Способ получения производных (1-пиперидинилалкил) пиримидинона

Способ получения производных (1-пиперидинилалкил) пиримидинона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных пиримидина, в частности (1-пиперидинилалкил)пиримидинона общей формулы I CH-CH -TSS-(CH2 2 C-ClOb-N-A АгЧг -С-СН -СН CHj-C-14-C-X где R - Н, ОН, X - S, ОН,, ,-, и ,; А- (СН),-; -(СН),-; , при R4 Н, СН, или R4 - NH и Rj- - Н; или R галоид и Rg - Н; или R - Н и Rj - Ar - фенил, не/или замещенный галогеном или СН, пиридил; Аг - фенил, не/или замещенный галогеном, окси-, метоксиили группой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди производных пиримидина были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих галоидзамещенного пиримидинона и пиридина в среде 4-метил-2-пентанола в присутствии щелочного агента. Вьщеленне I ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Испытания I показывают , что они малотоксичны и являются антагонистами в отношении только серотонина и мало активны к апоморфину или норэпинефрину. 4 табл. i О) со оо со 4 со с/1

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) г вскввзни

13„",,, .Ц

$9f ) «" > .- <».

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР по ДелАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 3656351/23-04 (22) 27.10.83 (31) 438079; 517612 (32) 01.11.82; 27.07.83 (33) US (46) 23.05.87. Бюл. ¹ 19 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Лудо Эдмонд Жозефине Кеннис, Ян Ванденберк и Йозеф Каролус Мер— теис (BE) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) .Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (1-ПИПЕРИДИНИЛАЛКИЛ)ПИРИМИДИНОНА (57) Изобретение касается производных пиримидина, в частности (1-пиперидинилалкил)пиримидинона общей формулы I

СЯ-СК2-М-(СН2 2-С-С(0) =Ы-A

1 2

At А1 -С- СИ2 —:СН2 CQ-.С вЂ” 8 — С вЂ” Х

151) 4 С 07 )) 498/04, 211/70, 513/04, А 61 K 3)/505 где R — Н, ОН, ОСНОВ, Х вЂ” S, СН, -CR -CR — R -R или R -Н и R -СН

z э х »

А — (CH z)z — (СН,) 3, -CRq-СК; »

R — Н, или R< — r o и R — Н» и

К . — Н и R — CH; Ar — фенил, не/или замещенный галогеном или СН, пири Z дил; Ar — фенил, не/или замещенный галогеном, окси-, метокси- или CF — группой, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди производных пиримидина были получены новые I. Их синтез ведут из соответствующих галоидзамещенного пиримидинона и пиридина в среде 4 †мет-2 — пентанола в присутствии щелочного агента. Выделение I ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Испытания I показывают, что они малотоксичны и являются антагонистами в отношении только серотонина и мало активны к апоморфину или норэпинефрину. 4 табл.

1313349 г

Изобретение относится к способу получения новых производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона, обладаю-. щих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона, являющихся специфическими антагонистами по отношению к серотонину.

Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 30 ч. 4-окси — 2-меркапто-б-метил-5-пиримидин-. этанола, 25 ч. карбоната калия, 270 ч. N,N-диметилацетамида и 75 ч. воды перемешивают при комнатной температуре и одновременно добавляют одной порцией 36 ч. 1,3-дибромпропао„ на: температура поднимается до 50 С.

Смесь перемешивают в течение ночи

При комнатной температуре,. Затем упаривают и к остатку добавляют воду.

Твердый продукт промывают водой и сушат в вакууме при 100 С, получают

21 ч. (58K) 3,4-дигидро-7--(2-оксиэтил)-8-метил-2Н,6Н-лиримидo (2,1-aj

t, а, 1,3)-тиазин-б-она, т.пл. 155 С (промежуточное соединение 1).

Смесь 20 ч. 3,4-дигидро-7-(2-оксиэтил)-8-метил-2Н,бН-пиримидо (2,1-в, (1,31тиазин †-она, 50 ч. уксусной кислоты и 180 ч. 67%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте при перемешивании греют до температуры дефлегмирования. Перемешивание продолжают в течение но— чи при температуре дефлегмирования, Реакционную смесь упаривают и твердый остаток растирают в 2-пропаноле.

Продукт отфильтровывают и сушат, получают 24 ч. (100%) 7-1,2-бромэтил —

3,4-дигидро-8 †мет-2Н,6Н-пиримидо

1?,1-в) (1,37тиазин — 6-он монобромгидрата, т.пл. 215 С (промежуточное соединение 2).

Пример 2. В раствор 40 ч. гидрата окиси натрия в 500 ч. воды при перемешивачии добавляют 400 ч.

2-пропанола. В этой смеси растворяют 186,23 ч. 4-окси-2-меркапто-б-метил-5-пиримидинэтанола. Полученный раствор по каплям вводят в течение

2,66 ч в перемешиваемую и дефлегмируеиую смесь 210 ч. кислого карбоната натрия, 1635 ч. 1,2-дибромэтана и 1600 ч. 2-пропанола. Перемешивание

Ю 15

ЯД

4Q

5Î

55 продолжают в течение 2 ч при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель упаривают. Остаток смешивают трижды с 750 ч. трихлорметана при комнатной температуре.

Фазы трихлорметана упаривают и остаток кристаллизуют из 300 ч. смеси трихлорметана и метанола (85:15 по объему) и 100 ч. гексана. Продукт отI фильтровывают, промывают 2, 2 -оксибиспропаном и сушат в вакууме в тео чение 3 ч при 60 С, получают 51 ч.

2,3-дигидро-б-(2-оксиэтил)-7-метил511-тиазоло 13,2-а) пиримидин-5-она. 11аточный раствор подвергают очистке колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметан— метанол (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кипятят в 50 ч. смеси трихлорметана и метанола (85:15 по объему). После добавления 50 ч. гексана смесь перемешивают при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном, сушат, получают 17 ч.

2,3-дигидро-б-(2-оксиэтил)-7-метил5Н-тиазоло „"3,2-а7 — пиримидин-5 †о.

Общий выход: 68 ч. 2,3-дигидро6-(2-оксиэтил)-7-метил-5Н òèàçîëî

1 3, 2 — а) пиримидин-5-она, т. пл. 148, 7 С (промежуточное соединение 3).

В 79,6 ч„ 2,3-дигидро-б-(2-оксиэтил) — / — метил — 5Н вЂ” тиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-она добавляют по каплям по— следовательно 95 ч. уксусной кислоты и 303 ч. 30%-ного раствора бромистоводородной кислоты в уксусной киса лоте при температуре ниже 45 С. Затем смесь нагревают до температуры дефлегмирования к перемешивают в течение 17,25 ч. при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Продукт отфильтровывают, смешивают с

152 ч. 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. 2-пропаноа ла, сушат под вакуумом при 50 С и рекристаллизуют из метанола., получают 102,3 ч. 6-(2-бромэтил)-2,3-дигидро — /-метил-5Н-тиазоло (3, 2-a) пиримидин-5-он монобромгидрата, т.пл. о, 237,Z С. (промежуточное соединение 4).

Пример 3. Смесь 5С ч, 2-тиазоламина, 76 ч. З-ацетил-4,5-дигидро-2(ЗН)-фуранона, 1,2 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 270 ч.

1313349 метилбензола перемешивают и дефчегмируют в течение 2 ч с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь о охлаждают и в нее при 20-30 С добавля!от 340 ч. фосфорилхлорида. С.-1есь о медленно нагревают до 100 †1 С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток сливают на смесь колотого льда и гидрата окиси аммония. 10

Продукт экстрагируют трихлорметаном, Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана 15 и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристал-! лизуют из смеси 2 — пропанола и 1, 1 оксибисэтана, получают 36 ч. 6-(2- 20 хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а) пиримидин-5-она (промежуточное соединение 5).

Пример 4. Смесь 30 ч. 4ок25 си-2-меркапто-6-метил-5-пиримидинэтанола, 6,8 ч. гидрата окиси натрия, 15 ч. кислого карбоната натрия и

100 ч. 2-пропанола перемешивают при комнатной температуре и в нее добав- 30 ляют 180 ч. тетрагидрофурана и 170 ч. воды. Затем одной порцией добавляют

25 ч. 3-хлор-2-бутанона и 0,2 ч.

N,N,N-триэтилбензолметанаминий хлорида и всю смесь перемешивают и нагрео вают до 60 С, которую поддерживают в течение 1 ч. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную. смесь фильтруют, фильтрат высаливают. Органическую фа-д0 зу отделяют, сушат, фильтруют и упаривают, получают 36 ч. 5-(2-оксиэтил)6-метил †2 ((1-метил †-оксопропил) тио) -4(3H) — пиримидинона в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 6).

I, Смесь 36 ч. 5-(2-оксиэтил)-6-метил-2 ((1-метил-2-оксопропил)тио) -4(ЗН)-пиримидинона и 240 ч. 60Х-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают за 4 ч до о

90 С. Реакционную смесь упаривают и остаток суспендируют в 400 ч. 2-пропанолом и сушат, получают 44 ч. 6(2-бромэтил)-2,3,7-триметил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он монобромо гидрата, т.пл. 172 С (промежуточное соединение 7), Пример 5. Смесь 90 ч. 5-нитро-2-пиридинампна, 90 ч. 3-ацетил4,5 — дигидро-2(ЗН)-фуранона и 810 ч. метилбензола перемешивают при комнатной температуре. По каплям в течение 1 ч добавляют 510 ч. фосфорилхлорида, температура поднимается до о

40 С. Реакционную смесь медленно нагревают до температуры дефлегмирования и смесь перемешивают и дефлегмируют в течение 5 ч. Растворитель упаривают. Горячий остаток выпивают на смесь колотого льда и гидрата окиси аммония. После перемешивания в течение 30 мин продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают.

Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана, получают 54,8 ч. 3(2 -хлорэтил) — 2 †мет — 7 †нитро4Н вЂ” пиридо (1,2 — а)пиримиднн — 4 †о, т. пл. 170 С (промежуточное сое— динение 8).

Смесь 40 ч. 3- (2-хлорэтил) -2-метил-7-нитро-4Н вЂ” пиридо (1,2-а)пиримидин-4-она и 240 ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с использованием

0,5 ч. окиси платины. После того, как израсходуют расчетное количество водорода, катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают.

Остаток превращают в соль хлоргидрата в ацетонитриле и 2-пропаноле. Соль отделяют фильтрацией и растворяют в воде при нагревании. Раствор обрабатывают активированным древесным углем. Последний отделяют фильтрацией на Хифпо, фильтровальную лепешку промывают водой. Фильтрат перемешивают в разбавленном растворе гидрата окиси аммония. Осажденный продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и петролейным эфиром, а затем сушат, получают 19,4 ч. 7-амино-3-(2хлорэтил1 -2-метил-4Н-пиридо С1,2-а) о пиримидин-4-она; т.пл. 185 С (промежуточное соединение 9).

13349 6

5 13

Пример 6. В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный предварительно исходя из

112,2 ч, 1-бром-4-метоксибензола, 15 ч. магния и 540 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляют раствор

84 ч. этил-4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата в 360 ч. тетрагидрофурана. После этого перемешивают в течение 2 ч при дефлегмировании. о

После охлаждения до 10 С реакционную смесь вливают в смес:ь 300 ч. колотого льда и 40 ч. уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 360 ч. метилбензола. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают, получают 100 ч. зтил4- ((4-фторфенил)-окси- 4-метоксифенил) метил|-1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение !О), Смесь 100 ч. этил-4-((4-фторфенил)-окси-(4-метоксифенил)метил) †1пиперидинкарбоксилата, 1200 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 160 ч. этанола перемешивают и дефлегмируют в течение 24 ч. До насыщения подают газообразный хлористый водород и всю смесь затем перемешивают и дефлегмируют в течение 64 ч.

Реакционную смесь упаривают и маслянистый остаток растворяют в 1000 ч. воды при нагревании. После охлаждения раствор дважды промывают 210 ч.

1,1 -оксибисэтана и подщелачивают гидратом окиси аммония. Осажденный продукт отделяют фильтрацией и суспендируют в 160 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и суспендируют дважды в 80 ч. метанола, получают после сушки 44,4 ч. (52X) 4(4-фторфенил)-(4-пиперидинилиден)а метил) фенола, т.пл. ?60 С (промежуточное соединение 11) .

Пример 7. В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный предварительно исходя из

70 ч. 1-бром-4-фторбензола и 10 ч. магния в 270 ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 25 ч. этил1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата в 90 ч. тетрагидрофурана. 1Iocле,этого перемешивают в течение 2 ч при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают и выливают на насыщенный раствор хлорида аммония. Органическую фазу отделяют., сушат, фильтруют и упаривают, полу5

55 чают 40 ч.gC -бис(4-фторфенил)-1(фенилметил)-4-пиперидинметанола в виде остатка (промежуточное соединение 12).

Смесь 40 ч.са,М-бис(4-фторфенил)1-(фенилметил)-4-пиперидинметанола, 120 ч, раствора хлористоводородной кислоты и 50 ч. уксусной кислоты перемешивают и дефлегмируют в течение

2 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют к ней воду и метилбензол, получают три слоя. Две верхние фазы отделяют и обрабатывают гидратом окиси аммония. Органическую фазу отделяют, сушат, фильтруют и упарива1 ют. Остаток кристаллизуют на 2,2— оксибиспропана, получают 26 ч ° 4(бис(4-фторфенил)метилен)-1-(фенилметил)пиперидина (промежуточное соединение 13) .

Смесь 1,6 ч. 4-(бис(4-фторфенил) метилен)-1 †(фенилметил)пиперидина и 80 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 1 ч. 57-ного родиевого катализатора на древесном угле. После того, как расчетное количество водорода израсходовано, катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают, получают 1,2 ч. 4(бис (4-фторфенил) метилен) пиперидина в виде остатка (промежуточное соеди— нение 14) .

Пример 8. В перемешиваемую о и нагретую до 40 С смесь 600 ч. бромбензола и 223 ч. хлорида алюминия добавляют порциями 168,8 ч. 1-ацетил4-пиперидинкарбонилхлорида. После этого перемешивают в течение 1 ч при

О

50 С в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в смесь 1500 ч. колотого льда и хлористого водорода. Смесь тщательно перемешивают. Осажденный продукт отделяют фильтрацией, промывают 2,2 оксибиспропаном и растворяют в смеси

2250 ч. трихлорметана и 200 ч. воды.

Слои разделяются. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток суспендируют в 280 ч ° 2,2 -! оксибиспропана. Продукт отделяют фильтрацией, сушат, получают 94 ч. (34X)

1-ацетил-4-(4-бромбензоил)пиперидина, т.пл. 120 С (промежуточное соединение 15)..

В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный предварительно исхоця из 52,5 ч. 1--бром7 13)33

4-фторбензола, 7,5 ч. магния и 216 ч. тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 94 ч. 1-ацетил-4-(4-бромбензоил)пиперидина в 450 ч. тетрагидрофурана. После этого перемешивают в течение 5 ч при температуре дефлегмировакия. Реакционную смесь охлаждают, сливают в смесь 300 ч. колотого льда и 40 ч. уксусной кислоты и перемешивают в течение 15 мин. Добавля- 10 ют 450 ч. метилбензола. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переносят в метилбензол и смесь упаривают. Остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получают 75 ч. 1-ацетил-Ы-(4-бром- 20 фенил)-oL-(4-фторфенил)-4 -пиперидинметанола в виде остатка (промежуточное соединение 16 ).

Смесь 75 ч. 1-ацетил-с -(4-бромфенил) — Ыт(4-фторфенил)-4-пиперидинметанола, 600 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 80 ч. этанола перемешивают и дефлегмируют в течение 18 ч. Реакционную смесь упарива- Зр ют. 500 ч. воды добавляют в остаток.

Раствор обрабатывают гидратом окиси аммония. Продукт дважды экстрагируют

375 ч. трихлорметана. Объединенные органические слои промывают 100 ч. воды сушат, фильтруют и упариваюг.

Маслянистый остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему), насьпцен- 40 ной аммиаком, в качестве элюента.

Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаривают. Остаток отверждают в 80 ч. 45 ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией (фильтрат I сохраняется) и кристаллизуют из 160 ч. ацетонитрила о при О С. Продукт отфильтровывают (фильтрат II сохраняют) и сушат, получают 36 ч. 4- ((4-бромфенил)-(4-:.. фторфенил)метилен)-пиперидинхлоргидрата.

Фильтрат I и фильтрат II концент- . рируют до объема 40 ч. Концентрат кристаллизуют. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 4 ч. 4-t(4-бромфенил — (4- фторфенил) метилен1 — пиперицинхлоргидрата.

49 8

Общий выход: 40 ч.. (757) 4-((4бромфенил)-(4-фторфенил)метилен)пиперидинхлоргидрата (промежуточное соединение 17).

Пример 19. В перемешиваемый и охлаждаемый комплекс Гриньяра, полученный заранее исходя иэ смеси

134 ч. 4-хлор-1-метилпиперидина, 25 ч. магния и 652,5 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляют раствор

170 ч. (4-фторфенил)-(3-пиридинил) метанола в 405 ч. тетрагидрофурана о при 10-20 С. После этого перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 30 мин при температуре дефлегмирования. После охлаждения смесь разлагают на составные части, для этого ее вливают в смесь колотого льда и хлорида аммония. Добавляют 270 ч. метилбензола.

Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кипятят в ацетонитриле с активированным углем. Последний отделяют фильтрацией на Хифло, а фильтрат упаривают, получают 240 ч. (95X) К -(4-фторфенил)- -(1-метил-4-пиперидинил)-3-пиридинметанола в виде остатка (промежуточное соединение 18).

Смесь 240 ч. < -(4-фторфенил)-eL(1-метил-4-пиперидинил)-3-пиридинметанола и 900 ч. 48Х-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и дефлегмируют в течение 1 ч. Смесь концентрируют до одной трети ее объема. Концентрат обрабатывают раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют 4 †метил2-пентаноном. Экстракт сушат, филь tруют и унаривают. Остаток чистят с использованием хроматографической колонны на силикагеле и смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему), насьпценной аммиаком, в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси пЕтролейного эфира

1 и небольшого количества 2,2 -оксибиспропана (10:1 по объему). Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают

112,5 ч. (48X) 3- ((4-фторфенил)-(1метил-4-пиперидинилиден) метил) пиридина, т.пл. 93,1 С (промежуточное соединение 19).

В перемешиваемый раствор 180 ч. этилкарбонхлоридата в 600 ч. трихлорметана по каплям добавляют в раствор

110 ч. 3- ((4-фторфенил)-(1-метил-413133

9 пиперидинилиден)метил1пиридина в

600 ч. трихлорметана. После этого смесь нагревают до дефлегмирования и перемешивание при дефлегмировании продолжают в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают. Остаток перемешивают в воде и смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют из 4-метил-2-пентанона. Экстракт сушат, фильтруют и 10 упаривают, получают 100 ч. (75%) этил-4- 1(4-фторфенил)-(3-пиридинил) метилен)-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 20). f5

Смесь 100 ч. этил-4- ((4-фторфенил)- i (3-пиридинил)метилен) — 1-пиперидинкарбоксилата и 375 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и дефлегмируют в течение

3 ч. Реакционную смесь упаривают. (Остаток промывают 2,2 -оксибиспропаном. Последний декантируют„ остаток перемешивают в воде и всю смесь подщелачивают раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны (2х) на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (80:20 по объему), в качестве элюента. Основную фракцию собирают и элюент упарива35 ют, получают 30 ч. (37%) 3- E(4 фторфенил) †(4 — пиперидинилиден)метил)пиридина в качестве остатка (промежуточное соединение 21).

Аналогично из соответствующих исходных материалов также получен 4f(4-фторфенил)- (2-тиэнил1метилен1пиперидин (промежуточное соединение 22).

Пример 10. В перемешиваемый раствор 50,9 ч.с,а -бис(4-фторфенил)—

1,2,3,6-тетрагидро †1 †(фенилметил)—

4-пиридинметанола в 270 ч. тетрагидрофурана добавляют 750 ч. 1 N раствора хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают сначала в течение 7 ч при температуре дефлегмирования, а затем в течение 8 ч при комнатной температуре. Осажденный продукт отделяют фильтрацией. Фильтрат упаривают до удаления всех следов тетрагидрофурана. После охлаждения твердыи осажденный продукт отделяют фильтра- цией и суспендируют вместе с осажденным продуктом, который сохраняют

49 10 в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и перемешивают в 40 ч. ацетонитрила при нагревании. После о охлаждения до 10 С продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 32,6 ч. (58,7%) 4-(бис(4-фторфенил)метилен)1 †(фенилметил)-3-пиперидинолхлоргид0 рата, т.пл. 266 С (промежуточное соединение 23).

Смесь 27„8 ч. 4-(бис(4-фторфенил) метилен1-1-(фенилметил)-3-пиперидинолхлоргидрата и 200 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с 3 ч. 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. Когда израсходовано расчетное количество водорода, катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Оста— ток суспендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 21.,9 ч. (100%) 4(бис(4-фторфенил)метилен) †3 †пиперио динолхлоргидрата, т. пл. ) 260 С (промежуточное соединение 24) .

Пример 11. В перемешиваемый и охлаждаемый (ледяная ванна) раствор 141,5 ч. 4-пиридинкарбонилхлоргидрата хлорида в 400 ч. фторбензола добавляют порциями 399 ч. хлорида алюминия. После этого смесь медленно нагревают до температуры дефлегмирования и перемешивают при дефлегмировании в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, сливают колотый лед и подкисляют 240 ч. 10 N раствора хлористоводородной кислоты. Слои разделяют. Кислую водную фазу дважды промывают 180 ч. метилбензола, подщелачивают 60%-ным раствором гидрата окиси натрия. Продукт экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 900 ч. метилбензола и раствор обрабатывают активированным древесным углем. Последний отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из

2,2 -оксибиспропана, получают 152 ч. (75,5%) (4-фторфенил) †(4 — пиридинил) о метанола, т„пл. 85,5 С (промежуточное соединение 25).

Предварительно получают комплекс

Гриньяра исходя из 22,75 ч. 1-бром4-фторбензола, 3,2 ч. магния и 45 ч. безводного тетрагидрофурана. Всю смесь охлаждают в 2-пропаноле СО . при температуре от -20 до -25 С. Растфильтрацией и сохраняют. Из фильтрата органический слой отделяют, промывают 50 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Твердый остаток и осажденный продукт, который был сохранен промывают водой и подвергают дистилляции в азеотропных условиях с 180 ч метилбензола. Твердый дистиллят сус— пендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 28 ч. (94Х)

g,ос-бис(4-фторфенил)-4-пиридинметанола (промежуточное соединение 26).

В перемешиваемую смесь 89,2 ч.

<,с -бис(4-фторфенил)-4-пиридинметанола и 720 ч. ацетонитрила по каплям добавляют 55,6 ч. 1бромметил)бензола при температуре дефлегмирования. После этого перемешивают в течение 22 ч при дефлегмированин. Реакционную смесь выдерживают в течение 2 сут при комнатной температуре. Продукт отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют до объема 50 ч. Продукт кристаллизуют, отфильтровывают, промывают вместе с продуктом, который

1 был сохранен ранее, при помощи 2,2— оксибиспропана и сушат, получают

139,5 ч. (99,2Х) 4 — 1бис(4-фторфенил) оксиметил|-1-(фенилметил)-пиридинийбромида (промежуточное соединение 27)

В перемешиваемый раствор 140,5 ч °

4- (бис (4-фторфенил) оксиметил|-1- (фенилметил)пиридинийбромида в 640 ч. метанола по каплям добавляют в течение 2 ч 15 1 ч. борогидрида натрия при комнатной температуре (при этом необходимо охлаждение смесью лед— вода). После этого смесь перемешивают и дефлегмируют в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 800 ч. воды. Смесь выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь упаривают до полного удаления метанола. Добавляют 1040 ч. дихлорметана. Слои разделяют. Органи15

ll 13133 вор 20,1 ч. (4-фторфенил)-(4-пиридинил)метанола в 45 ч. безводного метилбензола по каплям добавляют в тео чение 30 мин при температуре — 20 С.

После этого всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной темпе— ратуре. После охлаждения до 0 С реакционную смесь разлагают на составные части добавлением по каплям 50 ч уксусной кислоты. После перемешивания в течение l ч при комнатной температуре осажденный продукт отделяют

49 12 ческий слой промывают 200 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переносят в сухой метилбензол и смесь упаривают, получают 111 ч. (94,5Х)

oL,et †6(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4-пиридинметанола в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 28).

Смесь 50, 9 ч, с,с -бис(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидро-1 †(фенилметил)-4пиридинметанола, 320 ч. метанола и

800 ч. 1 N раствора хлористоводородной кислоты, сначала перемешивают в течение 3 ч при температуре дефлегмирования, а затем в течение 56 ч при комнатной температуре. Всю смесь упаривают до полного удаления метанола. Свободное основание освобождают при помощи гидрата окиси аммония.

Продукт экстрагируют при помощи

1040 ч. дихлорметана. Экстракт промывают 100 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в

270 ч. диметилформамида. Смесь нагревают до 60 С. При 80 С добавляют

2,5 ч. 50Х-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение о

1 ч при 80 С смесь охлаждают до комнатной температуры. По каплям добавляют 9 ч. йодметана. После завершения этой стадии смесь перемешивают о и нагревают за 30 мин до 40 С. После охлаждения реакционную смесь выливают на 2000 ч ° смеси лед — вода. Продукт дважды экстрагируют 450 ч. метилбензола. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, в результате чего получают 29,6 ч. (57X) 4-(бис(4фторфенил)метилен)-3-метокси-1-(фенилметил)пиперидина в виде остатка (промежуточное соединение 29).

Смесь 29, 6 ч. 4-1 бис (4-фторфенил) метилен)-3-метокси-1-(фенилметил)пиперидина и 200 ч. метанола подвергают гидрогенизации при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч.

10Х-ного катализатора палладия на древесном угле, После того, как израсходовано расчетное количество водорода, катализатор отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хрома!

3 !3! тографической колонны на силикагеле с использованием сначала смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему), а затем смесью трихлорметана и метанола (80:20 по объему), насыщенной аммиаком, в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток переводят в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь упаривают. Маслянистый остаток отвержда— ют в 70 ч. 1,1 -оксибисэтана. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 16,3 ч. (63,47) 4 †(б(4-фторфенил)-метилен) -3-метоксипиперидинхлоргидрата (промежуточное соединение 30)

Пример 12. В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный заранее исходя из 15 ч. магния, 112,2 ч. 1-бром-4-метоксибензола и 540 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляется раствор 80 ч, этил-4-бензоил-1-пиперидинкарбоксилата в 360 ч. тетрагидрофурана при температуре дефлегмирования. После этого перемешивают в течение 2 ч при дефлегмировании. После охлаждения в течение ночи реакционную смесь вливают в смесь 300 ч. колотого льда и о

40 ч. уксусной кислоты при 10 С. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переносят в метилбензол и последний упаривают. Остаток суспендируют ( трижды в 70 ч. 2,2 -оксибиспропана и последний каждый раз декантируют.

Остаток упаривают досуха, получают

106 ч. этил-4-(окси(4-метоксифенил) фенилметил -1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 31).

Смесь 106 ч. этил-4-I oKcx(4-метоксифенил) фенилметил1 — 1-пиперидинкарбоксилата, !200 ч. концентрата хлористоводородной кислоты и 200 ч. этанола перемешивают и дефлегмируют в течение 18 ч. Через смесь барботируют газообразный хлористый водород и перемешивают в течение 18 ч при температуре дефлегмирования. Смесь упаривают. Остаток растворяют в смеси

200 ч. этанола и 1950 ч. 48Х-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде. Смесь перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. После выпаривания остаток суспендируют в 1000 ч. воды и обрабатывают гидратом окиси аммония. Масло растворяют в 2100 ч.

3349 14

45 трихлорметана. Раствор промывают при помощи 500 ч. воды, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток суспендируют

l три раза в 70 ч. 2,2 -оксибиспропана и последний упаривают каждый раз. Остаток осаждают ацетонитрилом (40 ч.), продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 20 ч. (25X) 4-(фенил(4-пиперидинилиден)метил)фенола, т.пл.

) 260 С (промежуточное соединение 32) о

Пример 13. В перемешиваемый и дефлегмирующий комплекс Гриньяра, полученный ранее исходя из 80,2 ч.

4-хлор-1-метилпиперидина, 14,6 ч. магния и 270 ч. тетрагидрофурана, по каплям добавляют раствор 101 ч. (2— фторфенил)фенилметанона в 450 ч. тетрагидрофуран а. После этого перемешивают в течение 18 ч при температуре дефлегмирования. Реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне и разлагают на составляющие при помощи раствора

32 ч. хлорида аммония в 160 ч. воды.

После перемешивания в течение 30 мин продукт отделяют фильтрацией и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат упаривают, остаток переносят в метилбензол, а последний вновь упаривают на кипящей водяной бане. Остаток растворяют в 700 ч. 2,2 -оксибиспропана. Мутный раствор фильтруют и через фильтрат барботируют газообразный хлористый водород. Твердый про— дукт отделяют фильтрацией и суспен— дируют в 1000 ч. воды. Суспензию обрабатывают гидратом окиси аммония и

f дважды экстрагируют 280 частями 1, 1 оксибисэтана. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из

240 ч. ацетонитрила. После охлаждения до О С продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 66 ч. (44Е) оа-(2-фторфенил)1-метил-о -фенил-4-пиперидинметанола (промежуточное соединение 33).

В перемешиваемую смесь 66,0 ч. ((ь-(2-фторфенил)-1-метил-<6-фенил †4пиперидинметанола и 450 ч. метилбензола по каплям добавляют 28,2 ч. этилкарбонилхлоргидрата. После этого перемешивают в течение ночи при температуре дефлегмирования, Реакционную смесь разбавляют 630 ч. диметилбензола и всю смесь перемешивают и дефлег— мируют в течение ночи. Осадок отделяют фильтрацией и фильтрат упаривают.

Остаток отверждают при перемешивании

15 131 в 210 ч. 2,2 -оксибиспропана. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают 27 ч. (34,5%) этил-4- ((2-фторфенил)оксифенилметил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 34).

Смесь 26,0 ч. этил-4- ((2-фторфенил)оксифенилметил1-1-пиперидинкарбоксилата и 375 ч. 48 †но раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивают и дефлегмируют в течение 60 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток суспендируют в 250 ч. воды. Смесь обрабатывают гидратом окиси аммония и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре.

Продукт экстрагируют трижды 300 ч. трихлорметана. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола, насыщенной аммиаком (90:10 по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Смесь выпаривают и твердый остаток суспендируют в 80 ч. ацетонитрила. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, получают

14,3 ч. (65 ) 4- ((2-фторфенил)-фенилметилен1 пиперидинхлоргидрата, о т.пл. 260 С (промежуточное соединение 35).

Получение целевых продуктов.

Пример 14. Смесь 3,8 ч.

6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло (3, 2 — а) пиримидин — 5 — она, 3, 5 ч. 4— (бис (4-фторфенил) метилен) пиперидина, 10 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. йодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение 20 ч с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием

I смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают.

Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 2,8 ч. 6-(2- (4 f6èñ(4фторфенил)метилен)-1-пиперидинил) этил) -7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 145,50С (соединение 1).

В условиях примера 14 получают соединение 6- (2-(4-(ди(2-тиенил)-мети3349 16 лен) — 1-пиперидинил) этил1 — 2, 3-дигидро7 — метил-5Н-тиазоло (3, 2-а) пиримидин5-он (Е)-2-бутандиоат (1: 1), т. пл.

204,2 С.

5 Аналогично, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают соединения, указанные в табл. 2.

Пример 15. Смесь 7,4 ч.

7-(2-бромэтил)-3,4-дигидро — 8-метил2Н,6Н вЂ” пиримидо (2,1 — в) jl,3j тиазин-6-он монобромгидрата, 6,6 ч. 4-(дифенилметилен)пиперидинбромгидрата, 12 ч. карбоната натрия и 120 ч. 4-метил-2пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток

25 кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пенI танона и 2, 2 -оксибиспропанона. Прадукт отделяют фильтрацией и рекристаллизуют из 2-пропанола, получают

5,5 ч. (60%) 7 — (2-(4 †(дифенилметилен)—

1 — пиперидинил1этил) — 3,4 — дигидро — 8— метил-2Н,6Н вЂ” пиримидо (2, 1 — в) (1,31тиазин-б-она, т.пл. 176,0 С (соединение

104).

Аналогично, используя эквивалентЗ5 ные количества соответствующих исходных материалов, получают:

6 — (2-(4-(дифенилметилен) †1 †пиперидинил этил)-3,7-диметил-5Н-тиазоло (3,2 — а1пиримидин — 5-он, выход 35, т.пл. 150,6 С (соединение 105); б-(2-(4- !бис(4-метилфенил)метиленj — 1-пиперидинил| — этил)-3,7-диметил-5Н вЂ” тиазоло (3,2 †ajпиримидин †5, 45 выход 41, т.пл. 167,8 С (соединение 106);

6-(2-(4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил|этил)-2,3-дигидро-7-метил5Н-тиазоло (3,2 — а1пиримидин-5-он дигидрохлорид, выход 17, т.пл. 271,1 С (соединение 107);.

7 в (2 — (4-(бис(4 — метилфенил)метилен1-1 †пиперидинил 1этил — 3,4-дигидро-8-метил-2Н,6Н-пиримидо (2,1-в!(1,. Й тиазин-б-он, выход 31%, т.пл. 124,0 С (соединение 108);

6-(2-(4-(бис(4 — метилфенил)метилен1 — 1-пиперидинил) этил)-2, 3-дигидро — 7-метил — 5H-тиаз оло (3, 2-а1пирими17

1313349 18 дин-5-он дигидрохлорид моногидрат, о выход 23Х, т.пл. 117,1 С (соединение 109);

6- !2- (4- (бис(4-хлорфенил)метилен)

1-пиперидинил) этил 1-2, 3-дигидро-!в метил-5Н-тиазоло (3, 2 — а! пиримидин-5он, выход 56Х, т.пл. 177,5 С (соединение 110);

6- 12- 14 в ((4-фторфенил)фенилметилен)-1-пиперидинил)зтил)-7-метил-5H— тиазоло (3,2-а)пиримидин-5-он, выход

66Х, т.пл. 126,2 С (соединение 111).

Пример 16. Смесь 5,6 ч.

6-(2-бромэтил)-3,7-диметил-5Н-тиазоло- (3,2-а1пиримидин-5-он монобромгидрата, 3,5 ч. 4-(бис(4-фторфенил)метилен) пиперидина, 2 части ЗОХ вЂ” ного раствора метилата натрия, 8 ч. карбоната натрия и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение 20 ч с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают, Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристал— лизуют из ацетонитрила, получают

4,3 ч. (72,8X) 6-(2-.!4- (бис(4 †фторфенил)-метилен)-1-пиперидинил 1этил)—

3,7-диметил-5Н-тиазоло 13,2-а1-пиримидин-5-она, выход 72,8%, т.пл.

183,8 С (соединение 112).

Аналогично, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают соединения, указанные в табл. 2.

Пример 17. Смесь 4,5 ч. 3(2-хлорэтил)-5,7,8,9-тетрагидро-2метил-4Н вЂ” пиридо tl,2-а)пиримидин-4-онмонохлоргидрата, 4,6 ч. 4- ((4-фторфенил) фенилметилен) пиперидинхлоргидрата, 2 ч. ЗОХ-ного раствора метилата натрия, 8 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 240 ч. 4 †метил 2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение 22 ч. Реа