Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Способ получения производных цефалоспорина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных цефалоспорина общей формулы I C(0)ORv означает, что соединение является син-изомером), или их солей, которые как проявляющие противомикробную активность против грамположительных (или отрицательных) бактерий могут быть использовань в медицине. Для выявления биологической активности получены новые производные I указанного класса. Процесс ведут реакцией карбонильной группы при А-углеродном атоме с HjNORj (II) или его аддитивной солью при 5 - . В случае необходимости защищаемую карбоксилили аминогруппу удаляют известным приемом. Выделяют 1 в свободном виде либо в виде соли. Реакцию целесообразно вести с предварительным получением А-карбоксилсодержащего продукта из N,N-димeтилaцeтaмидa, 2-(2-хлорацетамидотиаз ол-4-ил)-глиоо 00 4: 4 Ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3521951/23-04 (62) 3340952/23-04 (22) 09.12.82 (23) 24.09.81 (46) 15.06.87. Бюл. У 22 (71) Тояма Кемикал Компани, Лтд (Jp) (72) Хироси Садаки, Хироказу Нарита, Хироюки Имаизуми, Есинори Кониси, Такихиро Инаба, Тацуо Хиракава, Хидео Таки, Масару Таи, Ясуо Ватанабе и Исаму Саикава (1г) где R< — Н или сложноэфирная защитная группа;

R — С -С -ациламино-, 2-фуроиламино-, 2-фурил-5-карбокси-, 2-тиенил-5 — карбокси (или карбметокси)группа или триазолил, который может быть замещен С1, СН, Б-СН, CN, СНЗС(О)NHЭ С(0)ОСН3 (или С2Н ); С Н, гегра золил, который может быть замешен низшим алкилом, С Н< NH

CH C(0)NH„ C(0)ОСЙ (или

С Н ), SCH причем триили тетразолильные группы присоединены к экзометиленовой группе в положении 3-цефемового кольца через связь

С-Г1; Н -Н, С1; R H NH

К5-Н, низший алкил (волнистая линия

„„SU„„1318144 АЗ

4 С 07 П 501/24, 501/46, А 61 К 31/545 (53) 547 869 1 07(088 8) (56) Патент Великобритании

У 2036724, кл. С 07 D 501/46, кл. А 61 К 31/545, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕфАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных цефалоспорина общей формулы означает, что соединение является син-изомером), или их солей, которые как проявляющие противомикробную активность против грамположительных (или отрицатель- ных) бактерий могут быть ис- пользованы в медицине.

Для выявления биологической активности получены новые производные указанного класса. Процесс ведут реакцией карбонильной группы при А-углеродном атоме с H>NOR< (II) или его аддитивной солью при 5 — 40 С. В случае необходимости защищаемую карбоксил- или аминогруппу удаляют известным приемом. Выделяют 1 в свободном виде либо в виде соли. Реакцию целесообразно вести с предварительным получением А-карбоксилсодержащего продукта из N,N-диметилацетамида, 2-(2-хлорацетамипотиазол-4-ил)-гли1318144 оксиловой кислоты с добавлением после целевой продукт, который представляет выдержки при (-20) — (-10) (; 1 ч ди- собой кристаллическое вещество. Активфенилметилового эфира 7-амино-3-(2- ность 1 определяется по количеству вы" (5-метил-1,2 „3,4-тетразолил) метил1- делившеяся свободной кислоты из соот 1 -цефем-4-карбоновой кислоты. Про- ветствующего сложного эфира. Активцесс завершают при комнатной темпе- ность 1 проявляется против бактерий, ратуре затем добавляют смесь Н 0 — пРдУЦиРУющих пенициллиназУ H цефалоь и

СН С00С Н и устанавливают рН среды 7, 3 2 Далее с, помощью экстракции выделяют

Изобретение относится к области получения новых производных цефалоспорина общей формулы где R„ водород или сложноэфирная защитная группа;

10 вЂ,С -С -ациламиногруппа, 2-фуроипаминогруппа, бензамидо-группа, фенил, пара-оксифенил, 2-фурильная группа, замещенная в положении 5 карбоксилом, 2-тиенильная группа, замещенная в положении 5 карбоксилом или карбометоксигруппой, триазолил незамещенный или замещенный хлором, метилом, метилтио, ацетамидо, циано, фенилом, карбометокси- или карбоэтоксигруппой, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенилом, амино, ацетамидо, карбэтоксиметилом, карбэтокси- или метилтиогруппой, причем указанные триазолильные или тетразолильные группы присоединены к экэометиленовой группе в положении 3 — цефемового кольца через связь углерод— азот; 35

ВОДОроД ИЛИ ХЛОР— водород или аминогруппа;

К вЂ” водород или низший алкил означает, что соединение являин-изомером, или их солей, 40 яющих противомикробную активR3

Re связь ется с проявл

С- CGNHRЬ Sя,N О М СН2Ч2 соотг, 2 ность п ротив грамположительных (или отрицательных) бактерий.

Целью изобретения является разработка способа получения новых цефалоспоринов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1. 1а, Б 13 мл N,Nдиметилацетамида растворяют 2,49 r

2-(2-хлорацетамидотиаэол-4-ил).-глиоксиловой кислоты и к раствору по каплям добавляют 3,07 г оксихлорида фосфора при -20 С. Полученную смесь подвергают реакции при (-20) — (-10) С в течен:e 1 ч и добавляют 4,62 r дифенилме..илового эфира 7-амино-3-(2(5-метил-1, 2, 3, 4-тетраз олил) метил 1 -цефем -4-карб Онов ой кислоты. Полученная смесь реагирует при (-20)-. (-10) С в течение 0,5 ч и затем в течение О, 5 ч при комнатной температуре.

После завершения реакции смесь Вводят н растворитепь, состоящий из 40 мл воды и 60 мл этилацетата. Затем рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия, и Органический слой отделяют, промывают 30 мл воцы и сушат над безводHMf сульфатом магния. Растворитель

Отгоняют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют серный эфир, после чего полученные кристаллы отделяют фильтрованием.

Получают 6.,35 г (выход 91,67) ди- . фенилметилового эфира 7-(2-(2-хлорацетамидстиазол-4-ил)-глиоксиламидо)—

3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразопил)метил1-Ьэ -ь;ефем-4-карбонозой кислоты о с т.пл. 115-119 С.

Аналогичным способом получают дифенилметиловый эфир 7- (2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил-глиоксиламидо 44 4 дифенилметилового сложного эфира 7Аналогично получают 7- 12-(2-хлор- 50 ацетамидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)3- ((3 †хл-1,2,4-триазолил)метил)-a — цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 162о

164 С (с разложением) .

1.2. В 30 мл метилового спирта растворяют 0,84 г хлористоводородного метоксиамина и добавляют 0,76 r триэтиламина,, после чего туда же добавляют 3,46 г полученного в п.1.1а

3 13181

3- f(3-хлор-1,2,4-триазолил) метил)- — цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.

121-123 С (с разложением).

1.1б. В 13 мл N,N-диметилацетамида растворяют 2,49 r 2-(2-хлорацетамидо- тиазол-4-ил) -глиоксиловой кислоты, в которую прикапывают при -20 С 3,07 r оксихлорида фосфора. Образовавшуюся смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и затем прикапываюг 0 при (-30) — (-20) С в раствор 3,26 г

?-амино-З-Г2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-ь -цефем-4-карбоновой кислоты и 6,09 r 11,0-бис(триметилсилил)-ацетамида в 33 мл безводного хлористого метилена. После прикапывания смесь подвергают взаимодействию при этой температуре в течение 1 ч, затем при 0-10 С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в те-20 чение 30 мин. После завершения реакции хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении и полученный остаток вводят в растворитель, состоящий из 50 мл воды и 50 мл25 этилацетата. После этого отделяют органический слой и добавляют к нему

50 мл воды и доводят значение рН до

7,0 бикарбонатом натрия. Отделяют водный слой и добавляют к нему 50 мл 30 этилацетата, после чего подкисляют ,его до рН 1,5 2 н. соляной кчслотой при охлаждении льдом. Органический слой отделяют, последовательно промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении.

К остатку добавляют диэтиловый эфир 40 и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием.

Получают 4,25 r (выход 80,67)

7-(2-(2-хлорацетамидотриазол-4-ил)глиоксиламидо1-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-45 тетразолил)метил1-D3 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 141 — 145 С (с разложением). (2-(2 -хлорацетамидотиаз ол-4-ил) -глиоксиламидо -3-(2-(5-метил-1;2;3,4-тетразолил)1 — 8 -цефем-4-карбоновой кислогы. Реакцию проводят в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении и к остатку Добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Отделяют органический слой, промывают его 20 ил воды и сушат над безводным сульфатом магния.

Растворитель затем отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир и полученные кристаллы собирают фильтрованием.

Получают 2,80 r (выход 77,67) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-хлораиетамидотиазол-3-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил|-д -цефем1-4-карбоновой кислоты, т.пл. 129 132 С (с разложением).

Аналогично получают дифенилметиловый эфир 7-(2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3- ((З-хлор-1,2,4-триазолил)— метил1 -д -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 120-124 С (с разложением) .

1.3. В 10 мл N,N-диметилформамида растворяют 2,0 r дифенилметилового эфира 7-(2-(2-хлорацетамидотиаэол-4ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо|-3,2 †(5-метил-i,2,3,4-тетразолил)метил1D -цефем-4-карбоновой кислоты, полученной по и. 1.2, и туда же добавляют

0,27 г тиомочевины. Смесь реагирует при комнатной температуре 3 ч. После окончания взаимодействия реакционную смесь вводят в растворитель, состоящий из 20 мл воды и 30 мл этилацетата, и рН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, последователь:n промывают 15 мл воды и 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют серный эфир и полученные кристаллы отфильтровывают.

Получают 1, 45 г (выход 81, 07) дифенилметилового эфира 7-(2-(2-амчнотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-!2-(5-метил вЂ,2,3,4-тетразолил)метился †5 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 102-105 С (с разложением) .

СООН

3 (син-изомер) 20

Соединение (R ) Т.пл., С

g =NHg

N сн, 123-125 (разлож. ) 162 (разлож.) 5 131814

Аналогично получают дифенилметиловый эфир 7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)2-(син)-метоксииминоацетамидо -3(3-(З-хлор-1,2,4-триазолил)метил)-g — цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.

118-122 С (с разложением).

1.4. Соединение, полученное по п. 1.3, подвергают обработке трифторуксусной кислотой, получая нижеприве, денные соединения. 10

Трифторуксусная кислота

1.5а. Трифторуксусную кислую соль

7-(2-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоацетамидо1 -3-(2-(5-метил- 35

1,2,3,4-тетразолил)метил1- У -цефем4-карбоновой кислоты и трифторуксуснокислую соль 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)3-((3-хлор-1,2,4-триазолил)метил) -а —

/ 40 цефем-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1 н. раствором гидроокиси натрия в воде или с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и продукт реакции подвергают

45 хроматографической очистке на колонке с амберлитом ХАД-2 (элюент — вода), получая соединения, приведенные в габл. 1, 50

1.5б. В 25 мл воды суспендируют трифторуксуснокислой соли 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамида|-3- (3-хлор-1,2, 4-триазол)метил1 -1 -цефем-4-карбоновой кислоты и к этой суспензии при охлаждении льдом добавляют бикарбонат натрия, доводя рН суспензии до

8,0 после чего суспензия превращает4 6 ся в раствор. Затем подкисляют раствор до рН 2„5 концентрированной соляной кислотой при указанной выше температуре..Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и затем ацетоном и высушивают, Получают 4,71 r (выход 94,57) 7 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) — 3- j(3-хлор-1,2, 4-триазолил)метил) - -цефем-4-карбоо новой кислоты, т.пл, вьппе 200 С., Пример 2. Подвергая различные исходные вещества той же самой реакции, что и в примере 1, получают соответствующие соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 3. Подвергая различные исходные вещества той же самой реакции, что и в примере 1, получают соответствующие соединения, приведенчые в табл. 3-7.

Пример 4, Раствор 2,5 г дигидрата мезитиленсульфокислоты в 20 мл этилацстата добавляют к раствору

5,93 г пивалоилоксиметилового эфира

7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)— метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил1,2,3,4-тетразолил)метил1 -ь -цефем-4карбонсвой кислоты в 50 мл этилацетата. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтрсвывают, промывают этилацетатом и сушат.

Получают 7,39 г (выход 93,27) соли мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира 7-l 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоаце- тамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1 — 5 -цефем-4-карбоновой кислоть::, т.пл. 218 †2 С (разложение).

Пример 5. 5.1,, В 6 мл N,И вЂ пиметилацетамида суспендируют 1,72 r

2-аминстиазол-5-ил-глиоксиловой кислоты и к образовавшейся суспензии при

-20 C r.î каплям добавляют 3,3 г оксихлорида фосфора, после чего полученную смссь подвергают взаимодействию при -5 С в те*-1ение 3 ч. В другой емкости суспендирукт 5 г щавелевокислой соли пнвалоилоксиметилового эфира

7-аминс-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил 1- з -4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к образовавшейся суспензии при

-30 С добавляют 1,01 г триэтиламина.

Образовавшуюся смесь прикапывают в указанную выше реакционную смесь при (-30) — (-20) С и полученную смесь годвергают взаимодействию при той же

13181 самой температуре в течение 1 ч, а затем при (-10) — 0 С в течение

30 мин. После реакции хлористый метилен удаляют перегонкой при пониженном давлении и к остатку добавляют 60 мл воды и 60 мл этилацетата. После этого рН смеси доводят до 4,0 бикарбонатом натрия и удаляют нерастворимый остаток. Отделяют органический слой и сушат его над безводным сульфатом 10 магния. Перегонкой при пониженном давлении удаляют растворитель и остаток очищают на хроматографической колонке (проявляющий растворитель— бензол: этилацет 2: 1) . 55

Получают 3,5 г (выход 62,1X) пивалоилоксиметилового эфира 7- g(2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо7-3-(2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)- — цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл 99- 20

102 С (с разложением).

Аналогично получают следующие соединения.

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7((2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)-25

3-(2-(5-метил-1,2,3,4-.тетразолил) метил)-р3 -цефем-4-карбоновой кислоты, т,пл. 106-109 С (с разложением).

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-(2аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 3Q ((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил1-b — цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.

111-114 С (с разложением).

5,2. В 25 мл N,N-диметилацетамида растворяют 5,64 г пивалоилоксиметило- 35 вого эфира 7- ((2-аминотиазол-4-ил)глиоксиламидо) -3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-b -öeôåì-4-карбоновой кислоты и добавляют к нему при охлаждении льдом 1,67 г хлористоводо- 40 родного метоксиамина, полученную смесь подвергают взаимодействию при

15-20 С в течение 12 ч. После взаимодействия реакционную смесь вводят в растворитель, состоящий из 250 мл 45 воды и 250 мл этилацетата, и доводят рН раствора до 4,0 бикарбонатом натрия. Отделяют органический слой и высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пони-50 женном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир. Полученные кристаллы собирают фильтрованием.

Получа т 4,7 r (выход 84,7Z) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,,3,4-тетразолил)метил)-5 -цефем-4-карбоновой

44 8 кислоты, т.пл. 127-128 С (с разложением).

Аналогично получают следующие соединения.

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) -З-f2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил) - 3 -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 127-130 С (с разложением).

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3- ((З-хлор-1,2,4- триазолил)метился-b -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 145-147 С.

Физические свойства этих соединений идентичны свойствам продуктов, полученньм в примере 3.

Пивалоилоксиметил-7-((2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиламидо)-3-(2(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил 1-a — цефем-4-карбоксилат, полученный по п. 5.1, подвергают той же реакции, что и п.5.2, за исключением того, что о реакцию осуществляют при 5 С в течение 20 ч, или при 40 С в течение 3 ч.

Получают следующие соединения.

Пивалоилоксиметил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) -3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-b -цефем-4-карбоксилат, т.пл. 127-128 С (с разложением).

Физические свойства этого соединения идентичны физическим свойствам продукта, полученного в примере 3.

Пример 6 . 6.1, В 6 6 мл N,Nдиметилацетамида суспендируют 2,2 г

2-формамидотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты и в полученную суспензию при

-20 С прикапывают 1,8 г оксихлорида фосфора. Затем полученную смесь подвергают взаимодействию при указанной температуре в течение 2 ч. В другой емкости суспендируют 5 г щавелевокислой соли пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил)-b -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена и к полученной суспензии добавляют при -30 С 1,01 г триэтилс амина. Эту смесь по каплям добавляют к указанной выше реакционной смеси при (-30) — (-20) С и образовавшуюся смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч.

После взаимодействия хлористый метилен отгоняют при пониженном давлении и к остатку добавляют 70 мл воды и

70 мл этилацетата. Доводят рН до 3,5

9 13181 бикарбонатом натрия и удаляют нерастворимое вещество, после чего отделяют органический слой,„ промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем высушивают над безводным сульфатом магния. После этого отгоняют растворитель при пониженном давлении, К остатку добавляют диэтиловый эфир и образовавшиеся кристаллы собирают 10 фильтрацией.

Получают 4,74 г (выход 80, 1X) пивалоилоксиметиловаго эфира 7-((2-Формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламида -312-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 129-132 С (с разложением).

Аналогичным образом получают следующие соединения.

1-Пивалонлоксиэтилавый эфир 7-((2-20 формамидотиазол-4-ил)-глиоксиламида1—

3-Г2-(5-метил- 1,2,3,4-тетразолил)метил-) -Л -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 136-139 С (с. разложением).

1-Пивалаилоксиэтиловый эфир 7- 25 ((2-формамидатиазал-4-ил)-глиоксиламидо) -3- ((3-хлор- 1,2,4-триазол-4-ил) метился-рз -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 141 †1 С (с разложением). о

6.2, В 25 мл N,N-диметилаце гамида растворяют 5,92 г пивалоилаксиметилавого эфира 7-((2-формамидотиазол-4ил)-глиоксиламидо -3-,2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразалил)метил) — и — цефем-4-карбоновой кислоты и к образовавшемуся раствору при охлаждении льдом добавляют 1,67 г хлористоводороднага меток. сиамина, после чего получившуюся смесь подвергают взаимодействию при

15 — 20 C в течение 3 ч, После окончания взаимодействия реакционную смесь вводят в смешанный растваритель из 250 мл воды и 250 мл этилацетата.

Органический слой отделяют, промывают последовательно воцой и насыщенным 5 водным раствором хлористого натрия.

Затем высушивают над безводным cóëüфатом натрия, после чего отгоняют растворитель при пониженном давлении.

К остатку добавляют диэтиловый эфир и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 5,27 г (выход

84,9X) пивалоилоксиметилового эфира

7-(2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2 †(син)— метоксииминоацетамидо)-3-12-(S-метил55

1, 2, 3, 4-тетразолил) метил) -й -цефем—

4-карбоновой кислоты, т.пл. 132-135 С.

Аналогичным образом г,.олучают следующие соединения.

44 l0

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-(2(2-фармамидатиазол-4-ил)-2-(син)— метаксииминоацетамида7-3-1(3-хлор1,2,4-триазолил)метил) - -цефем-4карбоновой кислоты (перекристаллизован из метанола),. т,пл. 151-154 С.

1-Пивалоилоксиэтиловый эфир 7-12(2-формамидотиазол-4-ил) -2-(син)— метоксиамидо)-3--12-(5-метил-1,2,3,4тетразолил)метил)-л -цефем-4-карбоновой кислоты (перекрнсталлизаван иэ о метанола), т, пл. 203-205 С (с разложением) .

6,3. В 66 мл метанола суспендируют 6,55 г 1-пивалоилоксиэтилового эфира 7-(2-(2-фармамидотиазол-4-ил)2-(син)-метоксиимидоацетамида)-3((3 †хл-1,2,4-триазалил)метил) - — цефем-4-карбоновой кислоты и при охлаждении льдом цобавляют 4,2 мл

12 н.соляной кислоты, после. чего образовавшуюся смесь подвергают вэаимодействчю при 5-10 С в течение 2 ч.

После взаимодействия реакционную смесь вводят в 660 мл воды. После этого РН смеси поводят да 5,0 бикарбанатом натрия ll осажденные кристаллы собирают фнпьтрацией.

Получают 5,73 г (выход 91,4X)

1-пивалоилаксиэтиловага эфира 7-12(2-аминотиазол-4-ил) -2-(син) -метоксииминаацетамицо1 -3-.3-хлор-1,2,4-триазолил)метил)- " -цефем-4-карбановой кислоты, т,пл, 145-147 С.

Аналогичным образом получают сле.цующие соединения.

Пивалаилоксиметилавый эфир 7- 12(2-аминотиазол-4-ил) -2-(син) -метоксииминоацетамицо1-3-(2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил) -а -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127-128 С (с разлажео яием) .

1-Пивалоилокснэтилавый эфир 7-(2(2-аминотназол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) †.3-, 2-(5 †мет-1,2,3, 4-тетразалил)метил, — -цефем — 4-карбоо новой кислоты, т.пл, 127-130 С (с разложением).

Физические свойства этих соединений аналогичны свойствам продуктов, полученных в примере 3.

Пример 7. 7.1. Аналогично примеру 1 (или 6) получают следующие соединения.

Пивалаилоксимегиловый эфир 7-12(2-аминатиазал-4-ил) — 2-(син)-этоксииминоацетамица -3-12-(5-метил-1,2,3, «-тетразалн-,) -мети il- з -цефем-4ч-кар13181 боновой кислоты, т.пл. 99-102 С (с разложением).

7.2. Используя соединение, полученное в примере 1, способом, описанном в примере 4, получают мезитиленсульфокислотную соль пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)- токсииминоацетамидо)3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил) метил) -д -цефем-4-карбоновой кислоты, 10 т.пл. выше 190 С.

Пример 8. Аналогично примерам 1-7 получают следующие соединения.

7-(2-(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток- 15 сииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил)-й -цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. 129-134 С (с разложением).

7-(2-(Тиазол-4-ил)-2-(син)-меток-20 сииминоацетамидо3-3-((З-хлор-1,2,4триаэолил)метил1 -,1 -цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. 130-140 С (с разложением).

Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо) -3-(2-(5-метил-1,2,3,4тетраэолил)метил)-Ь -цефем-4-карбоновой кислоты, т,пл. 175 С (с разложением) ° 30

Соль трифторуксусной кислоты 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо1 -3-(бензил)-д -цефем4-карбоновой кислоты, т.пл. 139 С (с разложением), 35

Соль трифторуксусной кислоты 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо)-3-ацетамидометил-й -цефем-4-карбоновой кислоты.

7-(2-(2-Амино-5-хлор-тиазол-4-ил)-40

2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3ацетамидометил-Ь -цефем-4-карбоновая кислота, т.пл. 148-152 С (с разложением).

Дифенилметиловый эфир 7-(2-(2- 45 бензилоксикарбоксамидо-5-хлортиазол4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)3-ацетамидометил- -цефем-4-карбоноо вой кислоты, т.пл. 132-136 С (с разложением). 50

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)3-((3-хлор-1,2,4-триазолил)метил1-g — цефем-4-карбоновой кислоты. 55

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-(2(тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-(2-(5-метил-1,2,3,4-тет44 12 разолил)-метил -й -цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 71-81 С (с разложением).

Пивалоилоксиметиловый эфир 7-f2(тиазол-4-ил)-,2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-((З-хлор-1,2,4-триазолил)метил1-д -цефем -4-карбоновой кислоты, т.пл. 65-81 С (с разложением).

Гидрбхлорид пивалоилоксиметилового эфира 7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(син)-оксииминоацетамидо)-3-(2-(5метил-1,2,3,4-тетразолил)метил1-8 — цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл.

142-1,45 С (с разложением)

Противомикробная активность.

Культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне вытяжки сердца при 37 С в течение 20 ч, высевали в агар вытяжки сердца (производимом Эйкен Кагакуши) и культивировали при 37 С в течение 20 ч, после чего рост бактерий проверяли визуально °

Противобактериальная активность предлагаемых соединений, определяемая как минимальная ингибирующая концентрация (ИИК), приведена в табл. 8 (количество инокулированных бактерий быпо 10 4 клеток/пластина или 10 клеток/мл).

Испытуемые соединения.

А. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3-((З-ацетамидо-1,2, 4-триазолил)метил) -й -цефем-4-карбоновой кислоты.

Б, Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(фуран-2-ил-карбоксамидо)метил-5 -цефем-4-карбоновой кислоты, В. Трифторуксуснокислая соль- 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-ацетамидометил- — цефем-4-карбоновой кислоты.

Г. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(4-оксибензил)-д цефем-4-карбоновой кислоты.

Д. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-окси-. иминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,, 4-тетразолил)метил)-ь -цефем-4-карбоновой кислоты.

Е. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо1-3-(2-(1,2,3,4-тетразолил)метил)-bэ -цефем — 4-карбоновой кислоты.

13 i 3 i 8 "l

Ж. Трифторуксуснокислая соль 7-1 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо» -3- Lf-(1, 2,3, 4-тетразолил)метил»-й -цефем-4-карбоновой кислоты.

3, Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо) -3- «2-(5-амино-ll, 2, 3, 4-тетразолил)MBTHJIJ -в -цефем-4-карбоновой кислоты. 10

И. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо»-3-(2-(5-ацетамидо1,2,3,4-тетраэолил)метил» -Ь -цефем4-карбоновой кислоты. 15

К, Трифторуксуснокислая соль 7-12(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-(2-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)метил»-лз -цефем-4-карбоновой кислоты. 20

Л. Трифторуксуснокислая соль 7(2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(син)-метоксииминоацетамидо)-3-12-(5-этил1,2,3,4-тетразолил)метил» â€ z3 -цефем4-карбоновой кислоты. 7.2

N. Трифторуксуснокислая соль 7-(2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо» -3-1(3-хлор-1,3,3,4триазолил)метил» -b -цефем-4-карбоновой кислоты. 30

Эксперимент с пероральным введением.

Каждое испытуемое соединение вводили через рот мышам (1СР, мужские особи, 4-недельные) при дозировке

2 мг на особь и определяли выделение соединения с мочой.

После поглощения живым организмом все испытуемые соединения легко отщепляли сложноэфирную группу, давая 40 соответствующие свободные карбоновые кислоты, которые определяли количественно.

Результаты испытаний приведены в табл. 9.

Способ введения.

Испытуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном СМС-растворе и затем вводили перорально.

Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испытуемыми бактериями.

Испытание на острую токсичность.

Для определения острой токсичности испытуемые соединения вводили мышам внутривенно. В качестве подопытных животных использовали мышей вида

)СР, мужские особи, возраст 4 недели.

Результаты приведены в табл. 10.

44 14 формула изобретения

Способ получения цефалоспорина общей формулы ром, метилом, метилтио, ацетамидо, циано, фенилом, карбометокси- или карбоэтоксигруппой, тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, фенилом, амино, ацетамидо, карбэтоксиметилом, карбэтокси- или метилтиогруппой, причем указанные триаэолильные или тетраэолильные группы присоединены к зкзометиленовой группе в положении 3-цефемового кольца через связь углерод— азот;

R> — водород или хлор;

R4 — воцород или аминогруппа;

R — водород или низший алкил; связь означает, что соединение является син-иэомером, или их солеи, О л и U B ю щ и и с я тем что соединение общей формулы

У 9

R,,R и R, I меют укаэанные значения;

R „ — водород, свободная или защищенная аминогде группа, его соль подвергают взаимодейстс соединением общей формулы

Н2 М01(,-, R имеет укаэанные значения, 0 его аддитивной солью при 5 — 40 С или вию де где R — водород или сложноэфирная

1 защитная группа;

R> — С -С -ациламиногруппа, 2-фуроиламиногруппа, бензамидогруппа, фенил, пара-оксифенил,2-фурильная группа, замешенная в положении 5 карбоксилом, 2-тиенильная группа, замешенная в положении 5 карбоксилом или карбометоксигруппой., триазолил, неэамещенный или замещенный хло1318144 16 лением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Таблица1

S с-соън

% " о ы сявка

$ М

СООНа осн, (син-изомер) Т. пл., С

ИК-спектр (KBr), ЯМР-спектр, м.д. см

183-187 (разложение) 1760, 1665, 1610

1760, 1670, 168 (разложение) 1605

)-н и в случае необходимости удаляют группу, защищающую карбоксильную йли аминогруппы, с последующим выде(d -DMSO-D O) 2,50 (ЗН, с, 3,30 (2Н, шс, С -Н);

3,91 (ЗН, с, -ОСНэ); 5,12 (1Н, д, J=5 Гц, С -Н); 5,66 (2Н, шс, S

5, 74 (1Н, д, J=5 Гц, сн 5

С,-Н); 6,83 (1Н, с, Я Я (р p) 3 30 (2Н шс С>-Н) 3

З,97 (ЗН, с, -ОСН ); 4,93-5,60 (ЗН, М, 5,, C -Н); 5.77 . -сн,— (1Н, д, .Х5 Гц, С„-Н); 6 91 (1Н, с, Я g)7 96 (1Н, с, о

О ъ х а

)J > t. o о (:„") л л

)Jg 1.е а

Х а е—

Х 01 (гг\ л е в.е

РЗ

g ()a (о

СО а

u tt () )

Х ( (в4 ° а л,ав

- Х 4 Х

С0 1 ее е((1 o

° e a

° l

Х

ОХ Il л) С 4 х е

I ct) 1 л а л

tf х

1 1

I ав

1 л I П ел(1

I xс3

1 ° л .

Г 4

CO

tt ° в (еЪ Г

Х

° е .4 ((l

ы ж

Ц С4

)Il

)с) X о (б (tI и

1 ж ж

° О\

П >

ttI х е х о

1 л) о gf

) )

11 л ОI х а

tg ьГ

Ю о

Х

1 л

«)а (е ) () "г о

tt) со

)л\ Сг\

С.) е. ь

CC) () Ю

Х а

Ф ( (o

Д»

1 ) ) И ))") 1

o z ) е

I ((л

) --", гг

Х

t C I () (,g а (.г Х л (е () л

Х () \." о л л

Г. (. =Д а л е л а .С) (е1 О о е о о о ч (л о с,() Ч, » t ) о о л (q (О ЧЭ (П с)

Ц

v к

1 а гв 1

) 1 (), м (" О1

Ф I

g л и,.

1 ) I

Й I

1 I

— — l

1-Х ц а о ж

1 Ю

«ч о»

f( (I е а аг 01

Я. .7 ел

1 г-. л

Х

° х (е1 (()

u o o с г в л 1 )Г\ ( х СО (") а л

П! () Ф ж х

Ф (A ((Q

В; (е) ((() (:), %

Х ж

a) () ф с о, (е) О ((I

)) ) Г) t3 I8t44

20 о о

Ch

° * л (0 г И в «(„,Х1

° о

00 1 (л Я х

О а ох

1 cV О с 1

° а (71 а! ф

I х ю о

0 и л х

° а л г Ц

g ) а и

Е tt сч 1

1О (0 l tf

f I °

Э I л

Х I -

011 O

1 M

О 1 5

I 1

Н л 1 л aФ о л С,(Х л с ы а и

CO в ) х и

Н и л х х с4 с

1 о

И1 л Я

П CO O -з о

° л в

° ь л а о и л С» л

° л

О Ю И л "ч

Фв

° л

° - х Ь

1 1» .Э о ч, П о а а х х (1 с 1 О сп л л а

<:Ь и а

Ы

Й и

1 х

-и (О О л О л

° л 5 х

I CO г- И о

«

a ( и

H (с и л х (1 а ("

СО в л л х х л Г Г

Х ((.1 - СП

1 (О Ю О а л

О О В (1 1 л х л ч— (» л О

Х СО в и а х ц \ « л (»1 (Ч (с1 л с ) л

1 М х

Ж а о о

01 а и

Ж и

O O (с С> И О

Л с ГО р О О Г- 1 1О л с с»

O O О (1 О О (Г1 л л

Э ж х

0J о

1» (d (О а

Ф ж к

Id о

1 сч сб а ж (U

Ж о

Ц о о а

0I ж ж

01 и K сч

Ц

I (0 т (0 с 4 а о о л

И

1-(:С

Д

11

Д Д l

Д вЂ” Д

li tl - л Д I

Й ш Д („-( л «") лД (Л Д

С 0 л ч — л а

u u

:1.1 11 и о (/ > х" 1л Ы (0 с 1 1

° а л и х о х и

O 1 > Х а у

С") () л О

° л л ц ч— г х r

Х О счев

U II г л ) л г,л, .1» (Й (1 ) ф 3 х х сч- и и счл р)

". 4=

CO л (бЗ л

Я х о о х ! (а

И CO

CO л в х (» )

/ (О

CO л

CO О, л

Р \ ma

° л ( а о с.4 о

Р1

Ch л с ° а

Г ° л о с) с 1 л л (»1 (П

° a г«. Ch (1 а х о

И в

1 и я л х л и

22 х

Р0

° а с ) о х

Э

v и х! и

Г4 8

« „ ф ч

Х л

1 Х ф 4

lv

С4 3 л а л

Ф %4 о О л

/0 х (4

Gl

О О

44 /3У р * о г с4 а

M х

1 о

Х а ! ,ф /

° с! е Г л

Щ

1 и л а б

4 а

ы

Г-4

:т

Г» л

Р ) л Г

1 с 4

<Д1 х

v о и

1 х о

I и

Н х

v о

1 л и х о о

t х х

С/ 4 х

С41 л

СГ

Г-г 1 р л Я и

cV 4 сО ю х ю л се Ф

СЧ 4 ltl сО

Ю л со а оо л а л

< > о1

С4!

le

Р ) .О

СО ш л и

С Ю сс Ю Ю

С/\ л с>

О О Л Л > О

Ю Ю сО с .> с/ 1 О сО

1 — — с Г ! !

/ и

С7

1 С.> х

Др

I; Xl

Ц

IL

Ц о !

Г х

М Г

10 п ! о

И

Э

° ° и !

М Е и !

iI.1 f/i

v о

1 Е" !

° 4/I л

U О Х сО 1 . х

< 1 О

44

С

",4 иМ х н

Я л v

/dJ х х

ЮЙ со г

1 (0

00 cU О О

Ъ

А л и г а>

Х4 р4

dJ./ I /

-- о с"

1 (41

- О, Ч

f!

QJ х х

Ю

М о

Ц с/

Со а а Q

СГ Л л

4О и

II e/ 1 г х е

Ц о а л г Г

00 о !!

44 (Г\ л

4, Г» хи (.> It о !

1 гз

24 л о х

1 и

К) л г

a «

1 о о и л сч м

00 о

* 4Э

Ф;4 я х

СО Я о и

00 1 а л л

° л (»

° a ° a г

Ю и

00 л х сч л-! х

° л

I о с0 И л х

° (Ч л О

00 г»

1 .. 1 х х

СЧ С4

И Е

Г» л

00 Х

II

»-р о а и л л

»»»

С0

II > л

Р1

o o o О Ю с 1

I 0 О

Ф х

Х

0l о м О

1»

1 Р) н а!

О»

Ю ж х

Ф и о г- 1 (О л е

<) О х и о х и к

С> ( / g о

00 И

° л Д (:Г

01 О Г

00 . й!". л Ц

Ц а и л л »О х л л сч

СЧ ю» ° л

CV г х л (»! (г) л Ф и

° л л м»,О х е" о л

v - и

1 г м л Х л

o v о л л х х

<»1 л» и

00 Х О л Р л

° — .Г 1/

e o o л „сч

Л Л О

13!8144!.) л х

Х л О

О\ л

Ch л ф в

° a о х и х г 3 и

° л л », 6-» х и и о

1 а л Ц

U л о о

00 л л (Г

»г »

:- .Ы ! с>

H E х

« » л

00 О л л 01 О

Н л

° л 00 л

Х л

Иг О «gæ л »Г

ВГ

X oi

00 л

И л 0 ч

01 л 1

1 л О л

It»

И л Ой

° » 1 л

° ° л Г, X 1 х!

» Ф хо и rn

Х м

1 Х

v Ы

1 л о1

И! 00

Р1

° л г

a I+ (° »

Ch о

Е о и л 1-) х

01 а

1 о о о л сч л л .к) 25 ж

И

@у

РЦ ч

1Р

wD

У д (ф3 л ю С л

Гч

I ь

l4

1 о

uq л

1 ч л

Ф

Ц

C)

Сл) СО н ") Ы

1 и ьл

С3 о

f л л л

О

00 н н ) Ц о о

С г л

Ф еч °

Ц ц

Ь (O l

В

1 о о

34

Ф

° °

Q М X

g u!

all

Rè Л

1 и (М

Ц л

О О

1 л

00 (->

° Ъ Ф

3 1

Г Г

1318144

Тa0ëêöàÝ с-соин

Трифторуксусная кислота < Я " - GHgRg (сии-иэонер) O(115 СООН

ИК-спектр (mar), 1 см "с.е

HK-спектр;(КВг), си В 4се

1770, 1770, 1665, N

ЗСНЗ 1630

1665, 163О

ММ

1770Р

-Ж, / ! 730, 1Ч

Н2СООСН2СНЗ,66

1775, 1660>

1630

1630

1775,!

665, СН2СНь 163 о

1770, 1665, 1630

1770

1775, 1730, 1670, СООСН<СН 167о, 1630.

i63O

1770, 1775, )=Ъ1

СООСН СНЗ

СООН

1740, 1670, 1630

1770, 1775, N — Ж

1725, ооосн,сн, 163О

1770, 1775, N

Г .

СООСН3

СООСнз

1730, 1710

СООН 5

1620

1665, 1е3О

И=И

-N 1

М

-1,1/

" -к

СН3

-N I

)-ы ьсн, 171О

3.

1620

«Т

Г

П ь

4 O

Х в о

СП

З а ь я )-2 )О

m у а (/ ) С

ОО

Ch е Ь

V 1 х

),Г.)

-1

СЧ

) c»

С

«, / ь

С 4

cJ а С 4 хо м ,С)

М СО

СГ « а а

Cc) г

° )-) я х (х (Ч а. )

1Х СО

М f,", СС, ГЛ

СО а П ) ГХ и

i С>, 4 а«

dI

1» а) о ч1

Х 1 ь ь о

CO - Г

Л Г О

dI

g х

QJ сО !П о й, cd

4 cd .) Р, «а

qJ ж х

dI

ГЧ О

Г»

cd

О ) СС

Cl, О

ы х

З

О о

Ц и

9 ГС .4 Р к

1 Х

Х1

СП! х!

Е!

I=(I

Э(О!

R с!

)

i,! — т о ь

C) в )й х чР м

СТ) м,О )а а л м

-х

f з и

Г) а х а Г о

B СЛ

o c

О Л r

Г" Г

Ql

4 аО

Ф.

+a ) Г) 1 ь х о ь

СО

II х

С- Ц

Г) с4

СЧ

1 г СО и а

U м

Ь ° в

1 г, х в

О СЧ

С7 х

О С1

Г) tf », и» а х — СЗ

-a и С4 л х

Г>

° -o

v z ь е х в

V х о м х

СГ М м« \

С 4 CQ

СО я л м

° а ае х х о еа

О CJ

1 а о о Н х х

И ).О ).О

D — о .) я е

1 с

o ь

CO

),С) l3l8t44

cell а

I о

С4 х

7 л х

I с3 сч о л

С 1 CO с л л 11 з х л и 0О

Я а

00 и ) A х л ! сч х о о о

Y о

00 г л

Т о л

Ц

° л и

В" \ л Х хо

Щ о л л

Н и л х

Ch с

1

° л

С 4 о и л

CO и о л О

1 о с л

1Г) ° A х о о

С!1 л

С! л

С а х

Ot (Ч) (1 юа ( х

Ь а л @ (g

Ю о л О

0О л и х

1 о

Ia а! и3

1 л CO х и л

С1

Ch л л к:) х

° a . х о

CO г л о Д х

1 о

4Q л и о

CO л с 1

A х о л р со I

-8 л 1, О О л О л л

СЧ л О н ш

CO л

Ф х х

Ф а сч О х

1 с 1 <6 с 1 Р

Ф х х

Э

cn o

I Fi

О! Си с"\ д

<У1

Ж1

1 х о о о .х к

«О

Ю

° л

1 л

Е

° A

u cn л х а ° Â о Я и 1

on ( л и г ( о и л л

-х х л (! р

1 (=(8

tl O и 0 а л х оо A о

X их

CV х

СО л

0О 1 л ч О л

° л (ч ) я л аХ

1 о о о а и л Н и л л хх

Ch СЧ

o o о о а) с сО сЧ л r О о

О

ХО

) сч х Э о с) I

О4 (3

)) О х

С

)Г)

<О .0

)," и

Б э х

° О ) х

СЧ с) Г ) С) ОО в

EE ) 00 сО

:) -4 с) О ХЭ

5.О

L ) х!

ДЧ g

/л

<ч о

О О х

Г м г О г) со

I

I !

1

I

36

1318144

00 л

С ) и

Ц х1

С") С 4 л Г х

1 и

СЧ

СО а СЧ

° л л л х

° ë а

CJ н и оои

С

М л

С 1

О=О

О

1 л х .

С4 л л х л °â€”

С 1

CO л

С 4 о

Р1 л

Ф ж ж

Э

K сч О

1 Я с — (С4 Д, а

С.>

u o

О

1С х о

I л х

° A

Г

Ы и Г- (сЛ л и х н

О1

M л О х О С4 ."л . г х

С 1 О и г- о

° л и

0i о

СО о

1!

Y л а л

1 и

Г

1» х и

II и

) 1 й! (7 ил

Н л

И л х л С 1 х

С \

Ch и

СМ л се л.л

С 1

° л

° - х г

В и н о и »

Н СС1

II а л } х (Ч л

С (о и

cO л л л

: х » (Г

П О О. л

* К) Д эл а о

М ез х

m 3 о и с>

Ф)

С7! л

Ж 1

<<

<> П л0 л

1 Д

С ч 40

Г»

I0

<л\

Ж

0 ° л

9) л

hg

lh !

« ! 3) И о

Л у

Ж

<> Н

<>

У х

П )

Г!1 л л!

<»J

<»4 !.0

< Ъ

<У х !

) л х

П ) л hhh л

Г

QI

00 Ж о о !

<0 Ю <б ч0 0