Способ получения производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей

Способ получения производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных азетидинилсульфокислот, в част- .ности соединений общей формулы I: R, -Г(Н-СП-С(0) -NK-CR Rj, где К - OCK2S(0)jOH; Rj - водород или ацил: а) N CTNH7)-S-CH U - C(NORj-С(0)-; R5-N-C(0)-C(0)-NM-CH CH, при R - водород или С -С -алкил, который может быть замещен карбоксилом или его эфиром; Rj-Ci-С4-алкил; М - -С(0)- -NH-CH()C(0)-; R. и R, - водород или с,-С -алкил, или их щелочных солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть ис- J пользованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получают новые соединения циклизацией соединения общей формулы II: R,-NH-CHZrCRjRjOH, где L- -C(0)NH-OCH SO.H; , - указаны выше , в присутствии основания (K.COj) в среде органического растворителя (ацетон) при кипении реакционной массы . Затем обрабатывают кислотой -ОН, где R - значения для аЦила, в присутствии карбодиимида. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде или в виде щелочных солей. В сравнении с известными новые соединения проявляют лучшую активность про тив бактериальных заражений легких, мочевого тракта, а также против В- лактамаз продуцирующих .организмов. 2 табл. CS (О

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

09) (11) ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ;:;;

К AATEHTУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3652346/23-04 (22) 05.10.83 (31) 433175 (32) 06,10.82 (33) VS (46) 15.06.87. Бюл. ¹ 22 (71) Е.P.Ñêâèáá энд Санз, Инк. (US) (72) Вильям Аллен Слузарчик и Давид

Рой Кроненталь (US) (53) 547.718.07(088.8) (56) Европейский патент № 51381, кл. С 07 D 205/08, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗЕТИДИНИЛСУЛЬФОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ЩЕЛОЧ—

НЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных азетидинилсульфокислот, в частности соединений общей формулы Е: — а=а-нн=зт-й с 9

ОСН Б (0) ОН; R) — водород или ацил:

a) м=с<ин ):и-сн:-с — с(=нон,)-ciO)

R) — N-C(0) -С(О) — ИИ вЂ” СН СН, при R водород HJIH С„С BIIK)aJI KQTOpbIA MO жет быть замещен карбоксилом или цд 4 С 07 D 205/08, 241/08, 277/28 его эфиром; Rq-С,-С, -алкил; М вЂ” -С(0)-NH-СН(С,Н,) -C(0) —; R и R, — водород или С„-С -алкил, или их щелочных солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть ис-! пользованы в медицине. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получают новые соединения циклизацией соединения общей формулы

II R-NH-ÑÍ вЂ” СН Н ОН, где R< — Н; L

-С(0) ИН-ОСН,SO H; R,R, — указаны выше, в присутствии основания (К.,-СО ) в среде органического растворителя (ацетон) при кипении реакционной массы. Затем обрабатывают кислотой Е„-ОН, где R — значения для ацила, в присутствии карбодиимида. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде щелочных солей. В сравнении с известными новые соединения проявляют лучшую активность про"

THB бактериальных заражений легких, мочевого тракта, а также прот-,ив Влактамаз продуцирующих организмов.

2 табл .

1 118146

Изобретение относится к =пособу получения новых производных азетидинилсуЛьфокислоты общей формулы:

8)

8,— NH (у

-N-О(Н --ВО Н. где К„водород или ацил, выбра«(ный из группы

С,, Alk — li >I CQ lg«-I- С,Н С() !

Q p с,н, С вЂ” СО ттл>( где Н„ — водород или (, -C,-алкил, возможно эам(зщенный карбс ксильной кисл. отой или ее эфиром;

R H R — каждый ы отде.еьности водород или С, — С,-алкил, или их щелочных солей, обладающих ачтибактер«.— альной активностью.

Целью изобретения явлется получе-ние новых соединений„ обладающих высокой фармакологической ак ивнос«.=ю.

Способ осуществляют сл,(ующ«гч )б— разом.

Пример 1. А) (38-/3:(Z)>

4В/) -2-/(/1 — (2-ами IO-4 — тиазолил) -2— L/4-метил-2-оксо — 1 — (сульфс)метокси)—

- 3 — аз етидинил /-амино l -2-око оэтили— ден/амино ) оксо) -2-метилпр о пан овая

Кислота, дикалиевая соль.

А) Аминоксиметансульфокислота.

Ацетоноксим (1,46 г, 20 слоееь) добавляют к суспензии 607. †.««ой цис.ее )сии гидрида натрия (0)8 г„ 20 м)«оеь)

B минеральном Мас» в 16 Mл cyx:>1 ) диметилсульфоксида. Затем .доба вляют порциями бромметансульфона натрия (3,94 г, ?0 ммоль) . Реаке)«лое(ну«0 смес=, нагре)зают при 90-95,: в течени" 4 ч в атмосфере азота, Охлаждают и,p()мывают два раза 250 «Jl пгостогo эфира. После затвердевания продукта. ег0 промьпзают 100 мл цихлормет;.1«а, фильтpyþò H сушат над пятиокисbl ) фОс фо )а,получая 1 ), 3 I «Еео -KIJ«>f(a«IHO« .) ве«е(е I ва. Данное вещество раство :>яют в

20 мл воды и добавляют кислый сульфат тетрабутиламмония (7„» г, 22 ммоль).

Полученный в результате продукт сэ спаренным ионом экстрагиру)от два pàК части»««ому р

: I =:ору кa)IHåâoé .l-сульфометил-d-50 и:--L-треонина

) з )О мл счхого

Оли 1 иДРО ((1. «атfl

--." -тр ет-5ут >к с;(к а . ,2,37 г. 6, > )лмо.еь

".Иридина пр:i д- (,,сбавляют .-. () капл» в атмосфе)е азота м О, 8 мл (,и=-бь«тс:к) идя: Р c a к е(и О н и ую и )и кот. наткой

/ ние ч ч> а =,атем кууме. Остаток ра (:ды л при рН 2,8 мм -ь,(кислого тЛС-;аНС (т 1«,(- (.11(Л:,Х 10. > г> 1;eCЬ «ЕЕ«>Е«(ШИЫЛЮ" емпературе з тс -.: кснцентрируют в >i,:

: т вор яют «3 О и 1 i( цс 5авляют 2 („О г (; э;. 200 мл ди>слормета««а . Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Гидролиз ацетоноксима достига«от нагревЂ;;«HHåf в 120 мл ". ы. НС1. Лри 130 С

ТЕЧЕНИЕ 7> -;, ДаННЫИ раСтыор КОНцентрируют в «закууме иэ воды два раза., a затем -- и:э ацетонитрила.- Продукт затвердевает .-:осле добавления т )Ъ дихлорметана „Нг0 фильтруют и сушат

I:.акууме, получая .". „) г целевого с: )единения.

Б) 0-Сульфометил-(— N-трет-бутоксикарбо«тите-I. òpaîíffíã«.äpîêcaìàò, <алие"5 т«»З Я " 0JI Ь .

AMBI>(oI(cH1IPl aHcvJII>(1)0«,IlcëÎò" (1 l4

Я „9 «моль) доба вы я«,", — к раствору третб утоксикар бон ил- l —.(ср сонин а (1, 96 г, 8, 9 ммОль) «3 i 6 >1)f т)ОДЫ и «, мл тетра тедрОфурана::ери .1 (,. Бе еичину рН дОводят до 4, ) с етом )ùbþ 1 н КОН и по каплям добавляют 1(- >тил-3 — (.3-диметил;-««f«f0fJpoffHJ«) кар бод H ем«е-гидрохлорид (1 „87 г „9, 7 ммос«ь) в 8 мл воды. Ре-! акционную с) есь перемешивают IlpH темПЕРатУРЕ ОКРУ>КаК>«т(Ей СРЕДЫ В ТЕЧЕНИЕ

2 ч при этом ве, -H(IH«f) рН поддерживают ра;зной 4 — -, -,, нерио;,:«еческ«е дсбавляя 1 н, c)J:яliym « Hr Ji(»l y,. П1 одукт подвергают

ИЭ«(НОМУ СлаРИЫаы, Ю С КИСЛЫМ СУЛЬт«>атОЬ татр а бутил аммопи я,,, 5 . „8 ммоль) ()и рН,8 ii экстр;i ируют из вод«10рас гBopa f -«,lp«,!,f,i л -,рце«ями ilo

I00 мл дихл(7 )метана. Дих)-Орметановый .>ас твор сушат суль(п,(том натрия и концентрируют в ва- . уме, .:Олучая т, ) г продукта в в т,«е -..е".рабу-,iиламмониевой соли. СÎJl i .-.ревращают в калиевую соль с пс>«о.ц«ю 1«0«.ообмена на

1.)О мл смоль Ia>J >к. )0 х (О>! Мэкв

К т Мт«) И П;СЛЕ (11-Офил«:ЗЯИИИ "..OJ«у ают .>, 6 2 г пр 0«fy 1(.-а, С) Тс Tpa 5 ó 1 if)I(I;"!>«(>l(H(> в -«f C OJ .ь О- с > л ьфоме-.ти 1 —.->--1 - г l) c l 51 -т»«<си кар 50

111« -1 — I,— (0-1. с т а;1;;т -;,(1)онH (-.p(oiiHH) гид— .:Оксамата

3 131814 сульфата тетрабутиламмония. Ионо-спаренный материал экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор сушат и концентрируют в вакууме, получая 2,7 г неочищенного продукта.

D) Калиевая соль (3$ (З, 4В))в

-8-(/(1,1-диметилэтокси)карбонил/-амино)-4-метил-2-оксс.-1-(сульфометокси)азетидина.

Тетрабутиламмониевую соль 0-суль- 10 фометил- -N-трет-бутоксикарбонил-L†(О-метансульфонилтреонин)гидроксамата (2,6 г, 4,0 ммоль) растворяют в 5 мл ацетона и добавляют по каплям к нагреваемой с обратным холодильни- 15 ком суспензии 2,2 г карбоната калия в 65 мл ацетона. Нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 3,5 ч и реакционную смесь охлажpàþò, фильтруют. и концентрируют в 20 вакууме. Остаток растворяют в 10 мл

0,5 И КН, РО, при рН 5,5, величину рН доводят до 2,8. Продукт экстрагируют четыре раза 100 мл порциями цихлорметана. Объединенный экстракт су- 2> шат и концентрируют в вакууме, получая 1,52 r неочищенной ионо-спаренной бета-лактамной соли тетрабутиламмония. Калиевую соль получают с помощью ионообмена с использованием 30

50 мл Дауэкс 50 х (0,7 мэкв К /мл), получая после лиофилизации 0,53 г неочищенного вещества, которое далее очищают с помощью хроматографии через

100 мл HP-20 с использованием воды.

Соответствующие фракции объединяют и лиофилизируют.получая 0,245 r продукта.

Вычислено: С 32,46; Н 5,28;

N 7,57; S 8,66. 40

Найдено: С 32,52; Н 4,76; N 7,43;

S 8,30.

E) !3$-(3, 48)3 -1-сульфометил-3— амино-4-метил-2-оксо-1-азетидин. 45

Калиевую соль (ЗS-(Зcl, В)) -3— — (/(1, 1 — диметилэтокси) карбонил/амино1

-4-метил-2-оксо-1-(сульфометокси азетидина (0,245 г, 0,68 ммоль)суспендируют в 0,5 мл дихлорметана и

0,5 мг, анизола, Реакционную смесь охлаждают до 0 С и в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (1,0 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем концентрируют в закууме до остатка, ко-I торый упаривают из бензола два раза.

Данное вещество растирают с эфиром и эфир декан-ируют, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества.

F) Калиевую соль дифенилметилового эфира (3$-/3 (Х),48/) -2-E//1 †(2-амино-4 — тиазолил) -2//4-метил-2-оксо—; -(с5 льфометокси) -3- азетидинил/амино1-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилнропионовой кислоты. (7)-?-амико-A- (/2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-2-оксо-этокси/-имино, - -тиазолуксусную кислоту (0,30 г, 0,68 ммоль) и гидрат 1-оксибензотриазола (0.10 г, 0,68 ммоль) растворяют в 4 мл сухого дим=.т-илформамида в атмосфере азота. Данное вещество охлаждают до 0 С, и порциями добавляют N,N -дициклогексилкарбодиимид (0,14 г. 0,68 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают при С С в течение 1 ч. К данной смеси добавляют раствор 3-амино-1-(сульфометокси)аэетидина (приблизительно 0,68 ммоль) в 10 мл диметилформамида и 0,5 мл N,N -диизопропилэтиламина при 0 С. Реакционную смесь о перемешивают при 0 С в течение 1 ч,, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, Остаток растворяют s 50 мл дихлорметана и промывают 2 мл воды. После упаривания дихлорметана получают 0,372 г неочищенного продукта. Данный прод.кт пропускают через 30 мл Дауэкс

50х(0,7 мэкв К /мл) с использованием вод, получая после лиофилизации

0,211 г неочищенного продукта, загрязненного оксибензотриазолом.

С) Дикалиевая соль (3$-/3 (Z), 1

4В/j -22-,//1 — (2-амино-4-тиазолил) —.".—

- //4-метил — ? -о кс о — 1 — (сульфоме т о к си) — — 3 — аз етидинил /амин о -2-оксо э тилицен / амино/окси/ — 2 — метилпропановой кислоты

Калиевую соль дифенилметилового эфира (3$-/3 (Z), 43/) -2-(//1-(аминовЂ:- -тиазолил) †2 †//-4метил-2-оксо-1— †(сульфомето <си) -3-азетидинил/аминоf—

-2-оксоэтилиден/амино/окси, -2-метилпропионовой кислоты (0,211 г) растворяют в 1,8 мл дихлорметана, 0,5 мл анизола и 1,5 мл трифторуксусной кис".оты и перемешивают в атмосфере азота при 0 С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и упаривают два раза из бе:=-о а. Остат ок промывают смесью эфира с этилацета13181:6 том (1:1) и смесью эфира с Яцетo«èò— рилом (1: 1), получая белое твердге вещество. Данное вещество растворяют в 1,0 мл 0 5 }! КН РО,„ при рН 5,5,;!пводят до рН 6,5 с помощью 1 и КОН и хроматографируют через 40 м:: HF-20 с использованием водь! пол!.?чая 43 мг целевого соединения, точка 7

Вычислено: С 28, 44; Н 3, Я й>, :., N 11,85, S 10,84.

Найдено: С 28,32 H 3„36 N 11>90;

S 10,37.

Пример 2. } 2S-/2,.3Б(Х) /1

- f /3-//(2-амино-4-тиазотти>7) -(меток-сиимино) ацетил/ амино I -2-метил--4 — окс о-1-азетидинил,/окси/метянсульфокислота.

Следуя процедуре примера 1 и заменяя тиа золуксусную кислс ту,, ?ic г Ол ьзуемую в части Г примера 1, эквит Олярным количеством (2)-2--акино-w-/ (метокси) -имино/-4-т?}азоттуксусно?! кислоты, получают це/л евое с оед! не ни е в виде монокалиев ой с оли, —.. p едс та вляющее собой гигроскопичное твердое вещество после растворения в я}}етонитриле и удаления ят}ети»!»! три.IB год вакуумом несколькс раз .

ИК-SO, (1030 см ) бета--лаiT(li (1778 см - ) .

Вычислено: С 38, 1 i t» Н 4, Я.".:

N 15,92, S 12,5, Найдено: С 37, 94; Н 5, 36; 1. 15,9",.

S 12,56.

Пример 3. (S-/2», ЗВ (() //)

-(/3-////(4-этил-2,3-ди(тксо-1-пиперазинил)карбонил/-амино/фениляцети:!, амино) -2 — метил-4 — оксо-1 — я з етиди H7! Ji, -окси/метан-сульфокислота, Следуя процедуре примера 1 и за еНЯЯ тнаЗОЛУКСУСНУЮ КИСЛОТУ, ИС.ГтОJ Ь.зуемую в части 1/ примера 1, --//(4— этил-2,3-диокго-1-пиперазинил)кяр— бонил/амино/-фенилуксусной к?.(:лотой,, получают целевое соединение в виде монокалиевой соли, и:>едстазляющей собой гигроскопичн >е твердое вещество,.

ИК-SO (1038 c ; " ); бета-J!я (Ta,. (1175 см ) .

Вычислено: С 41, 53; Н -», 74, N 12,11; Я 5,54.

Ст<т Н1«N О<т ЯК -1,6Í 0„

Найдено: С 41, 53, Н /-», -6; N 11,1

S 5,61.

Пример 4, (S) -3-бензилоксикдрбонилями т:<; / — - — ..: :— тил -2-Окс Π— 1— (сульфомет(!cси» я:- / Tидин.

Следуя »тг>О>}От>у} . »римерд 1, час; ям A-D > и .>;Iwe»»I>: Tp(3}--бутоксикарбоНИЛ 1. -ТРЕО»тит! ИГ., Гт}ЬЗУЕМЫЙ З ЧЯСТ?!

1!» Ое нзилок(?1кя р бГ т>илс ет>ином, ЛОлу чают целевос (.оепинение -: виде ка— .(исвой соли„ИК-ЯС> (1325 см ), бе10 тя-лактам (1, 5 r!1

»тая со.ттт:, — амин о — 4 — тиа з олил) .-.кси)имино/-яцетил .:Ксо-1-азетидинил

25 (3.,--Р f!(, - / ( (2-ямино-2-.оксо q-т, амино/ —; — МГ.-. и:--2Окси,/м" с>ИГ :тьфо»<

I IJI1}t

»0 («Я-трян(, —,,,/ (2

I(;lP g(,КС?«МО От((Г .! т и слота, монокялиевая

- дтти Io-4-тид з ол?}л) ! >II!О/ Я/I(iТИЛ/Я 1!f!О

/., / т

- д.3: —.Идинил /-Окси/

:<Станс:ул: фо :!О.то /-:,. пикал?!е 3/.!! ГОТ!т.:, (3,,-грднс, —,, (: .::-Ми:»О-4 — т:тдзс-»ил)

1 — I(д р (> К (И }?3 К t т <- 1-, -> (, тт т -; . — n К / т»,/ .т ".. И Н О / т

/ /, (ц с т и J! д м и» О вЂ” - - и Г T H J! — 2 - О k(c Î вЂ” 1 — я 3 с т и(и I fH O!i С И "!Е»Д т! С . »тГ>О»СИ С »ОТЯт т;ИКЯ

:(иевяя с(тт»ь;, f38 — / 3= (!:.;, . -8,, Д -//3 — Г(аминофенилт

° р, }},(ти:f ) я .1? :н (/, -» м(т !«.! 2 О к с О я 3 ети т

„,?ttt!IJI / ОК(}И !" (: (! 1Г,. Ь(>/ОКИСЛОТЯ, МОНО

К;3!I?;(..»Ia>I С О; ., (ЗЯ вЂ” Tp-..l I(, —: >- !,фс »ил-зцети.—,) Ями-! О, --4 — мГ" ?i — . --(>:- ((. 1 -ст с ти/}ит пил / o!(cè/ ,т- Мстдпсудтт,>nк::; »тд >; (О.»ОКЯ.",Идная

:: С>.fl Ь ; > "

, 3 S — I p;. н () — -- ., - I »: ".»«и.т-.ацетил) дмино — 4-мет? т: — ° . кт (>-- -я"-,е г?1;;ини.с!

/.О=кси//м(>:тдн«,.С.I:ô(>;;*,-.ïîòà. мо »о:саттие —. т ;,-;-тая сол:, (ЗЯ-тр,-l:I(, —, > / >, . » ---Лиме Оксифе- .

I и;т) я}}ети:! (! 11:!»: т — . —.;Г г!.;-! — 2 — Оксо-1—

Ят!3 ЕTИЛИНI i! I,«. К С !, М < >! Н: у. I!tфС;k(ИC. .> ОTЯ т

М.> *IОКЯ»тt Е:3:"}Я < .(:т . 3 Я -! 3 -! 1-:,, - . i, j — (3 — / / /, я ми н с—

К P(>0»f?fт.) B. "!т : тI(>:. Гт С! ИЛ»ЯЦЕТИЛ ЯМИ н.>, 4 — i<1(k:.f- - !!((.;! 1- R::ети;-:,?f::?:л/(>f(/ /

« -:,:-»Е r;I:;Cy. I ф.>К!»С .,:; Мот«ОКДЛИЕВЯЯ

/...,, СО }Ь;, Сл едуя пр Оце кур д м,, Опис янным pa—

:- .ее, приготавливают «/!едующие соединения: (3S-транс, — Г/(-ямино-4-тиязолил)—

l метокси?I>»!!>»: О) а цетил /я «ино /- - — метил— 2-оксо- 1 — a.з етидинил/окси/метянсульфОКИСЛОТЫ, МОНОКЯ:т!3ЕВЯЯ СОЛЬ;, (38- трен; . †(/(2-Ямино-4-T-èàçñëèë)— т

20 /(2,2,2--.рифторэтокси)имино/-ацетил/гмино/ — /« — мет?!л — 2 — оксо — 1 — язетидинил/— (:с: и/M(T7»!cу ьфокис;тотя, монокалие—

1318 (ЗS-/3 (S), 4 !/) — (/3 — /, /(аминокар бонил) амино ) -2 — тиенилацетил/амино/-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/ок;40 си/метансульфокислота, монокалиевая соль, (3S-/ЗЫ(R), 4ol/) — (/3- j(аминофенилацетил) амина1-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульф кислота, моg5 нокглиевая соль.

1.38- (3 l(), 4 6)) — (/3-(фенилсульфоацетил)амина/-2-оксо-1-азетидинил

/окси)метансульфокислота, дикалиевая соль; (3S-13g(R),48)) -(/3-////(4-,этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил) амино/фенилацетил/амино/-2-оксо- 1—

-азетидинил/окси,метансульфокислотг, монокалиевая соль; (ЗБ(Е)) -(/3- (феноксиацет ч)амино)-2-оксо-1-aзетидинил/-окси/-метансульфокислота, монокалиевая соль; (3S-цис) — (/(2-амико-4-тиазолил) (метоксиимино)ацети", /ài:",ино/-4-метил-.

7 (3S-/ЗЫ(К), 48/) — t/3-/(карбоксифенилацетил) амино7-4 — метил-2-оксо-1—

-аз етидинил/окси/метансульфокислота, дикалиевая соль; (ЗБ/Зс1("), 46/) — (/3-/(фенилсульфоацетил) амино)-4метил — 2-оксо-1-аэетидинил/окси/метансульфокислота, дикалиевая соль; ((3$-транс)) — (/3(/(2 — амино-4-тиазолил)оксоацетил/амино/-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль;

E3S-/ЗЫ(К), 46/) — (/3-/!///2-оксо-3- ((фенилметилен) амино) — 1-имидазолидинил/карбонил/амина/фенилацетил/амиНо)-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульфокислота, монокалиевая соль; („ЗБ-/3 (Z), 48/) — (/3-(/2-фуранил (метоксиимино)ацетил/амино,/)-4-метил— 2-оксо †1 †азетид/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль; (ЗS(Z)) — (/3-//(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил/амино/-2-оксо-1-азетидинил/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль; (3 S(Z)j — (/3-//(2-амино-4-тиазолил) ((1-карбокси-1-метилэ ToKси)-имино) ацетил/амино/-2-оксо-1-азетидинил

/окси/метансульфокислота, декалиевая соль; (3 8(Е) — P/3-// (2-ами -! o-4- гиазолил) (2, 2, 2-грифторэтокси) имино/-ацетил/

1 амино/-2-оксо-1-аз етидинил/окси метансульфокислота, монокалиевая соль;

ГЗS(Z)) — (/3-//(2-амино-4 — тиазолил) ((2-амино-2-оксоэтокси)имино) ацетил

/амино/-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульфокислота, монокалиевая соль (ЗБ †((S), 48)) — j/3-///(аминокарбонил)амино)-2-тиенилацетил/-амино/-2-оксо-1-азетидинил/окси)метансульфокислота, монокалиевая соль;

14б 8

-2-оксо-1-а 3 етидинил /окс и) метансульфокислота, монокалиевая соль; (3S-цис) -//(2-амино-4-тиазолил) ((2,2,2-трифторэтоксиимино) -ацетил/

5 амино/-4-мет..л-2-оксо-1-ацетидинил/ окси. метансульфокислота, монокалиевая соль; (ЗS-цис) — t:/(2-амино-4-тиаэолил) ((карбоксиметокси)имино) ацетил/-гмино/4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси) метансульфокислота, дикалиевая соль, (3S-цис)-(/3-//(2-амина-4-тиазолил, (1-карбокси-1-метилэтокси) -имино/ацетил/амино/-2 †ок-4-метил-1—

-азетидинил/окси)метансульфокислота, дикалиевая соль (3S-цис) — (/(2-амино-4-тиазолил) (((1-карбоксициклопропил) окси)-имино) ацетил/амино1-4-метил-2-оксо-1—

20 -азетидинил/окси/метансульфокислота, дикалиевая соль; (3S-цис) — (2-амино — 4 — тиаэолил)

C(2-амино-2-оксоэтокси)имино)-ацетил/амико", — 4-метил-2-оксо-1 †азетидинил/окси/метансульфокислота, монокалиевая соль; (ЗЯ-/ЗМ(К), 4 4 /) — С/3-((карбоксифенилацетил)амино) — 4-метил-2-оксо-1—

-азетидинил/окси.метансульфокислота, Зо дикалиевая соль; (3S-/Зс((К),4с /1 вЂ, 3 †///(4- этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил) амино) фенилацетил)амино) — 4-метил-2-оксо-1-азетидинил/-окси)метансульфо35 кислота, монокалиевая соль;

Получение соединения могут быть использованы в качестве агентов для уничтожения бактериальных заражений, () включая инфекционные заражения мочевого -.ракта и инфекции дыхательных путей. Б табл. 1 и 2 представлены дан. ные по антибактериальной а:-:тивности соединений 1 г. определении минималь55 ной ингибиторной концентрации (M1K), необходимой против различных микроорганизмов (табл. 1), а также данные сопоставительного анализа (табл.2) в сравнении с соединением-прототипом, 10

9 13 8146 против 8-лактамаз продуцирующих орга-низмов.

ый в отдельности воR» 1

/Eo P o !E HJIH С, нь.х солей, о т л

:ем, что соедин а9-МNл „или их щелсчичаюшийся е.- ие обшей формулы: он г ра

Д -. «-сн

Я. — 0 ."1, РОМ9 (а б л

И!;<, мкг мл соедине- ия iio примеру

Номер испьп.уемой на фирме

СI виб б

Микроорганизм

К,, К „-СЧ„,"

R„

2-метил

К2 К -СН

Ч ацетил,, дикалиеВая соль культурь пропав оил, l дик алN евая соль

0,40

3,10

3, О

0.,40 " 294

6,:-,О

Е.coli

0 80 э"

О, l0

0,80

0,,10

0,05

О,!! О и

1085?

10896

0,80 1 2 0

0,20

12, 5!) „, 80

О ) N0

0,Оз

О. l1

0,80

, 0909

G,3О

3,10

О 4/1

0,4С

3, С

, 0440

K.aегоgenes

0,80

9 д 2(0,80

К.pneumoniae

Frot.mirabilis

9527

,60 п !5

LJ . ° .

) О

О, ° ., 3,10.>8 55 о 05

0„05

Г! I0

0 пс о

1960

Frot.rettoer,i

8479

О 05

0,0

О 40 с О

С, 0

9416

Frot.vulgaris

Формулаизобрете

Способ получения производных азетидинилсульфокислоты общей формулы I где К водород или ацил, выбранный

9 э из группы где R — водород или С.,-С,,-алкил, а35 возможно. замещенный карбоксильной кислотой NEIN ее зфиС вЂ” ii l — ОСН вЂ” "О 19

О 2 - 3 где R„- водород;

Р, и В. — имеют указ анные значения, ти его соль., подвергают пиклизации помощью основания, такого, как карбонат калия, в среде органического растворителя, т .кого, как апетон, при температуре кипения с обратным хслодильником, с выделением соедиlie íèÿ l гд R водород и IN c no следующей обработкой кисло-оА общей фсрмулы; где R, имеет указвнные значения для ацила з присутствии карбодиимида и выделением целевого грод кта в свободном.-иде или в ниде щелочных солей.

1318146 1родолжение табл; 1 мкг/мл, соединения по примеру

Иикроо, к —.сн метил

«Ь«««й«

1195

0,40

160 О 10 005

0,40

6,30

8449

0,40

0940

3,10

1,60

8836 6,30 0,40 0,20

10078 25,00 0,80 0,80

1,60

1,60

3,1

3,10

9518 6,30 0,40 0,40

0,80

1,6

9783 6,30 0,40 О, 20

Ser.macoeseens

0,80

П р и м е ч а н и е . Число единиц образующейся колонии микроорганизма в мл среды (CEV) равно 10 Таблица 2

МИК, мкг/мл, соединения

Известного

Х вЂ” -SO

Предлагаемого

Х вЂ” -ОСН -So

Иикроорганизм при CFV с

10 10 10

1 1

100

E.coli TEN+

0,4 25

04 02

)100 )100

0,2

10404

Е.coli ТЕМ—

)100

0,4

0,2

0,4! Sal.typhosa

Shig.sonnei

Ent.cloacae

Ent.аегояепез

Citro.froundii

Ent . cloacae Р99+

cloacae P99Номер и пату емо на фирме

"Сквибб культур

10439 0,4

10435 ) 100

10441 0,2 опаноил калиева ль

2 3 3 ч детил, дикалиеая соль 4 (1родолжение табл.2

1318146

МИК, мкг/ил, соединения

Иикрооргаиизм

Предлагаемого

У вЂ” -OCH - зО . >

)100

i 04.36

0,8

О,. 2

i 044 C

О, 1

) 100

100

I 1066

0,„8

К. pneumo

0,8

0,4 (0204

С.ireundii

0,2 ((.,05 с 0,05

< 0,05

8217

0,8

<0,05

О,;

- 0,05

,0с>5;8

1,6

0.,4

0,2 с:782

Ser. тпагсезсепз

6,3

12,5

6,3

8329

55" .

Примечание

Составитель И. (> нарова

Редактор A.Ëåæíèía Техреп H. Глушенко (- :орр-. êтор B. Бутлга (. :о "I ï.:iс н о»

Заказ 2439/57 Тираж 372

ВИИИПИ Государст) енн ого комитета СССР по делам изобретений и:"> крьпий

113035, Москва, >((-35, Раушскал лаб., д. 4!5 I I

Производственно-полиграфическое и(. —:,:>p«.итие, г. жгс>роя, ул. Проектная„ч

К. aегоgenes K1+

К. aегоgenes К 1Prot. rettgen

Prot. vulgaris

Ps. aeruginosa

Ps. aeruginosa

1» !0 I»

1 !

K vs> ь т1 р ÷ в з>т> л Ши в я ю " .в с т а >i a р т н о и B. г а р н ой с 1> еде

I(gal (.>1 F . loñ>л ka

CPU — число единиц обра !укшейсл колонии микроорга. низма в п среды агара.