Способ получения оксазафосфорино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей

Способ получения оксазафосфорино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения оксазафосфррино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей общей формулы R. RI -Реп / S-X-SO-i R/ О о н н н н Y где R, и RJ - водород или Cl-CH CH ; R - С1 CHjCH -J X - - алкилен или меркаптопропан; Y - циклогексиламмоний, натрий, аммоний или гуанидин, отличающийсятем, что 4-окси-оксазафосфорин или 4-алкоксиоксазафосфорин формулы где R,, Б и R, имеют указанные значения; Z-H водород или С, -С4 -алкил,; подвергают взаимодействию с соедине- . нием формулы H SX - SO Y, где X и Y имеют указанные значения в среде растворителя при температуре плюс 30°С - минус 25 С, при необходимости в среде трихлоруксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта или с последующей нейтрализацией полученного продукта соответствующим основанием или переводом полученной аммонийной соли в соль щелочного металла на ионообменнике. 5S О) :о эо 05 vi сн

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (191 (И) 59 4 С 07 F 9 24

" .; р

fi f

77 .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

»», »»» .. е»

" » »», „.Rg

07. ц„ Н вЂ” Н

R2 0 нн

HSX — БО Y

В

1 Ж вЂ” Р

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

l1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3414100/23-04 (22) 23.03.82 (31) P 3111428 ° 8 (32) 24.03.81 (33) (46) 15,06,87. Бюл. Ф 22 (71) Аста-Верке АГ Хемише Фабрик (ВЕ) (72) Герхард 111еффлер, Ульф Нимейер, Норберт Брок и Йерг Поль (0Е) (53) 547.341.07(088.8) (56) Патент Великобритании - 2021591, кл. С 07 F 9/24, 1979, Маяковский М,Д, Лекарственные средства, Т,2, М.: Медицина, 1972, с,489, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗАФОСФОРИНО-4-ТИОАЛКАНСУЛЬФОКИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ

НЕЙТРАЛЬНЫХ СОЛЕ11 (57) Способ получения оксазафосфорино-4-тиоалкансульфокислоты или ее нейтральных солей общей формулы ь-х-БОЕь Y О где R, и К вЂ” водород или Cl-СН CH — ;

Rã — С1 СнгСНг-1

Х вЂ” С -С вЂ” алкилен или г меркаптопропан;

Y — пиклогексиламмоний, натрий, аммоний или гуанидин, отличающийся тем, что

4-окси-оксазафосфорин или 4-алкоксиоксазафосфорин формулы где R,, R и R имеют указанные значения, Z-Н водород или С, — С4 -алкил, подвергают взаимодействию с соедине-. нием формулы где Х и Y имеют указанные значения в среде растворителя при температуре о о плюс 30 С вЂ” минус 25 С, при необходимости в среде трихлоруксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта или с последующей нейтрализацией полученного продукта соответствующим основанием или переводом полученной аммонийной соли в соль щелочного металла на ионообменнике.

1 13

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно, к способу получения оксазафосфорияо4-тиоалкансульфокислоты и ее нейтральных солей общей формулы

Э

83 Н S-X-503 YO+

1 с. Н г о сн

О где R, и R — водород или С1-СН,,СН

R — С1-СН СН

Х вЂ .С -С -алкилен или меркаптопропан„

Y — - циклогексиламмоний, натрий,аммоний или гуанидин, которые обладают противоопухолевым действием и могут использоваться при лечении раковых заболеваний и для подавления иммунитета.

Целью изобретения является разработка способа получения оксазафосфо— рино-4-тиоалкансульфокислоты и ее нейтральных солей, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Циклогексиламмониевая соль 2- (2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты.

5,6 r (20 ммоль) 4-оксициклофосфамида (т,е. 2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-4-окси-тетрагидро-ZH-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид)и 4,8 г (20 ммоль) циклогексиламмоний-2-меркаптоэтансульфоната растворяют в 100 мл дистиллированной воды, смешивают с небольшим количеством трихлоруксусной кислоты и оставляют стоять на 3 дня при 0 С в холодильнике. После этого о растворитель удаляют при высоком вакууме, остаток переносят в ацетон, снова испаряют, кристаллизуют из ацетона и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 7,2 r (72 от теории), т.„„ 149-151 С (цис-фоРма).

Пример 2. Циклогексиламмониевая соль 2-(2-(бис)-2-хлорэтил (амино)-2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио)) этансульфокислоты.

2,9 г (10 ммоль) 2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-4-метокситетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и

2,4 г (10 ммоль) циклогексиламмоний-, 18167 2

-2-меркаптоэтансульфоната растворяли с небольшим количеством трихлоруксусной кислоты и 10 мл диметилформамида

I и выдерживали в течение 20 ч при о

-25 С. После дополнительного 3 ч вью держивания при 0 С смешивали с эфиром до начинающегося помутнения, растирали, отсасывали кристаллизат после выдерживания в течение 20 ч при 0 С, промывали и высушивали.

Выход 4,7 r- 94% от теории), т,пл.

145 С (разл.). Перекристаллизовывали из смеси спирт/эфир, т.пл. 149

151 С (цис-форма).

Пример 3. Циклогексиламмониевая соль 2-(2-(бис)-2-хлорэтил (амино)-2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты, 1,4 г (5 ммоль) 4-оксициклофосфамида и 1,2 r (5 ммоль) циклогексиламмоний-2-ìåðêàïòoýòàíñóëüôoíàòà вмеl сте с небольшим количеством (следы) трихлоруксусной кислоты растворяют в

25 мл метанола и оставляют стоять в о течение ночи при -25 С в холодильнике. Непосредственно после этого реакционный раствор испаряют приблизи30 тельно до 5 мл добавляют эфир до поЭ явления помутнения и растирают. Кристаллизат отсасывают после 20 ч стоо яния при 0 С, промывают и высушивают.

Выход 2,1 г (84 от теории), т.пл.143-145 С (цис-форма).

Л р и м е р 4. Натриевая соль

2-(2-(бис)-2-хлорэтил(амино)2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2 †оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты.

2,5 г (5 ммоль) циклогексиламмо40 нии-2- 2- (бис) — 2-хлорэ тил(амино) -2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-(4-ил)-тио-этансульфоната растворяют в 25 мл воды, свободной от растворенного кислорода, и пропускают через колонку с катионообменной смолой марки Мерк, наполненную ионами натрия. Элюат пропускают над азотом, высушивают вымораживанием и твердый остаток высушивают в вакууме над пентаокисью фосфора.

Выход 1,9 г (91% от теории), а т.пл. 78-83 С (разл.), значение реф55 ракции 0,61 (элюирующая жидкость: этилацетат/изопропанол) 1 н,уксусная кислота (5:3:2).

Пример 5. Аммониевая соль

2-(2-(бис)-2-хлорэтил(амино)2-оксо3 I:318

-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты.

2,8 r (10 ммоль) 4-оксициклофосфамида и 1,6 r (10 ммоль) аююний-2-меркаптоэтансульфоната растворяют

5 вместе с каталитическим количеством трихлоруксусной кислоты в 50 мл воды и оставляют стоять в течение 3 дней

d при 0 С в холодильнике. После этого воду отгоняют в высоком вакууме, ос- 1О таток дважды вносят в ацетон и испаряют в вакууме. Перекристаллизовыва— ют из смеси ацетон/эфир.

Выход 3,9 r (93K от теории), т.пл. 131-133 С (цис-форма). 15

Пример 6. Аммониевая соль

2- (2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксотетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты.

2,8 г (10 ммоль) 4-оксициклофосф- 20 амида и 1,6 г (10 ммоль) аммоний-2-меркаптоэтансульфопата с каталитическим количеством трихлоруксусной кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида и выдерживают в холодильни- 25 о ке при -25 С в течение 20 ч. После дополнительного выдерживания в течео ние 5 ч при 0 С смешивают с эфиром до начала появления помутнения и растирают. Кристаллизат отсасывают че- 30 рез 1 день при 0 С, промывают, высу шивают и перекристаллизовывают из нпропанола.

Выход 3,2 г (773 от теории), о цис-форма, т.пл. 132 С. 35

Пример 7, Натриевая соль

3- (2-(бис)-2-хлорэтил(амико)-2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин—

-4-ил-тио) -пропансульфокислоты.

5,4 г (20 ммоль) 4-оксициклофосф- 40 амида и 5,2 г (20 ммоль) циклЬгексиламмоний-3-меркаптопропансульфоната растворяют в 100 мл воды, смешивают с небольшим количеством трихлоруксусной кислоты и оставляют стоять в те- 4> чение 1 дня при 0 С. После этого реакционную смесь испаряют в вакууме, концентрированный остаток пропускают через колонку катионообменную, наполненную ионами натрия, элюат испаряют в вакууме, остаток растворяют в сухом этаноле, фильтруют и осаждают эфиром.

Выход 5,5 г (633 от теории), т.пл. 75-79 С, значение рефракции < 55

0,64 элюирующая жидкость:этилацетата -изо-пропанол:I н.уксусная кислота (5:3:2) .

67 4 р и и е р 8, Натриевая соль

2-(2-(бис)-2-хлорэтил (амино} 2-оксо-тетрагидро — 2Н-1,3,2 †оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты.

1,6 г (5 ммоль)2-(бис} -2 †хлорэтилвЂ(амино) -4-этокситетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин- 2-оксида и 0,8 r (5 ммоль) натрий-2-меркаптоэтансульфоната в 10 мл диметилформамид,смешивают со следами трихлоруксусной кислоты и оставляют стоять на ночь о при -25 С. Непосредственно после этого и реакционной смеси добавляют

20 мл эфира. Остаток отсасывают посо ле 20 ч стояния при 0 С, промывают и высушивают.

Выход 1,5 г (717 от теории), т.пл. 145-150 С (разл,), значение рефракции: 0,56.

Пример 9. 2-(2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксо-тетрагидрс—

-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио)— этансульфокислота.

0,8 г (3,0 ммоль) 4-оксициклофосфамида в 3 мл воды смешивают при охлаждении воды с льдом с 420 мг (3,0 ммоль) 2-меркаптоэтансульфокислоты. Через 1 ч испаряют в высоком вакууме и кристаллизуют.

Выход 1,1 r (927. от теории), т.пл. 75-78 С.

P р и м е р 10. 2-(2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио)—

-этансульфокислота. г (4 ммоль) циклогексиламмо- . ний-2- (2-(бис)-2-хлорэтил(амино)2-оксо-тетрагицро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-HJIj-òèoýòàíñóëüéoíàòà растворяют в небольшом количестве воды и пропускают через катионообменную колонку, наполненную ионами водорода, при охлаждении до 4 С. Элюат непосредственно после этого осушают вымораживанием и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/хлороформ.

Выход 1,2 г (757. от теории), о т.пл. 75-78 С, значение рефракции:

0,58 элюирующая жидкость. этилацетатизо-пропанол : 1 н. уксусная кислота (5:3:2).

D р и м е р 11. Аммониевая соль

2- f2-(бис)-хлорэтил(амино) -2-оксо-тетрагидро-2Н-I,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты.

720 мг (I 8 ммоль) 2- f2-(бис)-2-хлорэтил(амико)-2-оксотетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио!—

5 1318

-этансульфокислоты растворяют в небольшом количестве воды, нейтрализуют аммиаком и смешивают с 4 мл ацетона. Реакционный раствор оставляют

0 стоять в течение ночи при -25 С. Кристаллизат отсасывают и перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетон.

П,р и м е р 12. Циклогексиламмониевая соль 2- (2-(бис)-2-хлорэтил (амино)-6-метил-2-оксо-тетрагидро-2Н- >О

-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) -этансульфокислоты.

1,45 г (5 ммоль) 2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-4-окси-б-метилтетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида 15 и 1,2 г (5 ммоль) циклогексиламмоний-2-меркаптоэтансульфоната растворяют в 5 мл воды и 5 мл ацетона, подкисляют трихлоруксусной кислотой и оставляют стоять на 20 ч при 0 С. Не- 20 посредственно после этого фильтруют, фильтрат осторожно испаряют в вакууме, остаток дважды вносят в ацетон и испаряют. Снова остаток растворяют в ацетоне, охлаждают эфиром, промыва- 5 ют эфиром и высушивают.

Выход 1,4 r (56X от теории), т.пл. 120-125 С,(разл,), Rf 0,61, II р и м е р 13. Натриевая соль

3- (2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксо-те трагидро-2Н вЂ” 1, 3, 2-окс аз афосфорин-4-ил-тио) -2-метил-пропансульфокислоты.

27 г (1 ммоль) 4-оксициклофосфамида и 192 мг (1 ммоль) натрий-3- 35

-меркапто-2-метил-пропансульфоната растворяют в 4 мл воды, смешивают со следами трихлоруксусной кислоты и осо тавляют стоять 20 ч при 0 С. После испарения в вакууме остаток дважды "0 растворяют в сухом этаноле и далее испаряют и затем осаждают в смеси спирт/эфир.

Выход 420 мг (863 от теории), ВХ 0,61. 45

Пример 14. Натриевая соль

6-(2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксотетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) -гексансульфокислоты.

277 мг (1 ммоль) 1-оксициклофосф- 50 амида и 220 мг (1 ммоль) натрий-6-меркаптогексансульфоната вместе со следами трихлоруксусной кислоты растворяют в 4 мл воды и оставляют о стоять 20 ч при 0 С. Непосредственно 55 после этого реакционную смесь осторожно испаряют в вакууме, остаток дважды растворяют в сухом этаноле и

167 6 снова испаряют. Остаток вносят в спирт и осаждают эфиром.

Выход 350 мг (707. от теории), Rf 0,58.

Пример 15, Циклогексиламмониевая соль 2-13-(2-хлорэтил)--2-(2-хлорэтиламино)-2-оксо-тетрагидро-2Н-l 3,2-оксазафосфорин-4-ил-THoj—

-этансульфокислоты.

277 мг (1 ммоль) 3-(2 — хлорэтил)-2-(2-хлорэтиламино)-окситетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и

240 мг (1 ммоль) циклогексиламмоний-2-меркаптоэтансульфоната растворяют в 4 мл воды, смешивают со следами трихлоруксусной кислоты и оставляют

0 на 20 ч при 0 С. Реакционный раствор, упаренный в вакууме, .дважды растворяют в этаноле и снова испаряют, Непосредственно после этого вносят в этанол и осаждают эфиром.

Выход 340 мг (687. от теории), т.пл, 115-120 С (разл.), Rf 0,56.

Пример 16, Циклогексиламмониевая соль 2-(3 †(2-хлорэтил)-2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксо-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин †4-ил-тио) -этансульфокислоты.

340 мг (1 ммоль) 3-(2-хлорэтит )-2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-4-окси -тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 240 мг (1 млоль), циклогексиламмоний-2-меркаптоэтансульфоната в 2 мл диметилформамида смешивают со следами трихлоруксусной кислоты и выдерживают 2 дня при — 25 С, Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают 20-кратным количеством эфира, выпавший осадок промывают и высушивают.

Выход 400 мг (717. от теории), т.пл, 102-107 С (разл.). Rf 0,63.

H р и м е р, 17, В соответствии с описанными примерами было получено соединение, где R uR -Cl-CH CH

Р -Н; Х-CH,-CH,, т.пл, 132-134 C.

Пример 18. Соль циклогексиламина 3- (2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксотетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио) — 2-меркаптопропансульфокислоты.

1,39 г (5 ммоль) 4-оксициклофосфамида и 1,44 r (5 ммоль) соли циклогексиламинами 2,,3-димеркаптопропансульфокислоты растворяют в 10 мл этанола, подкисляют трихлоруксусной кислотой и оставляют на 2 дня при о

О С. После этого осаждают эфиром, 7 l 3l через 20 ч декантируют и оставшееся масло высушивают в высоком вакууме, 11асло застывает.

Выход 1,8 r (77 от теории), т.пл. выше 70 С (разл.).

Пример 19. Цис-натриевая соль 2- (2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксотетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио)-этансульфокислоты.

2,8 г (10 ммоль) 4-оксициклофосфамида в 10 мл ацетона смешивают с

1,3 г (8 ммоль) натрий-2-меркаптоэтансульфоната в 2 мл воды и оставо ляют на 3 ч при 0 С. Непосредственно после этого реакционную смесь исо паряют в вакууме при 25 С, остаток вносят в сухой ацетон и смешивают на холоду с сухим эфиром до начала помутнения. При испарении раствора в вакууме образуется осадок, Выход 1,5 г (44 от теории) цисизомера, т.пл. 83-85 С. В результате перекристаллизации из ацетона получают продукт, плохо растворяющийся в ацетоне.

Пример 20. Соль гуанидина

3-(2-(бис)-2-хлорэтил(амино)-2-оксотетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-4-ил-тио -пропансульфокислоты.

14 г (50 ммоль) 2-оксициклофосфамида и 11 r (50 ммоль) 3-меркаптопропансульфокислоты соли гуанидина растворяют в 100 мл этанола, подкисляют трихлоруксусной кислотой и вью держивают при 0 С. Через 20 ч добавляют 50 мл эфира. Кристаллизат отсасывают еще через 20 ч, промывают .и высушивают.

Выход )8,5 г (78% от теории), т.пл. 128-132 С (разл.).

П .р и м е р 21. Аналогично примеру 1 1,1 r (4 ммоль) 4-оксициклофосфамида в 15 мл ацетона смешивалй с раствором 0,96 г (4 ммоль) 2-циклогексиламиносоли меркаптоэтансульфокислоты в 4 мл воды и со следом трихлоруксусной кислоты. В течение о

2 ч нагревали до 30 С. Вслед за о этим охлаждали до 4 С, отсасывали, взмучивали кристаллизат с небольшим количеством ацетона, отсасывали, дополнительно промывали эфиром и сушили при помощи фосфорного ангидрида в вакууме.

Выход 1,2 г (60 от теории), T.nn 139-142 С (разложение).

Данные элементного анализа представлены в таблице.

8167

Соединения в соответствии с пред лагаемым способом могут применяться при лечении раковых заболеваний и для подавления иммунитета. Онн обладают сильным противоопухолевым действием, обладают высокой активностью при парентеральном или при оральном введении, а также незначительной общей токсичностью. Они обладают in

vito высокой карционотоксичной селективностью и in vitro высокой цитотокснчной специфичностью.

Для установления карцинотоксичного действия вещества были испытаны на животных в ряду опухолей различ- . ной хеморезистенции. Для оценки определяли с помощью пробит-анализа из отношения между логарифмом дозы и частотой вылеченных и выживших

10 !

20 подопытных животных среднюю эффективно действующую дозу — (ТС

50 (мг/кг)) . В качестве сравнительного вещества, которое по химическому строению близко к продуктам в со25 ответствии с изобретением, было взято торговое соединение циклофосфамид, В случае лимфатической лейкемии

1 5222 крыс (штамм В IX) эта средняя эффективная доза при однократ30 ном внутривенном введении на 5-ый день инокуляции лейкемии составляла

) для продуктов в соответствии с изобретением, также как и для циклофосфамида 1,5 мг/кг.

При хемосенситивной Joshida Aszi35

t es Karz inos ar kom (линия АН 3 ) крыс (штамм) Гога пе Davley эта доза ЬС 50 для продуктов в соответствии с изобретением, а также для сравнительного вещества циклофосфамида составляла 1 мг/кг.

Для исследования цптотоксичной специфичности п 1го соответственч но около 3 10 стерильно полученных клеток хеморезистентной Joshida—

Aszites — Karzinosarkams (линия

AH 13, штамм А$ТА) были инкубированы с увеличивающейся концентрацией продуктов в соответствии с изобретео

50 нием при 37 С в течение 2 ч и после многократного промывания были имплантированы в брюшную полость испытуемъж животных, Из отношения логарифмов концентраций и количества

55 развившихся опухолей с помощью пробит-анализа были определены средние цитотоксичные дозы СЕ 50 (мг/мл). при этих условиях опыта СЕ 50 про9 13!81 дуктов в соответствии с изобретением лежит между 5 и 5 мг/мл.

Определение внутривенной токсичности осуществляли на крысе в соответствии с международной постановкой опыта по Миллеру (Piller) и Тейнтеру (Tainter).

Токсичность указана как LDz в мг/кг. ?Ю, является той дозой, при которой 50Х подопытных животных по- !О гибают.

Результаты испытаний по примерам следующие °

- Пример У

18

300

300

300

300

250

300

300

300

Найдено н

Рассчитано н (Соединение, ф

36,0

35,8

6,5

6„45

8,39

8,4

8,39

35,8

6,5

8,4

6,45

36,0

8,39

35,8

8,4

36,0

4,28

6,62

4,2

25,1

6,3

10,05

10,05

32,03

25,7

5,30

S,3

10,1

5,30

25,7

5,3!

0,1

4,61

27,1

31,7

4,28

25,1

4,2

6,3

26,94 4,77

4,8

6,98

26,8

6,7

26,8

4,77

6,98

6,7

1Ою05

B,i I

25,7

5,30

5,3

10,1

37, 5

6,66

6,8

8,!

4,91

6,21

28,9

6,1

5,47

5,85

32„1

5,4

5,5

36,0

6,45

8,39

35,6

8,2

25,54

25,84

25,84

27,47

25,54

26,94

25,84

37,35

29,27

32,57 при внутривенном введении крысе f5

Циклофосфамид 185

Для продуктов, полученных согласно предлагаемому изобретению леталь— ная доза LD при одноразовом внутривенном введении, составляет около

300 мг/кг. Определенная для сравнения средняя летальная доза циклофосфамида при внутривенном введении составляет )85 мг/кг.

Таким образом, полученные продукты обладают приблизительно íà 20Х меньшей акутной токсичностью или при таком же куративном действии соответ-, ственно большей терапевтической широтой.

)2

Продолжение таблицы 1318167

Н N

36,27

6,27

7,47

6,4

35,9

7,3

26,09

5,26

15,21

26, 1

15,3

5 3

7,69

5,0

5,27

34,7

7,5

6,62

6,4

4,28

25,4

4,4

14, 77 27,7

14,7

5,7

5,53

Составитель В, Мякушева

Техред М.Моргентал Корректор А. Зимокосов

Редактор Ю. Середа

Заказ 2441/58 Тираж 347 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 1 3035 ° Москва, Ж-35, Раушская наб °, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул, Проектная, 4

Соеди некие

35,16

25,54

27,85

Рассчитано

t Т

Найдено н