насыщенного ам ьиаком метанола (95:5 по объему), Первую фракцию собирают и элюент отгоняют.

Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 4,03 ч, (30 ) N-(4-бутокси-2,6-диметилфенил)-4-(диметиламино)-1-(фенилметил}-4-пипери0 динкарбоксамида, т.пл. 195 С (сое- 35 динение 13). Выход 30 .

Аналогичным способом получают также следующие соединения:

4-(диметиламино)-N-(4-(диметиламино)-2,6-диметилфенил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл, 196,8 С (соединение 15), выход 33 транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-метоксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл.

131,5 С (соединение 18), выход 26,47; (фенилметил) -4- f(?,5-диметилфенил)аминокарбонил1-4 †(метиламино)-1—

О

-пиперидинкарбоксилат, т.пл. .5r 5 С (соединение 19), выход 22%; (фенилметил)-4-(((5-хлор-2-метилфенил)амино1карбонил)-4-(зтиламино)-!—

-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 124-,1 С (соединение 21), выход 39,2%;