Способ получения пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)

Способ получения пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения пиперазиновых производных общей формулы I 0. РПМ1Д Р14 РП-Т 3/ СН2. (J:H-CO- ; )NR2 RjOOC н СН(СВД2 где R - атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода; алкильная группа с прямой цепью, содержащая 1-4 атома углеродаj R, -Ш2 ( 1 Г Д 2 п 0-3, где R и R имеют указанные значения. циннамил, дифенилметил,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕаЪБ ЛИК

-(19) а) АЗ

1 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

3Qf /fan>ac,"" н о ссон

R300c Н нн -сн-со-я -R,, СН2

CH(CHg) 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3419752/23-04 (22) 09.04.82 (31) 56-53116 (32) 10. 04. 81 (33) JP (46) 15.06.87. Бюл, Р 22 (71) Ниппон Кемифар Ко, Лтд. (JP) (72) Томох Масаки, Тосиро .Камисиро, Такаси Окадзае, Коити Кумакура и

Митсуо Масаки (JP) (53) 547.892.07 (088,8) (56) Патент США Р 4370329, .кл. С 07 D 295/08, опублик. 1983..(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения пиперазиновых производных общей формулы I сонн-сн-со-н ыр

/ 2 воос н сн(сн,, rpe R„- атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода;

R — алкильная группа с прямой

Z цепью, содержащая 1-4 атома углерода;

-сн -©-(Осн где и = 0-3, циннамил, дифенилметил, (2-пиридинил), (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, (511 4 С 07 D 295 08 А 61 К 31/495 что оптически активное или рацемическое соединение общей формулы II где R — алкильная группа с прямой

3 или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R имеет указанные значения, в присутствии конденсирующих агентов — N-оксисукцинимида и N,N -ди,циклогексилкарбодиимида в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метиленхлорида и этилацетата с получением соединений общей формулы IV

СОЖ вЂ” CH-CO- Мц

I I

В,ООС Н 2

С®СЮ2. В где R и R3 имеют укаэанные значения, с последующим, в случае необходимости, удалением сложноэфирного остатка.

2. Способ по п. 1, о т л.и ч а юшийся тем, что в качестве исходного соединения общей формулы II используют оптически активное соеди-.

1318161

НХ Х вЂ” Я

RООС Н кение общей формулы II содержащее эпоксигруппу, или его калиевую соль.

3.. Способ получения пипераэиновых производных общей формулы Ia н о сожн-сн-со-мог-в, снг

В ООс ц сн(сн,д, где R — алкильная группа, содержа4 щая 1-4 атома углерода, К вЂ” 2,3,4-триметоксифенилметил, (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы V

Изобретение относится к способу получения новых пипераэиновых производных общей формулы I к о собак-сн-со z gR,, I Нг

СН(СН Яg, где R —, водород. алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода, R алкильная группа с прямой

2 цепью, содержащая 1-4 атома углерода, -СН - 3 (ОСНЗ)„, где п=0-3, циннамил, дифенилметил, (2-пиридинил), (2-пиримидинил), или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся эффективными средствами предотвращения и лечения ин25 фаркта миокарда.

Целью изобретения является разработка способа получения производных пипераэина, обладающих новым. видом активности, а именно ингибирующим действием при лечении или профилактике инфаркта миокарда, а также низкой токсичностью.

H C0NH— - СН вЂ” C00H

О

В„ООС Н С г сн(Ю, где R„ имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы VI где R имеет укаэанные значения, в присутствии конденсирующих агентов — N-оксисукцинимида или И-оксибенэотриаэола и N,N -дициклогексилкарбодиимида в этилацетате.

Пример 1. В 100 мл метиленхлоридного раствора, содержащего

9,96 r трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и 4,6 r N-оксисукцинимида, по каплям добавляют 50 мл раствора 8,24 г N,N -дициклогексилкарбодиимида в метиленхлориде в течение 1 ч при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь вновь охлаждают льдом и по каплям в нее в течение 20 мин добавляют

50 мл метиленхлоридного раствора

10,08 г 1-(дифенилметил)-пипераэина.

Далее смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель удаляют перегонкой в вакууме под давлением и добавляют этилацетат, После повторного удаления фильтрованием всего нерастворившегося материала фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом маг ния и перегоняют в вакууме для удаления растворителя, Полученный реакционный остаток очищают хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель для проявления — хлороформ, а затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении

50: 1) . Получают 16,5 г (897) трет3 13181

-бутилового эфира (Б) -1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества, ЯИР-спектр (CDC1g),d : 0,86 (ÇH, 5

d (Сн ) СН-), 0,92 (ÇH,d, (СН з)д (СН-);

1,38 (9Н, s (СН z) С-), 1,3-1,9 (ЗН, m, -СН -СН); 2, 3 (4Н, m, СН,-СН2 — (gg y — 3,5 (4Н, m, СН,-СН, d

СН вЂ” СН

-%„ 0N ф — 4, 12 (1Н, s, 15

СН,-СН, -СНАг ); 4,48 (1Н, m, NH-СН-СО-)

5,18 (1Н, br, -NH); 7,0-7,3 (1ОН, m, ароматические протоны).

При охлаждении льдом с пропускакием тока газообразного хлористого водорода готовят его насыщенный раствор в 300 мл этилацетата и в этот раствор добавляют по каплям в течение 10 мин 80 мл этилацетатного раствора 16,5 г полученного трет-бутилового эфира (S) 1 †(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбу30 тилкарбамиковой кислоты. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, перегонкой под пониженным давлением непрерывно удаляют растворитель и остаточный хлористый водород, в результате чего получают 15,6 г (100%) 4-дифенилметил-1-,(L) †лейцилпиперазиндигидрохлорида в виде. светло-желтых кристаллов, Раствор 7 31 г N N -дициклогекУ 1

40 силкарбодиимила в 50 мл хлористого метилена при охлаждении льдом в течение 1 ч прибавляют к раствору

5,68 г.моноэтил-трансэпоксисукцината и 4,08 v N-оксисукцинимида в 100 мл

45 хлористого метилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь вновь охлаждают льдом, после чего добавляют 15,6 r полученного 4-дифенилметил-1-L-лей50 цилпиперазиндигидрохлорида, Далее по каплям в течение 5 мин добавляют

7,9 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления раство55 рителя отгонкой под пониженным давлением к остатку добавляют 250 мл этилацетата. Реакционную массу фильтруют, фильтрат промывают вначале вод61 ным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насыщением раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под пониженным давлением. Полученную реакционную смесь очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель для проявления — хлороформ, затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), получают 13,3 r (74%) этил-транс-3-((Б)-1 †(4 †дифенилметилпипе-, разин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого аморфного вещества.

При охлаждении льдом по каплям

0,48 н. раствор гидрата окиси натрия в этаноле (54,2 мл) добавляют к 70 мл этанольного раствора 13,2 r этил-транс-3-((S)-1-(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата.После перемешивания при комнатной температуре в течекие 3 ч растворитель удалили перегонкой под пониженным давлением и реакционную смесь дополнительно высушили под пониженным давлением с получением 12,4 г (95%) транс-3— (S)-1 †(4-дифенилметилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата натрия в виде светло-желтого порошка.

Полученную таким образом натриевую соль добавляют к эквивалентному количеству 0,1 н, раствора соляной кислоты, Выпавшие белые кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают под пониженным давлением с получением соответствующей свободной кислоты с

О температурой плавления 129-132 C (с разложением).

ИК вЂ спек (КВг): 1640, 890 см

ЯМР (CDgCD), о": 0,90 (бн, d, — СН(СН )„ ), 1,4 — 1,7 (ЗН, п, -СН,СН (СН ) ); 2,5 (4Н, сн,— си, CON Q — 3, 3-3, 8 (6Н, m, СН2-СН2

-сом- % О

СН -СН б (-Hx СН1 — сн — сн—

4,36 (1Н; з, — СН(C H ) ); 4,8 (1Н, m, 11 — СН-СО-); 7, 1-7, 3 (10Н, ш, -СН(С, Н,),) .

Масс-спектр (тп/е): 480 (М +1), 479 (М+); 167 (100%).

Вычислено, %: С 67,62; Н 6,94;

N 8,76 .

Найдено, %: С 67„45; Н 7,05;

Ы 8,55.

Пример 2, Реакцию конденсации 8,92 r моногидрата трет-бутоксикарбонил-L-лейцина и 6,30 г 1-бензилпиперазина проводят аналогично процессу получения трет-бутилового эфира (S) -1-(4-дифенилметилпиперазин-1-ил-карбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты. Получают 8,06 r (58%) трет-бутилового эфира (S) — 1-(4

-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества, ЯМР (СРС1з) 0 92 (6Н m (СН э)» СН ) 1 1 1ь9 (12Нв mþ (СН )зС

-СН1-СН -) 2,28-2,52 (4Н, m, 1318161 6

-СН Аг, -NH-СН-CO-), 7,44 (5H, s, ароматические протоны).

Реакцию конденсации 4,03 r моноэтил-транс-эпоксисукцината и 9,12 г

4-бензил-1-L-лейцилпиперазиндигидрохлорида проводят аналогично процессу получения этил-транс-3-t(S)-1-(4-дифенил-метилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)10 -оксиран-2-карбоксилата, в результате чего получают 6,89 г этил-транс-3-I(S) 1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата в виде свет15 ло-желтого аморфного вещества (выход 63%).

ИК-спектр (без примесей): 1755, 1690, 1640, 900 см " .

ЯМР (CDCly): 0,92 (6Н, m (СН ) СН-); 1,1-1,7 (6Н, m, -СН -СН-, СО СНг СН 3); 2,38 (4Н, m, ген ;СН2.. ® N 3,3-3,7 (8Н,т, СНг — СН2,сн -сн, -со Я вЂ” 3,30-3, 72 (6Н, сн,— си,,, СН -Сн СИ вЂ” СИ вЂ” CON « — СН, Аг О

m, -СН,Ar,— CON X+- 4,52 СН СН ° СН,— СН2г м 2 (Н СН

t (1Н, m, -NH-CH-СО-), 5,20 (1Н, m, -NH), 7,20 (5H, s, ароматические протоны).

Аналогично получают 10,7 r (94%) 35

4-бензил-1-L-лейцилпиперазингидрохлорида, исходя из 12,3 г трет-бутилового эфира (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты. 40

Небольшое количество указанного продукта обработали двумя эквивалентами триэтиламина с получением соответствующего основания, которое, как это установили ЯМР-спектроско- 45 пическим анализом, представляло собой 4-бензил-!-L-лейцилпиперазин.

ЯМР (CDC .g), о": 0,94 (6Н, d, I-7Hz, (СН ) СН вЂ ), 1,36 (2Н, m, -СН -СН вЂ );

1,90 (1Н, m, — СН -СН-), 50 ск.;сн, 6Н, щ 1Н вЂ” СЖ, сн<-сн

3,40-4,00 (7Н, m, (()ц —сн -сн, сн -си, 4,,15 (2Н, d, I=7Hz, -СН СН1СН3); 4,82 (1Н, m, -NH-СН-CO-); 6,5-6,9 (1Н, m, -NH); 7,12 (5H, s, ароматические протоны) .

Исходя из 6,38 г этил-транс-3— КБ)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата,. получают как в примере 1 6,25 г (99%) натрий†тра-3-(($) †1 †(4-бензилпиразин-1—

-илкарбонил-)-3-метилбутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата.

Пример 3. Реакцию конденсации 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L

-лейцинмоногидрата и 6,18 г 1-(4-метоксифенилметил)-пиперазина проводят как описано в примере 1, поу ."чают 12,0 (95%) трет-бутилового эфира (S) — 1 — (4-(4-метоксифенилметил)—

-пиперазин-1-илкарбонил|-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бес- цветного аморфного вещества, из которого получили 11,2 г 1-1.-лейцил-4-(4-метоксифенилметил)-пиперазиндигидрохлорида.

Аналогично примеру 1 проводят реакцию конденсации 4,8 г моноэтил-транс-эпоксисукцината и 11,2 г 1риэтиламина. Затем, в течение .ночи ературе. После уда ида отгонкой под ем к остатку дои реакционную ильтрат вначале аствором бикарбоем водным насыхлористого натрия, м натрия, раствовакууме. Полученвязкий продукт очиеской обработкой в лем (растворитель смесь хлороформа тношении 20:1)

7) трет-бутиловоил-1-(4-(2,3,4тил)-пипераэин-1карбаминовой кисетного вязкого ве0 92 (6Н, m, 84 (12Н, ш, ; 2,30-2,60 (4Н, m, — СОМ

35 m, Ar-ОСН х 3); 4,56 (1Н, m,-N CH— СО-); 5,24 (1Н, m, -CONH-) 6,56 (1Н, d, I=8Hz, ароматические протоны)-; 6,90 (1H, d, I=8Hz, ароматические протоны) °

40 - При охлаждении льдом пропускают ток газообразного хлористого водороСН -СН

3,3-3,7 (8H m -CON

N-CH г

СН -СН

«2 2

-ОСН ); 4,9

3,80 (ЗН, з

-СН Щ- (1Н, ш, -N-CH-СО-); 6,94 (2Н, d

ОСН ) 7,32 (2Н, а, 3

7 1318161 8

-L-лейцил-4-(4-метоксифенилметил)- хлорида и 8,5 мл т

-пиперазиндигидрохлорида, в резуль- смесь перемешивают тате чего в виде бесцветного аморф- при комнатной темп ного вещества получают 5,0 г (387) ления метиленхлор этил-транс-3-(($)-1-(4-/4-метоксифе- 5 пониженным давлени нилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- бавляют этилацетат

-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2- смесь фильтруют. Ф

-карбоксилата. промывают водным р

ИК-.спектр (KBr): 1750, 1630, ната натрия, а зат

900 см t0 щенным раствором

Масс-спектр (m/е): 461 (N+), 318, сушат над сульфато

121 (100X) . ритель отгоняют в

Из 5,0 r этил-транс-3-((S)-1-(4 ный маслообразный.

-/4-метоксифенилметил/-пиперазин- щают хроматографич

-1-илкарбонил) -3-метилбутилкарба- 15 колонке с силикаге моил)-оксиран-2-карбоксилата по- для проявления лучают 4,8 r (977) натрий-трансс метанолом в соо

-3-((Б)-1-(4-/4-метоксифенилметйл/- Получают 9,5 г (99

-пиперазин-1-илкарбонил)-3-метил- го эфира (S)-3-мет карбамоил3-оксиран-2-карбоксилата в 20 -триметоксифенилме виде белого порошка. -илкарбонил) -бутил

ИК-спектр (KBr): 1630, 900 см" . лоты в виде бесцв (CD OD): 0,94 (6Н, d, (СН) ) СН-); 1,6 (ЗН, m, -СН2-СН-); 3MP (CDCly ), d : (СН2) CH-); 1,13-1, — (--,), —,-", - -)

П 2 Н2 си — сн осн

) Пример 4. При охлаждении льдом 30 мл метиленхлоридного раствора 41,2 г N,N -дициклогексилкарбодиимида по каплям добавляют к 70 мл метиленхлоридного раствора 4,98 г трет-бутоксикарбонил-Е-лейцинмоногидрата и 2,30 r N-оксисукцинимида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее вновь при охлаждении льдом в смесь по каплям добавляют 6,79 r 1 †(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазиндигидро-

55 да в 200 мл этилацетата до получений насыщенного раствора, в который далее добавляют 50 мл этилацетатного раствора 9,5 г трет-бутилового эфира (S)-3-метил-1-(4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазин-1-илкарбонил1-бутилкарбаминовой кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и избыток хлористого водорода удаляют отгонкой под пониженным давлением.

Получают 8,6 r (957) 1-L-лейцнл-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазиндигидрохлорида в виде светложелтых крис2аллов.

Небольшое количество этого продукта обработали двумя эквивалента1318 ми триэтиламина с получением свободного основания, которое, как это было, установлено ЯМР -спектральным анализом, представляло собой 1-L-лейцил-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пипераэин, SIMP (CDC1 ), с": 0 93 (6Н, d, I 7,5Hz, (СН ) СН-); 1,35 (2Н, m, -/Hz- Н-); 1,90 (1Н, m, -СН -СН-); 2,43 (4Н, m, СН вЂ” СН . — СОМ вЂ” );3,3-3,7 (6Н, т, СН2 — С и

СНг — С,, -сом Ь! СН -);3, 84

СН2 — СН г я, Аг-ОСН х 3); 3,93-4,23 (ЗН, т

NEI (1Н, d, I=9Hz, ароматические протоны)„ 6,93 (1Н, d, I=9Hz, ароматические протоны).

f5 (9Н, После охлаждения льдом 10 мл метиленхлоридного раствора 1,60 r N,N — 25

-дициклогексилкарбодиимида по каплям добавляют к 20 мл метиленхлоридного раствора, содержащего 1,24 г моноэтилтрансэпоксисукцината и 0,89 г

N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. При последующем повторном охлаждении льдом к смеси добавляют 3 52 г 1-1,-лейцил-4-(2,3, 4-триметоксифенилметил)-пиперазин дигидрохлорида, затем и нее вводят

4,4 мл триэтиламина и реакционную массу перемешивают н течение ночи при комнатной температуре. После удаления метиленхлорида отгонкой под пониженным давлением добавляют этилацетат и нерастворившийся остаток отфильтровывают. Фильтрат вначале промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насыщен- 45 ным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растноритель отгснкой под пониженным давлением. Получают 4 r маслообразного оранжевого вещества, которое очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель для проявления — смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), Затем выделяют 3 05 r (75,37) этил-транс-3-((S) -3-метил-1—

-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата в виде

161 10 бесцветного маслообразного нязкого вещества.

М (m/å): 522 (М++1), 18 1 (1007) .

При охлаждении льдом к 20 мл этанольного раствора 2,38 r этил-транс-3-((Б)-3-метил-1.-(4-/2,3,4-.триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата добавляют .9,48 мл 0,48 н. раствора гидрата окиси натрия в этаноле, после чего смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После удаления этанола отгоякой под пониженным давлением добавляют воду, нерастнорившийся остаток отфильтровывают с использованием Sellaite. Фильтрат упаривают и сушат под пониженным давлением, получают 2,31 r (987) найтрий-транс-3— ((S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-

-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбокси- . лата в виде светложелтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1620, 1390, 900 см "

ЯМР (CDgOD): 0,92 (6Н,d, I= 7ÍãО, (СНз) СН-); 1,3-1.,7 (ЗН, m,-СН -СН-); сч — сн

2,4 (4Н,m, -СОМ N-); 3, 2-3, 6 (8Н,m, Сн -СН l Т

СН вЂ” СН

ГON ГЪ СН7 ХО

СНг — СН, СН д„—, 3,74 (9Н, m, Ar-ОСН х 3); 4,8 (1Н, m, -N — CH-CO-), 6,60 (1Н, d, I=8Hz, ароматический протон), 6,88 (1Н, d, I=8Hz, ароматический протон), 8,04 (1Н, m, -HNCO-) (н DMCO-0)

Полученную таким образом натриевую соль добавили к эквивалентному количеству 0,1 н. соляной кислоты и смесь упаринают до половины перноначального объема. Выпавшие в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают вначале холодной водой, а затем этанолом и сушат под пониженным давлением. Получают соответствуницую свободную кислоту с температурой плавления 190-192 С (с разложением).

ИК-спектр (KBr): 1650, 900 см, Вычислено, 7.: С 53,4 1; Н 7,15;

N 8,51.

24 35 Э 8

Найдено, 7: С 58,37; Н 7,23

N 8,40 °

1! 13!81

Пример 5. Проводят конденсацию 7,47 r трет-бутоксикарбонил-Ь-лейцинмоногидрата и 3,42 г 1-этилпиперазина как в примере 1. Получают

6,4 r (657) трет-бутилового эфира (S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветной вязкой жидкости.

ЯИР (CDC1))., т : 0,88 (3H, d, (СН!) СН-); 0,94 (ЗН, d, (СН )г СН-); f0

1,04 (3H, t, 1=7Hz,, -ИСН СН ); 1,38 (9Н, s, (СН )зС-); 1,3-1,8 (3H, m, -СНг-CH-); 2,30 (6Н, m, сн — сн,, -СЩ N — СН -;3,40 (4H,m, сн,— сн, 61 !2

Пример 6. Проводят конденI сацию 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и 6,06 r 1-циннамилпиперазина, как в примере в результате получают 10,7 г (867) трет-бутилового эфира (S)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества.

ЯМР (CDC1 ), P 0,88 (ЗН, d, СН СИ-), o 96 сн

Сн

;СН вЂ” СК- 1,42 (9Н, s, (Снз)з С-); сн, -NH-CH-СО-); 5, 10 (1Н, bn, -NH-) .

Аналогично примеру 1 получают

6 0 r (1007) 4-этил-1-L-лейцилпипеЭ 25 разиндигидрохлорида в виде, белых кристаллов.

Проводят конденсацию 3,13 г моноэтил-транс-эпоксисукцината и 6,0 r

4-этил-1-L-лейцилпиперазиндигидро30 хлорида, как это описано в примере

1, получают 5,9 r (827) этил-транс-3-((S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкар— бонил)-3-метилбутилкарбамоил"!-оксиран-2-карбоксилата в виде светложелтого аморфного вещества.

M (m/е): 369 (М ), 228, 113, 84 (1007).

Как в примере 1, из 5,9 г этил-транс-3- t(S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкарбонил)-з-метилбутилкарбамоил,140

-оксиран-2-карбоксилата получают

5, 1 г (887) натрий-транс-3- C(S)-1—

-(4-этилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил)-оксиран-2-кар45 боксилата в виде белого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1620, 900 см -", SIMP (CDg0D), с": 0,96 "(СН, d, СН ь)г СН-); 1,12 (3H, t, 1=8Hz,, СНгСн3) 1 6 (3H, m, -СН;

-СН-); 2,5 (6Н, ш, 35 СН . сн2, -СИ4, N — Cn ôз, з-з,7

Сн, — сн2г

СН7, СН1 0 (6H,ш,— CoN

СН,-СИ . СН СН

- 4,9 (1Н, m -NH-CH-CO-) .

1,3-1,9 (3H, m, -CH -CH -),2,44 (4Н, 2 СН2,— CON Я-),3,08 (2н, СН,-СН

I=7Hz, -NCH CÍ=); 3,54 (4Н, и, сн,-сн, — C0N Q-)4,54 (!Н, ш, СН;СН

-NH-Сн-CO-); 5,28 (1H, br, -NH);

6,10 (1Н, dt, I=16H=, 7НТ, -СН СН=

=CH-); . 6,42 (1Н, d, ?=!6нг, -СН=

=СН-Ar); 7,2 (5H, m, ароматический протон).

Как описано в примере 1, получают 10,0 г 4-цианнамил-1-лейцилпиперазиндигидрохлорида в виде светложелтых кристаллов исходя из 10,7 r трет-бутилового эфира (S)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилкарбаминовой кислоты.

Реакцию конденсации 10,0 г 4-цин-, намил-1-1.-лейцилпиперазиндигидрохлорида и 4,13 r моноэтил †тра-эпоксисукцината проводят аналогично примеру 1, в результате получают 8,1 г (697) этил-транс-3 )(S)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил) -оксиран-2 — карбоксилата в виде светло-желтого аморфного вещества.

ИК-спектр (KBr): 1750, 1630 см

Аналогично изложенному в примере

1, из 8,0 г этил-транс-З-((Б)-1-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил7-оксиран-2-кар- " боксилата,получают 7,6 г (967) натрий-транс-3-((S)-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил 13 13181

-оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1620, 890 см .

ЯМР (CDg 00), с : 0, 94 (6Н, d, (СН )у СН-), ° 1,4 — 1,7 (ЗН, m, -сн,-7н-); 2,48 (4н, m, Сн,— СН

- С(Щ, . К-)3,12(2Н,Й,1-»< сн,— сн, -NCHyCH=) 3,2 — 3,6 (6Н, m, -СООТГ "1 СИт. О ); 4,8 (1Н, бЖ;б, СН вЂ” СН, ., Н С.„,»

m, -NH-СН-СО-); 6,12 (1Н, dt, 1=16Hz, 7Hz, -СН -CH=CH-); 6,48 (1Н, d, I 1бН х, - CH=CH-Аг); 7,1-7,3 (5Н, тп, ароматические протоны) °

Пример 7. При охлаждении льдом 40 мл этилацетатного раствора

10,3 г N,N -дициклогексилкарбодиимида о каплям добавляют к 150 мл этилацетатного раствора 12,5 r трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и

5,76 г N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. При повторном охлаждении льдом добавляют 8,16 r

1-(2-пиридил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают вначале водным раствором карбоната нат- 35 .рия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель для проявления — метиленхлорид и метанол в соотношении

10: 1), Выделяют 16, 1 г (85,6 ) трет-бутил-(S)-3-метил-1-54-(2-пиридил)- 45

-пиперазин-1-илкарбонил) -бутилкарбамата.

ИК-спектр (без примесей): 17 10, 1640, 1600, 775, 730 см " .

ЯМР (CDC1 g), d : О, 96 (6Н, ш, (СНт)gСН-); 1,46 (9Н, s, (СНg) yС-), 1,4-1,8 (ЗН,m, -CH -CH-); 3,64 (8H,m, сн;сн, -СОЯ. Ю,),4 65 (1Н, т 55

СН вЂ” СН, -NH-CH-СО-); 5, 28 (1 H, br, - THCO-);

6,62-8,08 (4Н, m, ароматические протоны).

61 l4

При охлаждении льдом через 200 мл этилацетата пропускают ток газообразного хлористого водорода.

К полученному насыщенному раствору добавляют 16,0 r трет-бутил-(S)-З-метил-1-(4-(2-.пиридил)-пипераэин-1-илкарбонил )-бутилкарбамата. Приготовленную смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель и хлористый водород удаляют отгонкой под пониженным давлением и к полученному таким образом белому порошку добавляют 200 мл воды для растворения в ней порошка. После промывки этилацетатом прибавляют водный раствор бикарбоната натрия до рН 8 и хлористый натрий, после чего раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют отгонкой под пониженным давлением. Получают .9,16 г (78 ) 1-T. — ëåéöèë-4-(2-пиридил)-пиперазина.

ИК-спектр (без примесей): 3350, 2950, 1635, 770, 725 см " .

ЯМР (CDC1 )), К: 0,96 (6Н, ш, (СН q) СН-); 1,4 (3Н, m, -СН -(H-);

2,7 72Н, Ьг, -МН ); 3,64 (9Н, тп,,.(-Hg — СН . — СЯ4 «Я —, -ЫН-СН-СО-);

Сн -Сн

6, 68-8, 20(4Н, в, а роматические протоны.

При охлаждении льдом 10 мл этилI ацетатного раствора 3,90 г N,N --ди-. циклогексилкарбодиимида по каплям добавляют к 75 мл этилацетатного раствора 3,03 г моноэтил-транс-эпоксисукцината и 2,18 г И-оксисукцинимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

При повторном охлаждении льдом добавляют 10 мл этилацетатного раствора 5,22 н. 1-L-лецил-4-(2-пиридил)-пттперазина и всю смесь перемешивают при комнатной .температуре в теч,:— ние ночи. Осадок удаляют фильтрованием и фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрий, а затем водным насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме.- Далее полученный реакционный остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель — этилацетат). Выделяют 7,01 г (92,0 ) этил-транс-315 13181 — ((Б)-3-метил-1-(4-/2-пиридил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил|-оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого вещества.

ИК-спектр (КВг): 1740, 1640, 900, 770 см

ЯМР (CDC1>), d : 0,96 (6Н, m, (Сн )т СН-); 1,34 (ЗН, t, 1=7Н, -СО СН СН $,1,6 (ЗН, m, -СН -СН-);3,56

1О сн,— сн, 3,74 (1ОН,m,— (:P= . ЯСН,-CH, ) 4,24 (2Н, m, -СО СН -);

О

-СН Сн—

5, 08 (1Н, ш, -NH-CH-CO-)., 6, 68, 7, 18, 7,62.и 8,30 (5H, m, -NHCO-, ароматические протоны). 20

Как описано в примере 1, из

6,70 r этил-транс-3- ((S)-метилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата получают 6,8 r (1007) транс-3- P(S)-.1-(4-/2-пиридил/-пиперазин-1-илкарбо25 нил)-3-метилбутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата натрия в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1660-1590, 300, 770 см " . 30

Пример 8. Реакцию конденсации 12,5 г трет-бутоксикарбонил

-L-лейцинмоногидрата и 8,21 г 1-(2-пиримидинил)-пиперазина проводят аналогично изложенному в примере 7, 35 получают 13,4 г (717) трет-бутилвЂ(S)-3-метил-1(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутил-кар бамата.

HK-спектр (KBr): 1710, 1630, 1590, 40

800 см-"

ЯМР (CDC1 ),1: 1,00 (бН, m, (Сн >) 2 СН-); 1,5 (9H, s (СНз) C-);

1,4-1,8 (ЗН, тп, -CH >-СН-); 4, О (8H,m, СНг-СН, СО Ж Я вЂ” ;, 4,84-5,47

СН -CH2 (2Н, br, - CONH-, -NH-СН-СО-); 6,88,68 (ЗН, m, ароматические протоны).

Как описано в примере 7, из 13,3 г трет-бутил-(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамата и получают 9,76 г (100X) 1-L-лейцил-4-(2-пиримидинил)—

-пиперазина.

ИК-спектр (KBr): 2960-2940, 1630, 1590, 800 см

61 16

ЯМР (СЭС1 ), : 099 (6Н, m, (СН1) СН-), 1,4 (3H, m, -CH — ÑÍ вЂ” );

1,70 (2Н, m, НН4-); 3,92 (9Н, щ, сн,-сн, — СΠ— — —, NH-СН-СО-);

«сн -сн,г

6,75, 8,59 (3Н, тп, ароматические протоны).

Реакцию конденсации 3,52 r моноэтил-транс-эпоксисукцината и 6, 10 r

1-L-лейцил-4-(2-пиримидинил)-пиперазина проводят аналогично изложенному в примере 7, получают 8,50 г (9?, 17) этил-транс-3-((S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата.

Как описано в примере 7, из

8,00 г этил-транс-3-L(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата получают 7,60 г йатрий-транс-3- Y(S)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил7-оксиран=2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка, ИК-спектр (KBr): 1680-1600., 1580, 900 и 800 см-" .

Полученную натриевую соль (518мг) нейтрализуют добавлением эквивалентного количества 0,1 н. соляной кислоты, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Приготовленный экстрактный раствор су- шат над сульфатом магния и растворитель удаляют отгонкой. Получают

449 мг (927) соответствующей свободной кислоты в виде белых кристаллов о с температурой плавления 83,5-86 С (с разложением).

ИК-спектр (KBr) 1740, 1630, 1590, 900, 800 см

ЯМР (CDC1>) d 0,96 (6Н, ш, (СН ь) тсн-); 1,54 (ЗН mнсН СН-);13, &8

Сиг-СН, Ъ/ О

СНг СНг — СН С /

4,96 (1Н, m, -NHCHCO-); 6,46, 8, 10 (ЗН, m, ароматические протоны) ; 7,24 (1Н, тп, -NHCO-); 9,90 (1Н, br,-со н).

Масс-спектр (m/е): 391 (М+),347, 122, 86 (1007), Вычислено, 7: С 55,23; Н 6,44, И 17,89.

13181

Найдено, 7: С 55,01, Н 6,51,"

И 17,62.

Пример 9, При перемешивании и охлаждении льдом 100 мл этанольного раствора гидрата окиси калия по каплям добавили к 100 мл этанольного раствора 18,8 r диэтил-(?R,ÇR) -эпоксисукцината. Этот раствор перемешивают в течение ночи и охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом, а затем сушат под пониженным давлением с получением 16,0 г калий-моноэтил-(2R,ÇR)-эпоксисукцината (выход 817).

15 (с()в = -86,4 (С вЂ” 1, в ода) .

15, 0 r калий-моноэтил- (2R, ÇR)-эпоксисукцината растворяют в водном насыщенном растворе хлористого натрия (75 мл) при перемешивании и одновременном охлаждении льдом, после чего добавляют 7,6 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор подвергают экстракционной обработке 100 мл этилацетата, промывают

25 водным насыщЕнным раствором хлористого натрия и фильтруют через стеклянный фильтр с помещенным на его поверхность сульфатом магния, после чего выливают в реакционный сосуд, в который предварительно помещают

8,7 r N-оксисукцинимида. При перемешивании и охлаждении льдом при температуре не выше 15 С по каплям добавляют 60 мл этилацетатного раство- 35

I ра, 15,6 r N,N -дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После этого добавляют по каплям этилацетатный раствор 28,7 г 1-L-лейцил-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор далее вновь охлаждают льдом и осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната на.трия и водным насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, а затем под пониженным: давлением отго50 няют растворитель. Полученный желтый маслообразный вязкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявителя — хлороформ в смеси с метанолом в соотношении 50:1), Выделяют 29,6 r (75Z) этил-(2R, ÇR)—

-3-((S) -3-метил-1-(4-/2,3,4-триме61 I8 токсифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата в виде бесцветного маслообразного вещества. (4в = -51,9 (С вЂ” 1,0, этанол).

26,8 мл. 1 н..серной кислоты добавляют к 50 мл диэтилэфирного раствора 14,0 г этил-(2R, ÇR) -3-((8)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил1-оксиран-2-карбоксилата и смесь перемешивают. После этого водный слой отделяют и перегоняют под пониженным давлением. Получают

15,0 r (987) этил (2R, ÇR)- ((S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-ил)-карбонилбутилкарбамоил,)-оксиран-2-карбоксилат полусульфата в виде бесцветных кристаллов.

ИК-спектр (KBr): 1745, 1645, 895 см-1

ЯИР (DMCO — с1а + D O):. 0,90 (6Н, тп, (СНз) СН-); 1,22 (ÇH, t, I=7H

-C0>СН CÍ Р; 1,3-1,75 (ÇH, m,-СН СН-), 2.6 Çуо (4H,m,— — СΠ— М 1Ч вЂ” 3 сн сн, сн,сн, СН СН

3,2-3,9 (17Н, m, -00-N,И-СН -, "2 С" 2 о с о осн, — СН СН— оси

4,07 (2Н, q, 1=7Н, -СО1СН -); 4,62 (1Н, тп, -ИНСНСО-); 6,62 (1H, 1, E=8H, ароматический протон); 6,92 (1H, d, I=8Hz, ароматический протон);

8,52 (1Нэ dç I=7Hz ИНСО-) ° (о )g = -42,0 (С вЂ” 1,0, 1 н. серная кислота).

При охлаждении льдом 55,6 мл

0,48 н. раствора гидрата окиси натрия Н этаноле добавляют к 100 мл этанольного раствора 14,0 г этил-(2R, 3R) -3- ((S)-3 †мет-1-(4-/2,3, 4-,триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-3-карбоксилата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, Этанол удаляют отгонкой под пониженным давлением и добавляют воду. Нерастворившийся оста.ток отфильтровывают, фильтрат концентрируют и сушат под пониженным

СН30 ОСН3 ,тп,—

20 оси, 4,70 (1H, m, -NHCH-CO-); 6,64 (1Н, — ароматический протон);

6,88 (1H, d, I=8Hz, ароматический протон); 8,08 (1H, d, -NHCO-).

2 мл ацетонового раствора 0,25 r дигидрата щавелевой кислоты добавляют в 6 мл ацетонового раствора 1,04 г 30 этил-(2R, ЗК)-3- f(S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)оксиран-2-карбоксилата, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 0,99 г (81%) оксалата этил-(2R, ÇR)-3- P(S)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил|-оксиран-2-карбоксилата с тем40 пературой плавления 132-133 С (с разложением). (ol)+ = -37,6 (С вЂ” 0,99, вода) .

Вычислено, %: С 54,98; Н 6,76;

Н 6,87, 45

Сд Н „И О1г

Найдено, %: С 54,80; Н 6,87;

N 6,89.

Пример 10. При охлаждении льдом и перемешивании 35 мл этанольного раствора 1,82 г гидрата окиси калия по каплям добавляют к 35 мл этанольного раствора 6,09 г диэтил-(2S, 3S)-эпоксисукцината. Приготовленную смесь перемешивают в течение ночи и охлаждают, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодными этанолом и диэтиловым эфиром, а затем сушат, получают 4,55 r (71%) каl9 131816 давлением, получают 13,5 г (98%) натрий-(2R, ÇR)-3- (($)-3-метил-1— †(4-/2,3,4-триметоксифенил/-пиперазин-1-ил-карбонил}-бутилкарбамоил1оксиран-2-карбоксилата в виде светло-:1 желтого порошка.

ИК-спектр (KBr) 1620, 900 см-", ЯМР (DMCO — d ), сг :..:0,90 (6Н, тп, (СН s)гСН-); 1,30-1,70 (ÇH,m,-СН СН-), f0 сн, сн

2,35(4H, m; СО Н" Я- 3,00сн,сн сн сн,, 3 70 (8HpmgQQ, И Сн

2 сн,ен 3,7б (9Н

-CH СН .

1 20 лиевой соли моноэтил-(2$, ÇS) — эпоксисукцината. (,т ) p = +83,2 (С вЂ” 1, вода).

4,22 r калиевой соли моноэтил-(2$, ÇS)-эпоксисукцината растворяют в 21 мл водного насьгщенного раствора хлористого натрия при одновременном перемешивании и охлаждении льдом, после чего в раствор добавляют 2,14 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь подвергают экстракционной обработке 28 мл этилацетата, органический слой промывают водным насыщенным раствором хлористого натрия, фильтруют через стеклянный фильтр с помещенным на его поверхность сульфатом магния и помещают в реакционный сосуд, в который предварительно вводят 2,45 г N-оксисукцинимида. При охлаждении льдом и перемешивании по каплям добавляют 17мл этилацетатного раствора И,И -дициклогексилкарбодиимида, причем температура не должна превьппать 15 С, и затем о перемешивают при комнатной темпера.туре 2 ч. После этого по каплям добавляют 17 мл этилацетатного раствора 8,07 r 1-L-лейцил-4-(2,3,4-триметоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционный раствор вновь охлаждают льдом и выпавший осадок удаляют фильтрованием, Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, затем растворитель упаривают под пониженным давлением. Полученный желтый маслоподобный вязкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявления — смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Выделяют 7,40 г (67%) этил-(2$, ÇS)-f3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил 1-оксиран-2-карбоксилата °

ИК-спектр (KBr): 1755, 1685, 1630, 900 см .

ЯМР (DMCO — dg), сг : 0,90 (6Н, ш, (СНз) СН-); 0,08-1,80 (6Н, m,-СН :Н-, -СО СН СН j) . 2, 38 (4Н, ш, сн,сн» вЂ” (;QQ Я-)3,20-4,00 (17H)m, СН,CH, 21 I 318 Снгсвг

-СОИ Ю-СНг- О

СН2Снг — сH CH—

СН30 сНЗО

4,22 (2Н, q, I

l ОСНМ;

ОСНЗ . — ) 4, 24 (2Н, q, I=7Hg, ОСИ

-СО СН -); 4, 84 (1Н, ш, -NHCHCO-);

6,93 (1Н, d, I=9Hz, ароматический протон); 7,22 (1Н, d, I=9Hz, ароматический протон),: 8,84 (IH, d, 8Н, -NHCO-). Ъ (of) g = +47,3 (С вЂ” 1,0,вода) .

При охлаждении льдом 4,15 мл

0,47 н. раствора гидрата окиси натрия в этаноле добавляют к 7,5 мл этанольного раствора 1,04 г этил50

7: 5H -CO СН -); 4,84 (1Н, m, -HCHCO-); 6,78 (1Н, 1, =8Н Р> матический протон); 7,03 (1Н, d, I=8H, ароматический протон); 8,72 (1Н, d I=8Hz, -NHCH-). (о ) =. +48,2 (С - 1,0, этанол), 15

6,13 мл 1 н. серной кислоты добавляют к 11 мл диэтилэфирного ра створа 3,20 r этил-(2$, ÇS) — 3-(($)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- 20

-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата, смесь перемешивают. После этого водный слой отделяют и перегоняют под пониженным давлением, получают 3,32 r (95%) полусульфата этил25

-(2$, 3$)-3- f(S) 3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата в виде белого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1745, 1645, 895 см

ЯИР (DNCO — д + Э О), o : 0,88 (6Н, ш, (СН ) СН-), 1,24 (ÇH, I=7Hz, -СО СН z CH з); 1, 3-1, 75 (ЗН, 35 . m, -СН СН-), 2, 6-3,0 (4Н, m, СНгСНг

-СО٠— + );3,2-З,9 (17Н...

СН2 СНг щ сигСнг, — C0Ж -С - Π— СНг-СНг- — СН СН

161 22

-(2$, 3$)-3- Г($)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удаления этанола отгонкой под пониженным давлением добавляют воду и нерастворившийся" остаток отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении, получают 1,00 г (97%) натрий-(2S, ÇS)-3 †($) -3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (KBr): 1625, 895 см

ЯИР (DNCO — d <), 0: 0,86 (6Н, m, (СН ) СН-); 1,20-1,70 (ÇH,m,-СН СН-), СН,СНг

2, 34(бН,m; t0 )Я вЂ” ); 3, 00СНгСН2

3,60(8Н, СНгСНг ш — СОМ Ъ вЂ” СНГ1 снгснг 0

Сн) 3,70 — 3,95 (9Н, СЦ,О ОСН вЂ” ); 4,75 (1Н, m, ОСН

-NH5H-СО-); 6,72 (1Н, d, I=8Hz ароматический протон); 6,96 (1H, с1, I:=8Н, ароматический протон); 8,12 (1H, 1, -NHCO-). (с ) p = +29,3 (С вЂ” 0,99, вода).

2 мл ацетонового раствора 0,25 г дигидрата щавелевой кислоты добавляют к 6 мл ацетонового раствора этилвЂ(2$, ÇS)-3- (($) †3 †м-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил)-оксиран-2-карбоксилата (1,04 г), выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат, получают 1,03 г (84%) оксалата этил-(2$, ÇS)-3-(($)-3-метил-1 †(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил) -оксиран-2-карбоксилата с о температурой плавления 132,5-133,5 С (с разложением), (2)р — 15 = +46,2 (С вЂ” 1,01, вода).

Вычислено, %: С 54,98, Н 6,76;.

N 6,87. 13181

С Н,г.„N gO z

Найдено, 7.: С 54,87; H 6,69;

iN 6,76.

Пример 11. 6,5 r моноизобутилового эфира эпоксиянтарной кислоты 5 растворяют в 40 мл этилацетата, после чего в раствор добавляют 4,0 г N-оксисукцинимида. При одновременном перемешивании смеси и ее охлаждении льдом в нее по каплям добавляют 25 мл 10 этилацетатного раствора 7,5 r N,N —

:-дициклогексилкарбодиимида, причем чтобы температура не превышала 15 С., а затем смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Далее"по 15 каплям к смеси прибавляют 25 этилацетатного раствора 13, 1 r 1-L-лейцил-4-(2,3.,4-триметоксифенилметил)-пиперазина и образовавшуюся смесь перемешив