Способ получения производных фенотиазина, или их сложных низших алкиловых эфиров,или их аддитивных солей с кислотами

Способ получения производных фенотиазина, или их сложных низших алкиловых эфиров,или их аддитивных солей с кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных фенотиазина, в частности соединений общей формулы Ш СН-С-5- сн сн-соон СН- CH-C- R-C-CH-CH а) жон , . ЫХ дион где R - А - С1-С4-алкилен; R и R, - С -С4-алкил, или их сложных низших алкиловых эфиров, или аддитивных солей с кислотами, которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных соединений . Дпя выявления активности у производных фенотиазина, а также возможности использования их в качестве полупродуктов для синтеза антйгистаминно-активных соединений были получены новые J. Их синтезируют из соответствующего альдегида и соединения фосфора формулы (РхдО)2 P CH-COOR, где , R - низший алкил, в среде инертного растворителя при комнатной температуре с последующим выделением сложного эфира ил;: переводом в свободную кислоту, или/и переводом последней в аддитивную соль. Соединения 3-(или 4)-(2-карбоксивинил)- -10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазин (Е и Н) проявляют антигистаминное действие лучшее, чем прометазин. Соединение Е проявляет противоанафилактоидное действие лучшее, чем кетотиАен или астамизол. (Л а) оо сл 4 СЛ 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ю . г „„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

/;,.",, ц 6

Ф (21) 3830908/23-04 (62) 3677053/23-04 (22) 02. 01 . 85 (23) 01.12.83 (46) 07.06.87. Бюл. У 21 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Джеффри Джордж Кокер (СВ), Джон

Вилльям Эддисон Финдлей и Гарри

Джефферсон Лейтон (US) (53) 547,869.2,07(088,8) (56) Патент ClllA Р 2530451, кл. 260-243, опублик. 1950, Патент Великобритании 9-1382769, кл. С 2 С, опублик. 1975.

Патент США 11- 3959268, кл. 260-243, опублик; 1976.

Патент Франции 9 2453164, кл. С 07 D 279/28, опублик. 1980 . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОТИАЗИНА ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ НИЗШИХ

АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ, KlH ИХ АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается производных фенотиазина, в частности соединений общей формулы

СНСН-С- $- С-CH= CH !! + — сн=сн-соон

СНСН С ЪВ С СНСН р) „„SU„„1315454 A1 11 4 С 07 1) 279/28 // А 61 К 31/54 где R — А-NR„R 1 А — С„-С4-а к ен;

R u R — С -С -алкил или их слож1 2 1 4

Э ных низших алкиловых эфиров, или аддитивных солей с кислотами, которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных соединений. Дпя выявления активности у . производных фенотиазина, а также возможности использования их в качестве полупродуктов для синтеза антигистаминно-активных соединений были получены новые J. Их синтезируют из соответствующего альдегида и соединения фосфора формулы (РэО)2=

=Р=СН-СООТГ, где R > — С„-С -алкал;

R — низший алкил, в среде инертного растворителя при комнатной температуре с последующим выделением сложного эфира::ли псрсводом в свободную кислоту, или/и переводом последней в аддитивную соль. Соединения 3-(или 4)-(2-карбоксивинил)-10-(2-диметиламинопропил)-феноти" азин (Е и Н) проявляют антигистаминное действие лучшее, чем прометаэин.

Соединение Е проявляет противоанаЬилактоидное действие лучшее, чем кетотифен или астамиэол.

1 13

Изобретение относится к способамполучения новых производных фенотиазина или их сложных низших алкиловых эфиров, или их аддитивных солей с кислотами, которые обладают биологически активными свойствами, а также являются полупродуктами в синтезе биологически активных соединений.

Целью изобретения является получение новых фенотиаэиновых соединений с антигистаминной активностью, свободных от побочных эффектов, которые могут использоваться также в качестве полупродуктов в синтезе фенотиазинов с антигистаминной активностью, Пример 1. (Е)-3-(2-Карбоксивинил) -10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазин. (Е)-3-(2-метоксикарбонилвинил)-10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазин, В перемешиваемый раствор 4,0 r

3-бром-10-(2-диметиламинопропил)—

-фенотиазина в сухом диэтиловом эфире при 0 С по каплям добавляют 8,5 мл

1,55 М раствора бутиллития в гексане. Образовавшийся желтый раствор

О перемешивают при 0 С в течение 1 ч, затем в него по каплям в течение 1 ч добавляют 1,7 мл раствора диметилформамида в 20 мл сухого диэтилового эфира. Реакционную смесь геремешивают при комнатной температуре 3 ч, затем встряхивают с водой и диэтиловым эфиром. Промытый и высушенный эфирный раствор выпаривают с получением сырого альдегида в виде желтого маслоподобного продукта, Раствор 4,0 г сырого альдегида в

20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана добавляют в перемешиваемый раствор фосфонаткарбаниона, полученного из

2,69 г диэтилметоксикарбонилметилфосфоната и 385 мг гидрида натрия в виде 80Х-ной дисперсии в масле в

30 мл 1,2-диметоксиэтана при комнатной температуре. По истечении 4 ч перемешивания реакционную смесь выпаривают в вакууме и добавляют в нее воду и диэтиловый эфир, Эфирную фазу отделяют, промывают, сушат и выпаривают с получением сырого (E)-3†(2-метоксикарбонилвинил) — 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиаэина в виде флуоресцентного желтого маслоподобного продукта.

15454 2 (Е) -3- (2-к ар бок сивинил) -10- (2-диметиламинопропил)-фенотиазин.

4 г сложного эфира гидролизуют в растворе 22 мл этанола и 8,8 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия при комнатной температуре в течение 4 ч.

Продукт выделяют и получают сырую карбоновую кислоту в виде 3,0 г смолы, окрашенной в оранжевый цвет. Этот

10 продукт растворяют в теплой 0,4 н. соляной кислоте и для инициирования кристаллизации окрашенных в оранжевый цвет пластинчатых кристаллов добавляют концентрированную соляную

15 кислоту. В результате перекристаллизации из смеси этанола с диэтиловым эфиром получают небольшие иглоподобные желтые кристаллы (Е)-3-(2-карбоксивинил)-10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазингидрохлорида с о т.пл. ; !70 С (с выделением пузырьков газа). После сушки при 150 С о т,пл, (с разл.) безводной соли составляет 220-225 С (соединение Е>

Пример 2. (Е)-4-(или 1)-(2-Карбоксивинил)-10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин, (Е)-4-(или 1) †(2-Метоксикарбонил) — 10-(2 — диметиламинопропил)-фенотиазин.

5,7 r 10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазина обрабатывают, добавляя по каплям 20 мл 1,55 М раствора бутиллития в гексане при 20 С. В обо

35 раэовавшийся раствор в виде отдельных порций добавляют 3,1 мл диметилформамида и смеси дают постоять при комнатной температуре в течение

18 ч. Сырой альдегид выделяют экстрак40 ционной обработкой диэтиловым эфиром и используют без дальнейшей очистки.

Сырой альдегид обрабатывают фосфонаткарбанионом, полученным из диэтилметоксикарбонилметилфосфоната

45 изложенным в примере 1 образом, в результате чего получают (Е)-4-(или 1)†(2-метоксикарбонилвинил)-10-(2-диметиламинопропил) фенотиазин, который кристаллизуют из этанола, полу50 чая продукт - т.пл. 129-130 С. (Е)-4-(или 1)-(2-карбоксивинил)—

†-(2-диметиламинопропил)-фенотиазин.

Этот сложный эфир гидролизуют с использованием разбавленного раствора гидрата окиси натрия ан." логично примеру 1, в результате чего получают (Е)-4-(или 1) †(2-карбоксивинил)-10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазин, 13154

A

R1 Bg! где А — С -С вЂ” алкилен; и

К„и К.1 — С „-С4-алкил, 3 который кристаллизуют из смеси изопропанола с легкой нефтяной фракцией (т.кип. 60-80 С) в виде мелких желтых иглоподобных кристаллов с т.пл.

120-125 С (соединение H).

Антигистаминовое действие соединений Е и Н ин витро.

Из неповрежденной подвздошной об"ласти морской свинки (порода Хартли, самец весом 250-400 г) удаляют про- 10 дольную мьппцу и помещают ее в ванну для органов с натяжением 300 мг. По истечении 1 ч равновесного состояния определяют кумулятивные кривые концентрации — реакции на гистамин. После промывки ткани инкубируют 1 ч вместе с испытуемым соединением, а затем определяют повторные кривые концентрации — реакции на гистамин.

Смещения вправо относительно кри- 20 вой концентрации — реакции агониста, полученной с помощью антагонистов, используют для построения графиков Шилда: уменьшение значения

log (dr-1) íà log (В), где dr — эк- 25 вивактивная реакция в присутствии и в отсутствие антагониста (l3) молярная концентрация антагониста, позволяет рассчитать величину рА, т.е, отрицательный логарифм концен- 30 трации антагониста.

Соединение рА

Прометазин 8,9

Е 6,2

Н 7,8

Изучение противоанафилактоидного действия соединения Е, Крысам, которым не давали корма (разновидность Уистара, вес 180300 r), внутрибрюшинно или через рот 40 вводят дозировки испытуемых соединений за два часа до воздействия на них с помощью провоцирующего препарата 48/80. За 1 ч до вызова реакции в организм подопытных животных 45 вводят внутрибрюшинно по 5 мг/кг пропанола. Оказывающий анафилактоидное действие агент — соединение

48/80, вводят внутривенно в дозе

2 мг/кг и затем за животными наблюдают с целью обнаружить симптомы нарушения дыхания.

Данные анализируют с помощью пробит-определений, причем реакцию оценивают количественно путем определения дозировки испытуемого соединения, которая обеспечивает защиту 507. животных от гибели на данном промежутке времени.

54 4

Описанный план проведения эксперимента не дает положительных результатов для селективных антигистаминов.

Кроме того, крысы не реагируют на внутривенное введение гистамина симптомами анафилаксии. Агенты, .которые блокируют действие соединения 48/80, обычно классифицируют как ингибиторы анафилактических медиаторов или ингибиторы выделения анафилактических медиаторов.

Ингибирование анафилактоидной реакции, вызванной действием соединения 48/80: ф

Соединение ЕД во

Кетотифен 0,87

Е 3,11

Астамизол 1,08

ЕД - дозировка соединения (внутрибрюшинно), обеспечивающая 507-ную защиту от гибели, вызываемой действием соединения 48/80, соединение вводят за 2 ч до начала испытания.

Приемлемая дозировка активнодействующего соединения при приеме.через рот для млекопитающего находится в пределах 0,003-1,0 мг/кг живого веса в день, предпочтительнее 0,040,24 мг/кг.

По предпочтительному варианту ежедневную дозу следует потреблять в виде 1-6 дробных дозировок, которые вводят в организм через определенные промежутки времени в течение дня по мере необходимости, В том случае, когда используют три дробных дозировки соединений формулы 1, каждая из них предпочтительно должна составлять 0,014-0,08 мг/кг живого веса. Так, например, типичная дробная дозировка этого соединения для человека 1-20 мг, что составляет.

4 или 8 мг.

Формула изобретения

Способ получения производных фенотиазина формулы

1 1 CH=CH-COOH

5 1315454 6 или их сложных низших алкиловых зфи- подвергают взаимодействию с соедиров, или их аддитивных солей с кисло- нением формулы тами, отличающийся тем;. что соединение формулы

R,Î

Р=снсооц

I CHO

N где А, К и К имеют укаэанные значения, Составитель З.Латыпова

Редактор Н.Егорова Техред А.Кравчук Корректор E,Ðîøêo

Заказ 2314/25 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35„ Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

А

Я

R В где Rз С„-СФ-алкин

R+ — низший алкил, 1О в среде инертного растворителя при комнатной температуре и выделяют целевой продукт в виде сложного низшего алкилового эфира или переводят его в свободную кислоту и/или nepej5 водят его в аддитивную соль с кислотой.