Способ получения производных 6-замещенного 6 @ -дибензо( @ , @ )пирана или их фармацевтически,или ветеринарно приемлемых солей
Патент 1318163
Авторы
Классы МПК
Способ получения производных 6-замещенного 6 @ -дибензо( @ , @ )пирана или их фармацевтически,или ветеринарно приемлемых солей
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается произвоД- : ных flH6eH3oCb,d mipaHa (БП), в частности соединений общей формулы I R& ССИг)иН1 где R, - CN; СООН; COOR, где R, - С,-С(-алкил, неили замещенный , где R,o и R - независимо С Сц-алкил; NR , где и - Н или вместе с азотом - пиперазиновое кольцо, неили замещенное С - алкилом; С (О) , где R и R,y независимо - Н или С.-алкил, . или 1; RJ - Н, С.-алкил, фенил, Rj, R и Ry - Н; Rj, R, и R,, одинаковые или разные, - Н, галоген, или их фармацевтически и ветеринарно приемлемых солей, которые обладают противоязвенной активностью и могут быть использованы в медицине. Пель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БП ведут из соответствующего бензопирана, где вместо группы (СН) находится галоген или ОН, который обрабатывают цианидом щелочного металла в водно-органической среде при 0-20 С, или С -алкил-силилцианидом в органическом растворителе при комнатной температуре в присутствии Znlj , или амином NHR, R , где R и R - указаны вьше, в среде органического растворителя при кипении с последующим выделением целевого продукта (где Я - CN или NR,,). При нербходимости взаимным превращением переводят в кислоту (щелочным гидролизом с последующим подкислением) или эфир, или восстанавливают в амин, или превращают в амид, который, в свою очередь, может быть гидролизом переведенв кислоту. В случае, когда RJ, R, Rg- Н, соединение может быть прогалоидировано. Выделение БП ведут либо в свободном виде, либо в виде СО с О9 00 О) со см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
0В (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ
z3n s
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3346602/23-04 (22) 19. 10. 81 (31) 8033774; 8127718 (32) 20.10.80; 14.09.81 (33) GB (46) 15.06.87. Бюл. Р 22 (71) Фармиталия Карло Эрба С.п.А. (lT) (72) Пьеро Меллони, Паоло Сальвадори и Пьер Паоло Ловисоло (IT) (53) 547.814.07(088.8) (56) Патент США У .3649650,,кл. С 07 d 7/18, 1972.
Патент ФРГ У 2437135, кл. А 61 К 31/35 1973.
Soter Dal et al. The effects of .metiamide on gastric secretion and
stress ulceration in rats. — European
Journal of Pharmacology, 1975, 33, р.277-282.
$.0kabe et al. Заболевания пищеварительного тракта. — 1976, 21, У 8, с. 618-625. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
6-ЗАМЕЩЕННОГО 6Н-ДИБЕНЗО(Ь,d)ПИРАНА
ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ, ИЛИ ВЕТЕРИНАРНО ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных дибензо(Ъ,Й)пирана (БП), в частности соединений общей формулы Т }) 4 С 07 D 311/80, А 61 К 31/35 где R, — CN; СООН," СООТГ, где К
С,-С -алкил, не- или замещенный
ИК„, R„, где К„и R„независимо
Н или вместе с азотом — пиперазиновое кольцо, не- или замещенное С алкилом; С(О) NR R„, где R, è R, независимо — Н или С,, -алкил,,п=0 или 1; R — Н, С, -алкил, фенил, R, R и R — Н; Rq, R и R, одинаковые или разные, — Н, галоген, или их фармацевтически и ветеринарно приемлемых солей, которые обла дают противоязвенной активностью и могут быть использованы в медицине.
Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получение
БП ведут из соответствующего бенэопирана, где вместо группы (СН ) „ R1. находится галоген или ОН, который обрабатывают цианидом щелочного металла в водно-органической среде нри
0-20 С, или С -алкил-силилцианидом в органическом растворителе при комнатной температуре в присутствии
ZnI, или амином ИНК,г R„, гд
R — указаны вьппе, в среде органического растворителя при кипении с последующим выделением целевого продукта (где R„ — CN H H NR, В„ ). При не,.обходимости взаимным превращением переводят в кислоту (щелочным гидролизом с последующим подкислением) или эфир, или восстанавливают в амин, или превращают в амид, который, в свою очередь, может быть гидролиэом переведен в кислоту. В случае, когда
Н, К, Rs Н, соединение может быть нрогалоидировано. Выделение БП ведут либо в свободном виде, либо в виде
1318163 необходимой соли, Испытания БП показывают, что они оказывают антисекреторное действие и проявляют антиязвенную активность лучше, чем известные метиамид и карбеноксолон, и не обладают антихолинэргической активностью.
6Н, Н-циано-б-фенилдибензо (Ь, d) пиран, т. пл. 120-123 С, 6Н,б-циано-2-хлор-дибензо(Ь, d) пиран, т. пл. t 28-131 С, 6Н,б-циано-2-фтор-дибензо(Ь,Й)пиран, т.пл. 118-121 С, 6Н,б-циано-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,d) пиран, т.пл. 111 — 116 С, 6Н,б-циано-.б-метил-2-фтор-дибен10 зо(Ь,d)пиран, т.пл. 67-71 С.
Пример 2. 6Н,6-Гидрокси-дибензо(Ь,Й)пиран (4 r, 0,02 моль) растворяют в безводном бензоле (50 мл). К раствору добавляют триметилсилилцианид (1,98 г, 0,02 моль) и каталитическое количество хлористого цинка, затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Растворитель
20 и избыток триметилсилилцианида выпаривают в органический осадок извлекают дважды толуолом. Толуол выпари вают и остаток разделяют хроматографией на колонке, используя силикагель в качестве носителя и.хлороформ в качестве подвижной фазы с получением 6Н,б-циано-дибензо(Ь,d)— пирана в виде .белого твердого вещества (2, 5 г, О, 0 12 моль), т .пл .98100 С.
Изобретение относится к способу получения новых производных 6-замещенного 6Н-дибензо(Ь,И)пирана или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, которые обладают противоязвенной активностью.
Целью изобретения является получение новых соединений, которые обладают новыми ценными биологически активными свойствами в ряду дибензо(Ъ,с1)пиранов.
Способ иллюстрируется следующими примерами, Пример 1. 6Н,6-Гидрокси-дибензо(Ь,й)пиран (10 r, 0,05 моль) обрабатывают ОС1 (50 мл) в течение
20ч при комнатной температуре.Тионилхлорид выпаривают, органическийостаток экстрагируют толуолом и затем смесь выпаривают pocyxa,ïîëó÷àÿ 6Н,6-хлордибензо(Ъ,Й)пиран. Неочищенный остаток извлекают безводным диметилформамидом (50 мл), затем насыщенный водный раствор цианистого калия (0,05 моль) добавляют при 0 С. Температуру увеличивают до комнатной и смесь поддерживают при этой температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением прозрачного масла, которое отверждается. Кристаллизация из метилового спирта приводит к получению 6Н,б-циано-дибензо(Ь,й)пирана в виде белого твердого вещества (4,2 r, 0,021 .моль, выход 40X), т .пл.
98-100 С. По аналогичной методике получают следующие соединения:
6Н,6 †циа-б-метил-дибензо(Ь,И)пи,ран, т.пл. 114 †1 С;
6Н,Н-циано-б-метил-дибензо(Ъ,d)пиран, т.пл. 75-77 С, Кроме того, БП проявляют лучшую антивирусную активность, чем виразол, могут быть использованы для лечения склероза, трансплантационных и инфекционных заболеваний. 8 табл.
По аналогичной методике получают следующие соединения:
6Н,б-циано-б-метил-дибензо(Ь,Ы) иран, т. пл. 114-116 С;
6Н,б-циано-б-этил-дибензо(Ь,й)пиран, т. пл. 75-77 С, 6Н,б-циано-б-фенил-дибензо(Ъ,d)пиран, т. пл. 75-77 С;
6Н,б-циано-б-фенил-дибензо(Ь,d)40 пиран, т. пл. 120-123 С;
6Н,б-циано-2-хлор-дибензо(Ь о)пиО
1 ран, т. пл. 128-131 С;
6Н,б-циано-2-фтор-дибензо(Ь,й)пиран, т. пл. 118-1? 1 C
1318163
6Н,б-циано-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,d)пиран, т.пл. 11 †1 С;
6Н,б-циано-б-метил-2-фтор-дибензо(Ь,с1)пиран, т.пл. 67-71 С.
Пример 3. 6Н,6-Гидрокси-ди- 5 бензо(Ь,d,)пиран, (4 г, 0,02 моль) растворили в безводном бензоле и за один pas добавляют пиперазин (35 г, 0,4 моль), растворенный в 100 мл безводного диметилформамида. Смесь дефлегмируют в. течение 3 дней и затем вливают в ледяную воду. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Растворитель выпаривают досуха в вакууме и остаток разделяют на колонке с силикагелем (подвижная фаза хлороформ:
ME0H: 32Х-ная гидроокись аммония =
190:10:1) с получением 6Н,6-(1-пи- перазинил)дибензо(Ь,d)пирана в виде маслообразного вещества, которое превращают в гидрохлорид в диэтиловом эфире со стехиометрическим количеством 14Х-ного этанольного раствора соляной кислоты (3 г, 507), т.пл.240243 С.
Аналогично получают следующие соединения:
6Н,6-/1-(4-Метил-пиперазинил)/-дибензо(Ь,d)пиран, т.пл. 118-121 С, 6Н,6-(1-пиперазинил)-2-хлор-дибензо(Ь,d)пиран, т.пл. 178-181 С;
6Н,6-(1-пиперазинил) -8,9, 10-триметокси-дибензо(Ь,д)пиран, т.пл.131—
134 С. 35
Пример 4. 6Н,6-Циано-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,d)пиран (6,3. г, 0,025 моль) и гидроокись натрия (6,3 г, 0,15 моль) растворяют в
80Х-ном этаноле (100 мл) и раствор дефлегмируют в течение 16 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в воде, а раствор промывают диэтиловым простым эфиром. Водный раствор затем подкисляют ЗЕ-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. 6Н,б-карбокси-б-метил-2-хлор-дибензо(Ъ,Й)пиран получают выпариванием раствора досуха (5,4 г, 80X) т. пл. 174-177 С.
Аналогично получают следующие соединения:
6Н,б-карбокси-дибензо(Ь,d)пиран, т. пл. 184-186 С;
6Н б.-карбокси-б-метил-дибензо(Ь,d) 55
Э о пиран, т, пл. 147-151 С;
6Н,б-карбокси-б-этил-дибензо (Ь,d)i пиран, т. пл. 157-158 С, 6Н,б-карбокси-б-фенил-дибензо(Ъ,d) пиран, т. пл. 161-163 С, 6Н,б-карбокси-2 †хл-дибензо(Ъ,d) пиран, т. пл. 164-167 С; бН,б-карбокси-2-фтор-дибензо(Ь,d) пиран, т. пл. 148-152 С;
6Н,б-карбокси-б-метил-2-фтор-дибензо(Ь,d)пиран, т.пл. 142-145 С;
6Н,б-карбокси-б-метил-2-метокси-дибензо(Ь,d)пиран, т. пл. 133-136 С.
Пример 5. 6Н,6-Карбокси-б-метил-2-хлор-дибензо(Ъ,d) пиран (4,1 г, 0,015 моль) растворяют в
100 мл абсолютного этанола и раствор дефлегмируют в течение 16 ч, пропуская через него газообразный хлористый водород. Растворитель выпаривают досуха, остаток вновь растворяют в диэтиловом эфире и органический растворитель промывают N/10 NaOH и водок до нейтральности. 6Н,б-этоксикарбонил-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,d) пиран получают в виде густого масла после выпаривания эфира и отверждают пентаном с получением 4,3 r (957) продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 62-65 С.
Аналогично получают следующие соединения:
6Н,6 — этоксикарбонил-цибензо(Ь,d)пиран, т. пл. 43 45 С;
6Н,б-этоксикарбонилметил-дибензо(Ь,с)пиран, т. пл. 45-47 С;
6Н,б-этоксикарбонил-б-метил-дибензо(Ь,Й)пиран
ЯМР (СС1 ): I 1,03 (триплет, ЗН, СН СН ), 1,9 (синглет, ЗН, СН ), 3,95 (квартет, 2Н, СН ), 6,75-7,7 (мультиплет 8Н), 6Н 6-этоксикарбонилметил-6-метилУ о
-цибензо(Ь,д)пнран, т.пл. 56-59 С; бН,6-(2диметиламиноэтокси-карбонил) — дибензо(Ь,Й)пнран, НС1, т.пл.
158-160 С;
6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбонил)-б-метил-днбензо(Ь,й)пиран, НС1, т. пл.165-167 С; бН,Н-(2--диметиламиноэтокси-карбонил)-б-этил-дибензо(Ь,Л)пиран, НС1, т. пл. 147-150 С, 6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбонил)-2-хлор-дибензо(Ь,Л)пиран, НС1, т. пл. 183-186 С;
6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбонил)-2-фтор-дибензо(Ъ,И)пиран, НС1, т. пл. 163-166 С, 1318163
6Н 6-(2-диэтиламиноэтокси-карбоР 25 нил)-дибензо(Ь,Й)пиран, масло пР
1,5841;
6Н,6-(2-диметиламнноэтокси-карбонилметил)-дибенэо(Ь,Й)пиран, НС1, т. пл. 136-139 С, 6Н,6-этоксикарбонил-2-хлор-дибензо(Ъ,й)пиран, т. пл. 49-52 С;
6Н,б-этоксикарбонил-2-фтор-дибензо(Ь,d)пиран, т.пл. 43-46 С;
6Н,6-этоксикарбонилметил-2-хлор-дибенэо(Ь,И)пиран; температура точки плавления 61-64 С; ,6Н,6-этоксикарбонилметил-2-фтор-дибенэо(Ь,Й)пиран; температура точки плавления 49-52 С;
6Н,6-этоксикарбонил-метил-б-фенил-дибенэо(Ь,Й)пиран, т. пл.71-73 С;
6Н,6-этоксикарбонилметил-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,й)пиран, т.пл.6770 С;
6Н,б-этоксикарбонилметил-б-метил-2-фтор-дибензо(Ъ,й)пиран, т.пл.5659 C.
Пример 6. 6Н,6-Карбокси-дибенэо(Ь,d)пиран (4 r, 0,018 моль) суспендируют в тионилхлориде (40 мл, 0,55 моль) и поддерживают при комнатной температуре в течение 24 ч,.
Чистый раствор экстрагируют толуолом и растворитель выпаривают досуха ,в вакууме. Неочищенный остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и полученный раствор добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 2-диметиламиноэтанола (53 мл„
0,053 моль) в 100 мл диэтилового эфира. Через 30 мин раствор промывают водой и обезвоживают сульфатом натрия. Полученный 6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбонил)-дибенэо(Ь,d)пиран осаждают в виде гидрохлорида
14Х-иым спиртовым. раствором соляной кислоты (4,4 r, выход 75 ), т. пл.
158-160 С. По аналогичной методике получают следующие соединения:
6Н,6-этоксикарбонил-б-метил-2.-хлор-дибензо(Ь,й)пиран, т. пл.62á5 С;
6Н,6-этоксикарбонил-дибензо(Ь,d)— пиран, т. пл. 43-45 С;
6Н 6-этоксикарбонилметил-дибензоЭ о (b d) пиран, т. пл. 45-47 С;
6Н,6-этоксикарбонил-б-метил-дибензо(b,a)пиран;
ЯМР (СС1 ) d 1.03 (триплет, ЗН, СН, СН СН )); 1.9 (синглет, ЗН, CH));
3.95 (квартет, 2Н, СН ), 6.75-7.7 (мультиплет, ЗН);
6Н,6-этоксикарбонилметил-б-метил-дибензо(Ь,с1)пиран, т, пл. 56-59 С, 5 6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбонил)-б-метил-дибензо(Ь,d)пиран НС1, т, пл. 165-167 С, 6Н,6-(2-диметиламиноэтокси-карбонил)-6-этил-дибензо(Ъ,й)пиран, НС1, т.пл. 147-150 С;
6Н,6-(2-диметиламиноэтоксикарбонил)-2-хлор-дибенэо(Ь,d)пиран, НС1, т. пл. 183-186 С;
6Н 6-(2-диметиламиноэтокси-карбо1 нил)-2-фтор-дибензо(Ь,Й)пиран, НС1, т. пл. 163-166 С, 6Н,6-(2-диэтиламиноэтокси-карбонил)-дибензо(Ь,Й)пиран, масло
f . 5841;
6Н, 6-(2-диметиламиноэтокси-карбонилметил)-дибензо(Ь,Й)пиран; НС1, т. пл. 136-139 С;
6Н, 6-этоксикар бонил-2-хлор-дибен25 зо(Ь,с1)пиран, т. пл. 49-52 С;
6Н,6-этоксикарбонил-2-фтор-дибензо(Ъ,d)пиран, т. пл. 43-46 С;
6Н 6-этоксикарбонилметил-2-хлорУ о
-дибензо(Ъ,Й)пиран, т. пл.61-64 С;
6 Н, 6-э т ок с икар бо нилметил-2-фт ор-дибензо(Ь,д)пиран, т. пл. 49-52 С.
Пример 7. Раствор 6Н,6-зтоксикарбонил-дибензо(Ь,Й)пирана (5 г, 0,02 моль) в 100 мл 32 -ной гидро.— окиси аммония и 50 мл метанола пере35 мешивают в герметично закрытой колбе при комнатной температуре в течение
10 ч. Твердый 6Н,6-аминокарбонил-дибензо(Ь,Й)пиран отфильтровывают ((2,9 r, вьгход 64 ), т.пл.193-194 C.
Аналогично получают следующие соединения:
6Н,6-аминокарбонил-б-метил-2-хлор-дибензо(b,d)пиран, т.пл.167170 С;
6Н,6-аминокарбонил-метил-дибензо(Ь„d)пиран, т. пл. 148-150 С;
6Н,6-метиламинокарбонил-метил-дибензо(Ь,d)пиран, т. пл.130-13 1 С;
6Н,6-диметиламинокарбонил-метил-дибензо(Ь,d)пиран, т.пл. 87-89 С.
Пример 8. К 30 .-ному раство- ру 20 мл NH
6Н,б-хлоркарбонил-дибензо(Ь,й)пиран (7,2 г, -28 моль) в тетрагидрофуране
50 мл. После 8 ч перемешивания смесь промывают водой, экстрагируют диэтиловым эфиром и органический раствор выпаривают досуха. Остаток дважды
1318163
Органический раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и обезвоживают над сульфатом натрия. 6Н,6-аминометил-дибензо(Ь,Й)пиран осаждают в виде гидрохлорида 14 -ной соляной кислотой в .спиртовом растворе и кристаллизуют из этанола: (3,5 г, выход 73 ), т. пл. 250 С.
55 обрабатывают диизопропиловым эфиром с получением (выход 62,0 ) 6Н,6-аминокарбонил-метил-дибенэо(Ь,d)пирана, т. пл. 148-150 С.
Аналогично получают следующие сое- 5 динения:
6Н,6-аминокарбонил-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,о)пиран, т.пл. 167-170 С;
6Н,6-метиламинокарбонил-метил-дибензо(Ъ,d)пиран, т.пл. 130-131 С;
6Н,6-диметиламинокарбонил-метил-дибенэо(Ь,й)пиран, т.пл. 87-89 С;
Пример 9. Раствор 6Н,6-этоксикарбонилметил-дибензо(Ь,Й)пирана (3 r, 0,011 моль) в 23 -ной соляной кислоте (30 мл) и диоксане (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч.
После разбавления водой смесь экстрагируют э гилацетатом и органический растворитель выпаривают досуха. Остаток отверждают изопропиловым эфиром с получением 2 г (47 )
6Н,6-карбоксиметил-дибензо(Ь,д)пирана, т. пл. 110-111 С.
Аналогично получают следующие соединения:
6Н,б-карбоксиметил-2-хлор-дибензо(Ь,d)пиран, т.пл. 140-144 С, 6Й,6-карбоксиметил-2-фтор-дибензо- 30 (Ь,о)пиран, т.пл. 128-131 С .
Пример 10. Раствор 6Н,6-циано-дибензо(Ь,й)пирана (4 r, 0,02 моль в 100 мл безводного диэтилового эфира медленно при перемешивании добав- 35 ляют к LiA1H4 (15 г, 0,04 моль) в
70 мл безводного диэтилового эфира.
После 20 ч избыток LiA1H< разлагают водой и гидроокисью натрия. Суспензию отфильтровывают, твердое вещество тщательно промывают диэтиловым эфиром и растворитель выпаривают досуха. Остаток экстрагируют 8Х-ной соляной кислотой. Полученный раствор .1промывают диэтиловым эфиром и затем подщелачивают 35 -ной гидроокисью натрия, Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром.
По указанной методике получают следующие соединения:
6Н,6-аминометил-2-фтор-дибензо(Ь,d)пиран НС1, т.пл.212-217 С.
Пример 11. К раствору 6Н,6-циано-8,9, 10-триметокси-дибензо(Ь,d) пирана в 100 мл тетрагидрофурана медленно при 10 С добавляют 100 мп молярнбго раствора ВН> в тетрагидрофуране. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют 10 мл воды и 1 мл 37Х-ной соляной кислоты и смесь нагревают при 45 С в течение
2 ч. Растворитель выпаривают досуха, остаток экстрагируют 2 н. соляной кислотой и полученный раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром. Водный раствор затем подщелачивают 35 -ным раствором гидроокиси. натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор обезвоживают.
6Н,6-аминометил-2-хлор-дибензо(Ь,d)пиран осаждают в виде гидрохлорида
14 -ным раствором соляной кислоты в спирте: (выход 75 ), т.пл.248-251 С.
По данной методике получают следующие соединения:
6Н,6-аминометил-дибензо(Ь,Д)пиран т. пл. 250 С;
6Н,6-аминометил-2-фтор-дибензо(Ь,й)пиран НС1, т. пл. 212-217 С.
Пример 12. К раствору 6Н,6-аминокарбонил — дибензо(b,d)пирана (4,2 г, 0,0186 моль) в 100 мл безводного тетрагидрофурана по каплям добавляют 100 мл молярного раствора
ВН в тетрагидрофуране." Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После теплового режима, 6Н,6-аминометил-дибензо(Ь,й)пиран получают в виде гидрохлорида, который улучшают растиранием в ацетоне (3,0 r, 65 ), т.пл. 250 С.
Аналогично получают следующие соединения:
6Н,6-аминометил-2-хлор-дибензо(Ъ,о)пиран HCl, т. пл.248-251 С;
6Н,6-аминометил-2-фтор-дибенэо(Ь,й)пиран НС1, т. пл. 212-217 С.
Пример 13. Оксалилхлорид (11 мл, О, 125 моль) добавляют по кап- лям к раствору 6Н,6-карбокси-дибензо(Ь,Й)пирана (0,06 моль) в 300 мл безводного бензола и 0 5 мл безводного диметилформамида. После 24 ч при комнатной температуре раствор выпаривают досуха и остаток раство1318163
l0 ряют в 200 мл диэтилового эфира.
Этот раствор добавляют при О+5 С к эфирному раствору диазометана (11 r) и реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение 5
16 ч, После этого дополнительно в тео чение 2 ч при 40 С пропускают азот для удаления избытка диазометана и раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в 80 мп диоксана и к по1О лученному раствору при 60 С добавляют смесь, состоящую: из Ag<0 (4,4 r, 0,019 моль), Иа Я О 5Н О (10,5 г, 0,042 йоль) и На СО . 10Н О (14 r, 0,049 моль) в 300 мл дистиллированной воды. Температуру увеличивают до 90 С и поддерживают при этой температуре 24 ч, Затем реакционную смесь вливают в воду со . льдом, отфильтровывают и водный раст- 20 вор несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. После подкисления
8%-ным раствором соляной кислоты осадок экстрагируют этилацетатом и
25 органический раствор выпаривают досуха. Маслообразный остаток экстрагируют диизопропиловым эфиром с получением 6Н,б-карбоксиметил-дибензо(Ь,с1)пирана (выход 48%), т.пл.110111 30
По этой методике были получены следующие соединения:
6Н,б-карбоксиметил-2-хлор-дибензо(Ь,о)пиран, т.пл. 140-144 С; бН 6-карбоксиметил-2-фтор-дибен- 35
0 зо(Ь,d)пиран, т.пл. 128-131 С.
Пример 14. К перемешиваемому раствору 6Н,б-циано-дибензо(Ь,d) пирана (4,2 г, 0,02 моль) и иодистого метила (28,4 г, 0,2 моль) в 100 мл 40 диметилформамида, добавляют по частям 50% ИаН (1,5 r, 0,03 моль). Через
16 ч при комнатной температуре смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром, Органическую фазу 45 промывают водой и сушат над сульфатом,натрия. Выпаривание растворителя приводит к получению 6Н,б-циано-б-метил-дибензо(Ь,с1)пирана в виде белого твердого вещества (3, 1 г, 0,014 моль) выход 70%, т.пл. 114-116 С.
По аналогичной методике получают следующие соединения:
6Н 6-циано-6-метил-2-хлор-дибен- 55
У о эо(Ь,Ы)пиран, т. пл. 112-115 С;
6Н 6-циано-6-метил-2-фтор-дибенФ о зо(Ь,d)пиран, т.пл. 98-102 С;
6Н,б-циано-б-метил-дибензо(Ь,d) пиран, т. пл. 75-77 С.
Пример 15. Раствор 6Н,б-циано-б-метил-дибензо(Ь,Й)пирана (11,3 r, 0,05 моль) и сульфурилхлорида (25 мл, 0,3 моль) в хлороформе (120 мл) остаивают в течение 4 дней при комнатной температуре. После тщательного промывания N/10 раствором гидроокиси натрия и водой до нейтральности, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают изопропиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывают с получением 7,5 г (60%) 6Н,б-циано-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,Й)пирана, т, пл. 110-112 С.
Пример 16, Раствор гидроокиси натрия (0,8 г, 0,02 моль) в метиловом спирте (10 мл) добавляют к раствору 6Н,б-карбокси-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,й)пирана (5,5 r, 0,02 моль) в метиловом спирте (100 мл). Растворитель выпаривают, остаток экстрагируют 99%-ным этиловым спиртом и растворитель снова выпаривают, получая таким образом
6Н,б-карбокси-б-метил-2-хлор-дибен3o(b,И)пиран натриевую соль (5,9 r, О, 02 моль, выход 100X), т.пл. > 250 С.
Пример 17. В обезвоженном реакционном аппарате в атмосфере азота 6Н-дибензо(Ь,Й)пиран -6-он (30 r, 0 15 моль) растворяют в безводном толуоле. Смесь охлаждают до -60 С и добавляют 1,2 M раствор диизобутилалюминий гидрида (Д1 ВАН) в толуоле (150 мл), Температуру поддерживают при -60 С в течение 2 ч и затем добавляют воду (150 мл) и декалит (3 г), смесь отфильтровывают и остаток промывают толуолом. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха с получением полутвердого продукта, который кристаллизуют из н-гексана; 6Н,б-гидрокси-дибензо (b„d) пиран (21 r, 0, 106 моль выход 70X) получают в виде белого твердого вещества, т.пл.89-91 С.
Пример 18. К раствору 6Н-ди-бензо(Ь,д)пиран †-она (30 г, 0,153 моль) в смеси 250 мл безводного диэтилового эфира и 250 мл о безводного бензола, при 0 С по каплям добавляют этанольный раствор реагента Гриньяра, приготовленный из бромбензола (23 мл, 0„23 моль). Тем1318163!
Продолжение табл. !
Соединение
Антиязвенная активность ЕД„р. о.,мг/кг
25,0
FCE 20679
64,0
Метиамид
52,0
Карбеноксолон
Таблица 2 б л и ц а 1 0 Соединение Антисекреторная активность ЕД i.d.Mr/êã
FCE 20524
FCE 20618
FCE 20493
FCE 20679
1,5
FCE 20524
FCE 20618
РСЕ 20493
4,8
20,0
7,0
1,0
20,0 пературу увеличивают до комнатной и раствор перемешивают в течение 2 ч.
После промывания 1 н, раствором соляной кислоты и водой до нейтральности, отгоняют в вакууме растворитель и по- 5 лучают 6Н,6-гидрокси-б-фенил-дибен;зо(Ъ,Й)пиран (39,3 г, выход 94X) в в виде светло-желтого масла.
Соединения формулы I активно воздействуют на гастроэнтерикальную систему, в частности они обладают антиязвенной, гастритной антисекреторной и очень незначительной антихолинэргической активностью и являются полезными в терапии, например в профилактике и лечении доуденальных, гастритных и экзофаговых язв и в ингибировании гастритной кислотной секреции.
Соединения формулы I также полезны в уменьшении нежелательных гастроинтестинальных побочных эффектов, которые проявляются при систематическом применении антивоспалительных ингибиторов простагландина систетазы
25 и могут быть полезны для этих целей вместе с ними.
Антиязвенная активность этих соединений подтверждается тем, что они активны в тестах ингибирования изолированных язв у крыс. Согласно этому методу испытуемые соединения применяли per os (р.о.) за один час перед иммобилизацией, Шесть самцов крыс Spragus Dawly (100-120 г), усып- З5 ленных на 24 ч, были использованы для экспериментов, квадратная гибкая мелкоячеистая проволочная сетка была использована для иммобилизации и через 4 ч после иммобилизации кры- 40 сы были умерщвлены, их желудки удаляли и поражение органа оценивали под микроскопом.
В табл. 1 представлены величины
ЕД антиязвенной активности на кры5о сах, полученных для четырех соединений согласно изобретению..после стоматического применения.
Соединение Антиязвенная активность ЕД О p.o.,Mr/кг
Исключительно высокая противоязвенная активность соединений формулы I по сравнению с известными соединениями метиамидом и карбеноксолоном показана в табл. 1.
Как установлено, соединения формулы I обладают гастритной антисекреторной активностью, они обеспечивают активность после интрадуоденального применения в ингибировании гастритной секреции у крыс.
Согласно этому методу испытуемое соединение вводится интрадуоденально (i.d.) во время лигатуры.
Шесть самцов крысы Shragus Danly (110-130 г) были использованы для каждой группы. За 24 ч перед испытанием крысы были лишены пищи, но снабжались питьевой водой. В день операции пилорус быпи перевязан при легкой эфирной анастезии. Через 4 ч после лигатуры крысы были умерщвлены. Желудочную секрецию отобрали и центрифугировали при 3500 об/мин в течение 10 мин и определяли объем, где меньше всего наблюдалась седиментация. Количество соляной кислоты в гастритной основе определяли титрованием 0,01 н раствором гидроокиси натрия до рН 7.
Табл. 2 представляет, например, величины ЕД антисекреторной активности на крысах, полученной для соединений, укаэанных в табл. 1.
13 1318163
Продолжение табл.2
l4
Продолжение табл.3
Соединение
Лнтихолинэргическая активность,ЕД«р.о., мг/кг
Сбед инение
6О,О
Метиамид
Карбеноксолон
> 800
FCE 20519
FCE 20562
FCE 20513
FCE 20561
FCE 20881
FCE 20521
FCE 20524
FCE 20618
FCE 20696
FCE 21849
100, О
) 400 800
1О
> 800
> 800
> 400 c 800
) 800
)400 <800 400 <800 400 <800 400 (800
Укаэанные коды относятся к следующим соединениям:
FCE 20770 =6Н,б-карбокси-б-метил-2-хлор-дибензо(Ь,с1)пиран;
FCE 20493 =6Н,б-циано-дибензо(Ь,d) пиран;
РСЕ 20519 =6Н,Н-циано-б- метил-дибензо(Ь,d)пиран;
FCE 20562 =6Н,Н-карбокси-б-метил-дибенэо(Ь,d)пиран;
FCE 20518 =6Н,б-циано-б-оксиметил-дибензо(Ь,Й)пиран;
FCE 20561 =6Н,б-карбокси-б-гидроксиметил-дибензо(Ь,d)пиран;
FCE 20881 =6Н,Н-карбоксиметил-дибензо(Ъ,Й)пиран;
FCE 20521 =6Н,б-этоксикарбонил-дибензо(Ь,d)пиран;
FCE 20524 =6Н,б-аминометил-дибен- зо(Ь,й)пиран;
FCE 20618 =6H,6-(l-пиперазанил)—
-дибензо(Ь,d)пиран;
FCE 20696 =6Н,6-(2-диметиламиноэтоксикарбонил)-дибензо(Ь,d)пиран;
FCE 21849 =6Н,Н-(2-диэтиламиноэтоксикарбонил)-дибензо(Ь,d)пиран;
Таблица 3
40
)100
FCE 20524
FCE 20618
FCE 20493
FCE 20679 100
7100
7100
Метиамид*
Карбеноксолон**
7100
)100
LD, мг/кг5о
FCE 20523
FCE 21312
FCE 21533
7 400 (800
) 800
)400 i800
Антисекреторная активность ЕДр, мг/кг
Табл. 2 указывает на исключительно высокую антиязвенную активность соединений формулы Т по сравнению с известными соединениями, метиами- l5 дом и карбеноксолоном.
Отмечено, что многие антиязвенные агенты проявляют, так же как атропин, значительную антихолинэргическую
1активность, которая нежелательна, соединения оцениваются по их антагонизму против синдрома, наведенного оксотреморином в мьппах. Согласно этому методу 5 самцов мыши, 20-25 г живого веса, были использованы в каж- 25 дой группе.
Табл. 3 показывает, например, примерные величины ЕД, антихолинэргнческой активности. Данные табл. 3 показывают, что предлагаемые соеди- 30 нения не обладают нежелательной антихолинэргической активностью.
Соединение Антихолинэргическая акТивнОСТь ЕД5п р . О . мг/кг
*Метиамид = 1-метил-3-(2-(5-метилимидазол-4-ил- метилтио)-этил)-тиомочевина, **Карбеноксолон = 3 р -окси-11-оксо-20 р -олеан-12-ен 29-свой кислоты водород бутандиоат.
1318163!
FCE 20523 =6Н,6-карбокси-дибензо(Ь,<1)пиран;
FCE 20679 =6Н,6-/1-(4-метил-пиперазинил)/-дибензо(Ь,Й)пиран;
FCE 21312 =6Н,6-этоксикарбонил- 5
-б-метил-дибенэо(Ь,Й)пиран.
В качестве антиязвенных и антисекреторных агентов, соединения применяются обычным путем, например орально, парентерально или в виде суппозиторий, Количество составляет
50-200 мг на дозу, от 1 до 5 раз ежедневно для орального применения для человека. Соединение FCE 20618, например, предпочтительно применяется для человека орально при дозах 100150 мг на дозу, от 1 до 5 раз ежедневно. Соединения обладают также иммуномодулирующей активностью и в частйости, активиральной активностью. 20
Их иммуномодулирующая активность проявляется по их способности модифицировать антитела, введенные в мышь путем субоптимальной дозы красных кровяных шариков овцы (ЯРВС), введенной интраперитонально. Группам из 10 самцов мыши СД-1 были введены
i.р. 2х10 SPBC в качестве антигена.
Испытуемые соединения были введены
i.р. при двух дозовых уровнях: 50 и 5 мг/кг живого веса за 2 ч перед применением антигена. Контрольная группа мьппей получила SPBC и соляной раствор вместо соединения. Через
6 днеи мыши были умерщвлены и опреде- 35 лены титры антител против SPBC в их серуме. Увеличение производства гемолитического антитела было показано, например, с помощью соединения FCE
20696 и РСЕ 21849. Эти два соединения. 0 увеличивали титры антител в несколько раэ по сравнению с контрольной группой.
Антивиральная активность соединения была оценена, например, по вирусу гриппа и лишая, экспериментально введенных в мьппей.
Группы мышей СД-1 были заражены внутриносовым способом штаммом вируса гриппа APR 8, а другая группа мышей была заражена внутрибрюшинным способом штаммом IPC вируса лишая.
Испытуемые соединения были применены различными методами, например внутрибрюшинным, подкожным, стоматическим способом, Воздействие испытуемых соединений против вируса гриппа оценивали на основе числа повреждений легкого, и против инфекции лишая,рассматриваемым параметром была защита от смертности, так как, известно, что инфекция лишая является леталь- . ной для мышей. Испытуемые соединения, как было установлено, являются эффективными в защите мышей от обоих вирусных инфекций. Например, соединение FCE 20696 при применении в виде одной дозы в течение одного или двух дней после инфекции, показало значительную фармакологическую активность в виде существенного уменьшения числа повреждений легкого, зараженного инфекцией гриппа, и защиту вплоть до 45% животных от смерти после заражения инфекцией лишая.
Результаты определения антивирусной активности соединения FCE 20696 в сравнении с вираэолом, иэопринозияом и сополимером показаны в табл. 4.
18 с6
4
Е-с
О (1 а с6
4
Е -> с> )
I а
gHI
В.Ф с (!
cIj
1 ,Р
4
Е
СО
1 о
« Ic х х о х х а
М о
4 ч сч о
1 о
С)
СР
1 о с»(""5
Э
И х i 1 х хl
Э Ctt t
4I ф cd I
Х Xl
vt
Е6 М ах! с6
4
Е-> л ! о
1 о
cd
4
Е->
I о с6
4
j-
Ж о »> сО сч
I о с 4
С>
С>
1 о
« о
Ц
cd
Р х сР о В
1» X х
II о с:Е
° ° lI
° >»
» с с6
1->
1- с"(1
»
С>
» о
4
Е->
cd
Е с6 О
16 >О
Е о а
>o >o с6
4
Е->
С>
I о (-(>с( и
cd
1„ х а
cd
Р о х с6
K о
Х
В .Е о
И х
>с(Е» о х
Я> х х (6 х
4 х
Э х
cd х с6 х о
Э х х сб
v х х
tf
cU а
>с(Е»
О о х х х
Е»
Х
cd
16
cd а о
А о х
4 сл о
>Я с> х х о х х Х
Э х
v
Р
Е-<
Э
Р.
4>
Э ф и
„ г — >
Х с61
$ >>
Е6 1
Э cd I O я> а(о >
XOI O
Х Е»(Ь
xI сч
d6
О >1 Щ х (=с(о
vOI W, т gt а ol х х! о
С>» с>ъ
1 I о со
О с( à о
o e о I сч с»1
> о л Р
>с л
° и с (13181бЗ о к ис ч lc >
1 I а с 4
t
I
1
С> И о с 1
1 I I
С> сО сч
I
I
I
С> М в
>л
1 и аО
c»I
1 х э х х е»
cIj cd v
v х о с>> х
t» cd (с(I-1 Х Х
Э
t L 4
g °
>х Й о м х х
>Х Р
О 4 х >х
1. :
O cd X
>оаэ
° а cd
V2 Р. д о
g с 1
g 3
kf. с>(в
Э cd cd Ь
P,Xt:0
О 4 ое хе
1 с6 I х -oat с»с оэ с>) 1» (х х
° о о
x.qx x л с> >
cd 0 cd v
1 v
О а g я
>О > E с6 9 Э Е6
231х а х
cd 1 Х
m ндо
Я I Х а с> Х
Х 1 II а х с>(д с х о ж
° cd >»
Р а G
° x x
СР Ж
«« ! с х
Е
v о с6
В и о
>с( х
1318163
Соединения формулы(Т )следовательно, полезны в терапии трансплантационных реакций, например, трансплантациях почек, сердца, костного мозга, кожи и индокринных гланд.Дру-, 5 гие области патологии, в которых иммуномодулирующие свойства этих соединений являются терапевтически успешными, состоят из следующих: терапия неопластических заболеваний, острых 10 и хронических инфекций, как бактериального, так и вирального начала, и заболеваний, отличающихся иммунологическим имбалансом, подобным первичному или врожденному иммуккому дефициту и автоиммунным повреждениям.
Эта последняя категория включает . ревматоидные артриты, систематические туберкулезные эритемы, нефриты, заболевания сосудов и крови. Терапев-20 тический режим для различных клинических синдромов дожкен быть адаптирован к типу патологии.
В трансплантационных и инфекционных заболеваниях время начала и кли- 25 нического курса является, как правило, известным, с другой стороны качало иммунологических заболеваний неизвестно и их клинический курс обычно является долгим и сложным. 30 Следовательно, терапевтическая доза должна быть определена для каждого конкретного клинического случая, принимая во внимание также тот фак что этот эффект зависит также от спо- g5 соба применения. Оральное применение используется обычно для всех условий требующих таких соединений, Предпочтение отдается парентеральному применению, например, внутривенной инъекции или вливанию для предохранения от отклонений и лечения острых инфекций. В последнем случае могут быть использованы также типичные применения. Для поддержания оральных или 5 парентеральных режимов предпочтительными являются, например, внутримьппечные или подкожные инъекции. Для этих целей соединения согласно изобретению, например FCE 20696 может быть применено орально при дозах в диапазоне, например, 5 — 100 мг/кг живого веса в день, общее количество составляет от 0,35 до 7 r активного соединения для одного пациента с живым весом
70 кг за период 24 ч. Дозы активных соединений в диапазоне, например, 5 — 100 мг/кг живого веса, могут быть использованы также для парентерального применения. Коне но, эти дозовые режимы могут быть доведены до обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Предлагаемые соединения также обладают способкостью не допускать понижения липидов и антиатеросклерозной активностью,вчастности они активны в понижении общего хо-, лестерола итриглицеридов сурема,в увеличении общего НР холестерола сурема.
Как известно, лекарства,селективно увеличивающие ЕР -холестеролв крови и/или отношение между oL и ф липопротеинами холестерола,являютсяполезными в ,1редотвращении итерапии атеросклерозов.
Активность соединений была оценена, i) на группе самцов крысы (SPF Can)
CER которая была посажена на гипохолестериновую диету, или 2) на группе самцов крысы (SFC) Iva-SIU, посаженных на стандартную диету MS/К
Altromin R, эксперимент 2 MS/K Altromin означает торговую марку. Испытуемые соединения были суспендированы в Nethocel (метилцеллюлоза, 0,5Х-ный раствор в воде) и применены с помощью желудочной трубки при дозе 50 мг/кг в течение 4 дней в обоих экспериментах. Контрольные группы животных были обработаны только суспендирующим агентом. Общий холестерин сурема был определен по методу Allian, Clin. Chem. Триглицериды сыворотки определяли по методу Nenelez.I., Clin Chem. Общий HDL— холестерин сыворотки определяли согласно Demacker P.N.Н. Clin Chem.
Общий р липопротеин холестерина определяли по разнице между общим холестерином сыворотки и HDL †. холестерином. Статистический анализ в экспериментах 1 и 2 был осуществлен, путем испытания StUdent st для независимых образцов или испытания Cochran s, когда различия были неоднородны при испытании F отношения.
Данные табл. 5 показывают, что у животных, посаженных на гиперхолестериновую диету (эксперимент 1) испытуемые соединения, например, FCE 20881, уменьшают общий холестерин сыворотки и увеличивает общий HDL — холестерин.
Данные, приведенные в табл. 6,показывают, что у животных, посаженных на диету NS/K Altromin (эксперимент 2), испытуемые соединения (например, FCE 20881) уменьшают общий холестерин сыворотки, в частности холестерин
Йлипопротеина,триглицериды сыворотки, 22 и
Я х и
al
v u х сл
Ц)
1»
1 A
t Г„
1 с))
Ф
1 9»
О1
С0
+I л
СО
CO с 4 м
yl с )
OО Р
1 сО
1 сЧ л л
cd и
O Ю ео
03 с»
1 Х
1 Р
Е-)
1
1 ! Е»
1 с))
Е ф
Ц Ъ
1 9»
Il са
Р Ж и
И л х и
Id g
IU
6 Р
0 и х и
Ф 1
3
С) сО л
+I с»4 л м о л
С) +I 1 сч л м сч о
I с»! Х
I С
Е х е- о со а» с » о с
X х сс) ! х х х
Р
a)
Е»
Ф
Ц
Ch л м сО
° l
+1 о сч
+I лл
С4
I ! : о
Й о
1 )
Е» л о е и ф л х и)
Ф
Ф
2 б
Й Р
0 и
g M
Е»
Id
1 Е» ф
Ц
d)
9 л
С) с)
+1
С) с") + х и
Ф L 1 +I
Х dt I Ч
+!
О ) 1
M о с»
A л. с» .Х!
О
Ц
О
Х о и и
K5+ Ф
Ф Х
Ф х х Ф с:( е о
Р
g а ео
v o х х
Р Е о с» сб Х
° В
Ф
k( о ф
«)с х
E о ф
Id
И
E о с6 а
)O о ю4 !
» о а
L о
М о
Ц
0 о
1 Х с»
1 m Х о1 С»
1 Е
Г
Й) х
Е о
IO
Id
Р
1 IO
I O
М al
Ц Е» Ф в 6
Фци
9 ХсП е х о
)О Е»
5dI j
Я и
Е» Ф C)
E L u
))) al
Ц 1» Ф с) Е
dIVu
EE,LM
О g х о о
Р atФ х
Р Е
)." о
Р1ж
m w
1 О с»
I В 3.I
i» о
+ Ф
Ф х 1
Ф L I х Ф I
Ц L
Р»
° °
IU
ВЕ о ф
)х
О л хо л
ФО ч