Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с соляной кислотой

Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с соляной кислотой

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков иефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы СН -СНS-Шо II I с N-ClCOOR l C-R быть использованы в медицине. Для выявления лучшей акшвности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из соответствующего цефалоспорина, где R - Н, и соединения X-R., где X - галоид, при охлаждении (-15 С) в среде Инертного органического растворителя с последующей обработкой этанольньм раствором НС и вьпелением аддитилной соли ПС. Испытания ПС покапывают антим1ткробное действие с л чтим гидролизом и яьтодом из организма . 2 табл. (У)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

«Е Iili (58 4 С 07 D 501/32, 501/36//

//А 61 К 3)/545

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 I и

73, К IlATEHTY

СН СН вЂ” C— - CH(OB<)-С(О -NH-Cn — cH s сн

1 I I I

CR; — ÑÍ-СИ o= с ы-с(соов,) =с-R, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3827995/23-04, 3655401/23-04 (22) 24.12.84 (23) 19,10.83 (31) PCT/Y .Р82/00437 (32) 10.11.82 (33) JP (46) 07.07.87. Бюл. М 25 (71) КИОТО Фармасьютикал Индастриз, Лтд (7Р) (72) Лобухара Какеа, Сусдми Нисиэава, Сатоси Тамаки и Казухико Китао (JP)

+ в D-конфигурации, где R „св я з ан ный через сложноэфирную связь остаток с -, или 77 -аминокислоты, в котором

NH -группа может быть замещена СН, R — (низший алканоилокси)-С -С вЂ алг < 2 кил, 1 — (низший алкоксикарбонилокси)—

С, -Сг -алкил, фталидил, 5-СН „-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил R -NH -С(О)— э г

-О-СНг-, Гет-S-CH2- при Гет — остаток гетероцикла: 1-метил-IН-тетразол-5ил, 5-метил вЂ,3,4-тиадиазол-2-ил;

iH-1,2,3-триазол-5-ил; 1,2,3-тиадиазол-5-ил, R — Н, ОН, в виде их гидрохлоридов, которые как обладающие антибактериальным деH< TFIHpM могут (53) 547.869.1 07(088.8) (56) Патент США 11 3641021, кл. 260243, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА В ВИДЕ ИХ АДЦИТИВНЫХ

СОЛЕЙ С СОЛЯНОЙ KHCJIOTOA (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС ° Получение ЦС ведут иэ соответствуюшего цефалоспорина где R Н и соединения Х-к о где Х вЂ” галоид, (-15 С) в среде инертного органического растворителя с последующей обра— боткой этанольным раствором НС и выпе IåíHpм адлиTHHHoé соли

IIC. Испытания ПС пока эывают антимикробное дейс твне с лучшим гид ролиэом и выводом иэ орга— ниэма . 2 табл.

1 (2 "- 83

Изобретение относится к гl«o(п6у получения новых антибиотиков — производных цефалоспор?«?«а в н?«де их аддитинных солей с соляной кислотой, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Цель изобретения — получение новых цефалоспориновых эфиров, обладающих повышенной способностью гидролизоваться в организме и улучшенными адсорбируемостью и способностью удаляться из организма.

Пример 1. Получение 1-этоксикарбонилоксиэтил-7-(О-0-(1-аланил) миндальамидо) -3- 1(1,3,4-тиадиаэол-2ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоксилата (соединение 337, табл. 1).

I. ВОС-1-аланин (1,89 г) растворяют в 100 мл хлористого метилена и 20 затем добавляют 110 мг 4-диметиламинопиридина, При перемешивании при

0 С добавляют 3,2 r бензгидрил D-миндалеата и 2,1 г дициклогексилкарбодиимида и реакцию продолжают в течение 3 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют и концентрат экстрагируют этилацетатом, Б результате перекристаллизации из петролейного эфира получают 30

2,1 r бензгидрил-0-(ВОС-1-аланил)миндалеата.

Я."(Р-спектр (С1>С1 ), <>: 1,49 (синглет, 91!, -С(СНз),); 1,36 (дублет, 31I, I=7 Ги, CII>(:I!-); 4,45 (мультиплет,35 !

Н, СН„СН-); 5,02 (дублет, l ll, I=

=7 Гц, -СНХН-); 6, 11 (с?«??гс?ет, I Н, -СНСО-); 6,87 (синглет, IН, — СН(С H.),);

7, 35 (мультиплет, 15Н фенил) .

II. Соединение, полученное в 40 пункте I, растворяют в 30 мл этанола.

После добавления 300 мг окиси палладия проводят каталитическое восстановление. Б результате получают 1,2 г (ВОС-I,— с«па?«?«л) — D-миндальной кислоты. 45

ЯМР-спектр (CD; ), SO, с> ): 1, 40 (синглет, 9Н, — C(CII.) ); 1,35 (дублет, ЗН, I=7 Гц, (I!„(:(I-); 4,43 (му:IbT?«вЂ” плет, I Н, Cllз (:Н-); 5,95 (синглет, Ill, -CHC0 Il); 6, «(»«7, I 0 (широк;;я, 2Н, 50

-NH-, -СО Н); 7,40 (мультиплет, 511, фенил).

III. Сос;(и««ение, полученнос в пу««к— те II, растворяют н 30 и«« безводного тетраг?«дрофурс«««», раств р ахлаждан>т 55

<> до — 20 С в а «мо< фере и «от», добин:I>« ют,8 м:«! ((;.— ««о«> рс«< т нор» . р «-«т>«:«вЂ” амина«В те т (> «г >«;«(> > ««у(>с«)«с > «1 > < 1< «е «с> добавляют рп ст «« .> (> э 20 -«г «ти:«хлс рк а р— бо?«с«та в 2 мл тeтpaг??дpофypaнa ?. поО лученную смесь перемешивают при -20 С в тече?«ие 30 мин. Отдельно 14 г 7амино-3-(1,3,4-тиадиаэол-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 30 мл 507.-ного водного тетрагидрофурана и затем добавляют

4 мл 107.-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, в результате чего суспензия превращается в гомогенный ра<твор, В полученный раствор добавляют предварительно полученный раствор смешанного ангидрида кислоты при о

-20 С. Полученную смесь перемешивают йри 0 С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч.

После этого рН реакционной смеси устанавливают равным 2 с помощью фосфорной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и добавления иэопропилового эфира получают 1,3 г

7-(П-О-(ВОС-L-аланил)-миндальамидо)—

3- ((1,3,4 — тиадиазол-2-ил)тиометил)—

3-пефем-4-карбоновую кислоту.

kIMP-спектр ((CD> ), SOj,(?: 1,40 (синглет, 9Н, С(СН,) ); 1,45 (дублет, ЗН, 1=7 Гц, СН СН-); 3,60 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,40

> (мультиплет, IН, СН СН-); 4,16 и

4, >3 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СИ В в положении 3); 5,02 (дублет, IH, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,10 (широкая, синглет, IН, -NH-); 5,55 и >,85 (мультиплет, IН, в,положении

7); 6,04 (синглет, IН, -СНО-); 7,42 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 7,30 (ш?«рокая, lkl, -СО Н); 9,35 (дублет, ! Н, I=9 Гц, -СОМ(-); 9,50 (синглет, IН, 11 в положении 5 тиадиаэола).

IV, Соединение, полученное в пункте III, (1 г) и 160 мг ацетата калия растворяют в 20 мл диметилацетамида.

В полученный раствор добавляют 450 мг о, 1-иоддиэтилкарбоната при — 15 С и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение I ч. Добавляют этилапетат и всю смесь промывак>т во;п«ым раствором бикарбоната натрия и затем водным раствором хлористого натрия и < ушат над безводным сульфатом натрия, Затем растворитель отгоняют ««ри пониженном давлении. В (><".«y:«ьтатс. д<>бав.«с ния и зопропилово-А««р» «: лу«;««т 1,05 r 1-этоксикарб >««?«л н и >т««:«-7 — (D-О-(ВОС-L-аланил) 3 132298 миндальамидо| -3-((1,3,4-тиадиазол-2ил)тиометил) -3-цефем-4-карбпксилата в виде кристаллов.

ИК-спектр (нуджол), см : 3320, 1780, 1750, !680.

ЯМР-спектр (CDClg ) > Б: 1,32 (триплет, ÇH, I=7 Гц, СН СН О ); 1 41 (синглет, 9Н, (CH ) С-); 1,41 (дублет, ÇH, I=7 Гц, СН>СНИН-); 1,60 и

1,6? (дублет, дублет, ÇH, I=7 Гц, 10 (;H> CHO-); 3, 70 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,05-4, 0 (мультиплет, 5Н, -ОСН Г}}з, ГН„ СНМН-., -СНаS — в положении 3); 4,98 и 5,00 (дублет, дублет, 1=5 Гц, Н в положе- 15 нии 6); 5,20 (широкая, 1Н, -ИН-);

5,60 5,90 (мультиплет, }H, Н в положении 7); 6,20 (синглет, 1Н, 1

-CHC0NH-); 6,93 и 7,02 (квартет, 20 квартет, 1Н, I=7 Гц, СН СНО-); 7,40 (мультиплет, 6Н, фенил, -CONH-);

9,55 (синглет, 1Н, Н в положении 5 тиадиазола).

V, соединение, полученное в пунк- 25 те IV (430 мг) растворяют в 4 мл диоксана. В полученный раствор добавляют 3 мл 5 н. этанольного раствора соляной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной тем- 30 пературе в течение 80 мин, Добавляют этилацетат (80 мп) и полученный кристаллический остаток промывают эфиром с образованием 320 мг названного соединения, < 35

ИК-спектр (нуджол), см : 1785;

1760, 1695.

ЯМР-спектр ((CD>) SO), 8: 1,23 (триплет, ЗН, I=7 Гц, СН, СН "); 1,49 (дублет, ЗН, I=7 Гц, СН СНСО-); 1,51 40 (дублет, ЭН, I=7 Гц, СНОСНО); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Й в положении 2); 3,88 4,25 (мультиплет, 5Н, -СН S — в положении 3, СНзСН О-, CH CHC0-); 5,05 и 5,08 (дублет, ду45 блет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6);

5,54-5,90 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, -3}lCONH-);

6,83 и 6,91 (квартет, квартет, 1Н, 50

E=7 Гц, СНОСНО-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,65 (широкая, — 3 Н, 1+

-NH ); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH ); 9,54 (синглет, 1Н, Н в попожении 5 тиадиазола). 55

Следуя методике, описанной в примере 1>получают соединения, указан- ные ниже.

3 4

Пример 2. Ацетоксиметил-7r 1)-О- (L-аланил) миндальамидо) -3- ((5метил-1, 3, 4- тиадиазол-2-ил) тиометйл)3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 15, табл. 1).

HK-спектр (нуджол), см : 1780, 1760, 1690, ЯМР- t(CD ) SO), 8: 1,46 (дублет, ЗН, 1=7 Гц, -СН-СН ); 2,08 (синглет, 3 kl, -СО-(}1>); 2,68 (син глет, ÇH, тиадиазол-C}k ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, 11, в положении 2);

4,20 (мультиплет, 1Н, -ГН-СН ); 4,17 и 4,58 (дублет, дублет, I=14 Гц, 2Н, -СН S — в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, 1=5 Гц, Н в положении 6);

5,77 (дублет, дублет, 1Н, I=5 Гц.и

9 Гц, Н в положении 7); 5,74 и 5,88 (дублет, дублет, 2Н, I=7 Гц, -СН ОСО-);

6,12 (синглет, 1Н, -СН-CONH-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,62 (широкая, ЗН, -N}l>); 9,45 (pyrex, 1Н, 1=9 Гц, -СО} Й-) .

Пример 3. Пивалоилоксиметил7-(Р-О-(L-аланил)миндальамидо)-3- (5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)—

3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 25, табл. 1).

HK-спектр (нуджол), см : 1785, 1

1755, 1690.

ЯМР-спектр ((CD ), SO), E : 1,16 (синглет, 9Н, — СН 3); 1 48 (дублет, 3Н, I=8 Гц, -СН-СН, ); 2,68 (синглет, 3Н, тиадиазол-СН ); 3,64 (широкая, синглет, 2H, H в положении 2); 4,20 (мультиплет, 1Н, -CH-CH ); 4,12 и

4 57 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН -S- в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,77 (дублет, дублет, 1Н, I=5 и 9 Гц, Н в положении 7); 5,74 и 5,95 (дублет, дублет, 2Н, 1=7,1 ц, -СН -ОСО); 6,12 (синглет, 1Н, -СН-СО}}Н-); 7,13 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, 3 Н, -}}Н ); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -СОМ}1-).

Пример 4. Пивалоилоксиметил7-(D-О-(L-валил)л1индальамидо -3- ((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 39, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 3200, 1780, 1750, 1690.

}IMP-спектр ((1),), SO), Ю: 0,96 (дублет, 6Н,. 1=7 Гп, -СН(СН,) );

1, l 8 (синглет, 9Н, -С ((ÜH, )з ); 2, 30 (мультиплет, 1Н-, -СН ((Н, ) ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадна.зс л-СН,); 3,65

13229 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,11 и 4,57 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН -S в положении 3);

4,10 (мультиплет, IH, -СН-i-Рп);

5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении б); 5,60 - б,05 (мультиплет, 3H, H в положении 7, -СООСН -); 6,15 ! (синглет, I Н, -СН-ОСО); 7, 25-7, 70 (мультиплет, 5Н, фенил); 8, б 3 (mHрокая, ÇH, -NH3); 9,45 (дублет 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ÇH, -%! );

9,45 (дублет, IН, I=9 Гц, -CONH-).

Пример 5. Пивалоилоксиметил7-(D-0-(L-пролил)миндальамидо) -3I5 ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид(соединение 151, табл, 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1750, 1685.

SIMP-спектр ((CD ) SO), о : 1,16 (синглет,9Н, - (CH>)> ); 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Н положении 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН ); 3,05-3,45 (мультиплет 2Н, Н1 в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, H в положении

2); 4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН S- в положении 3); 4,354,53 (мультиплет, IH Н н положении

2 пролина ; 5,05 (дублет, 1Н, ?=5 Гц, Н в положении 6); 5,55-6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -СО -СН -);

6, 15 (синглет, I Н, -CHCONH-); 7, 43 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -NH,); IH, 35

I=9 Гц, -CONH-).

Пример б. Пиналоилоксиметил-7-(D-О-(саркозил)миндальамидо

3- 1(5-метил-1 3 4-тиадиазол-2-ил)

У 1

40 тиометил) -3-цефем-4 карбоксилат гидрохлорид (соединение !79, табл. !).

ИК-спектр (нуджол), см . 3200, 1780, 1750, 1690.

SIMP-спектр f(CD> ) z SOJ, d: 1, 17 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 2,60 (синглет ЗН, -NHCH> ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-(;H ); 3,65 (широ4,12 (широкая, синглет, 2Н, -СОСН );

4,!4 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, 50

I=14 Гц, -CH.S — н положении 3); 5,05 (дублет, IН, 1=5 ц, н положении 6);

5,60-6,05 (мультиплет, ЗН, Н в полож.нии 7, -СО СН, -); 6,15 (синглет, IН; -СНОСО); 7,25-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,50 (мультиплет, ЗН, -CONH, -NIl,, ) .

83 6

Пример 7. (5-Метил-1,3-гиоксолен-2-он-4-илметил)-7-(D-0-(L-аланил) — л(индальамидо) -3- 1(5-метил-1,3, 4 — тиадиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем4-карбоксилат гидрохлорид (соединение

28, табл. 1) °

ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1690, спектр t(CD )> SPj, (|,: 1,48 (дублет, ÇH, I=7 Гц, -СНСН ); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-CH ); 2,66 (синглет, ЗН, тиадиазол-CH>); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,20 (мультиплет, IH, !

-СНСНд ); 4,07 и 4,65 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН S- в положении 3);

5,05 (дублет IН, I=5 H в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, диоксоленСН -); 5,72 (дублет, дублет, IH I

=5 и 9 Гц, Н в положении 7); 6,13

I (синглет, IН, -CHCONH-); 7,63 (мультиплет, 5Н фенил); 8,73 (широкая, 3Н, -%1 ); 9,46 (дублет, IН, I=9 Гц, -СО-NH-).

Пример 8, (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил)-7-(D-О-(L-пролил)миндальамидо1-3- ((5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4карбоксилат гидрохлорид (соединение

154, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 1820;

1785; 1740; 1680.

ЯМР-спектр ((CD>) SO), Х: 1,7-2,4 (мультиплет, 7Н Н в положениях 3 и

4 пролива, диоксолен-СН ); 2,70 (синглет, зн, тиадиааал-сна!; 3,05-3,4 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 пролива); 3,59 и 3,97 (дублет, дублет, 2Н, I=18 Гц, Н н положении 2); 4,07 и 4,87 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН,S- в положении 3); 4,35-4,53 мультиплет, IН, Н в положении 2 пролина); 5,04 (дублет, IН, I=5 Гц, Н в положении б); 5,15 (синглет, 2Н, -СО (еН -); 5,81 (дублет, дублет, IН, I=9 5 Гц, H 7);

7,42 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,3

) 1 + (широкая 2Н, -NH>); 9,40 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -СОХИ-).

tI р и м е р 9. 1-Ацетоксиэтил-7(-D-О-(глицил) миндальамидо) -3- f(5-ме. тил-1, 3,4-тиадиаэол — 2-ил) тиометил)—

3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 8, табл. 1).

ИК вЂ спек (нуджол), см : 1780; !

760; 1685., !МР-сп ктр ((С1>() КО), /: 1,48 и

1,50 (дупл-т, дублет, ЗН, I=á Гц, 7 32

-СНСН ); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -COCHz ); 2,68 (сингпет, 3Н, тиадиазол-СИ ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,97 (широкая, синглет, 2И, -ОСОСИ -);

4,13 и 4,50 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц, -СН,S- в положении 3); 5,07 (дублет, IИ, 1=5 Гц, И в положении

6); 5,7 (мультиплет, )И, H в положении 7); 6,12 (синглет, IИ, !

-CHCONH-); 6,92 и 7,01,(квартет, квартет, 1Н, 1=6 Гц, -СНСН )„ 7,43 (мультиплет 5Н, фенил); 8,6 (широкая ÇH, -NH>); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).

Пример 10. 1-Ацетоксиэтил7-(Ь-О-(L-g-аспартил)миндальамидо)—

3- 1(5-метил-),3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил)-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение )06, табл. 1), ИК-спектр (нуджол), см : )780;

1760; 1690.

ЯМР-спектр ((СИ ) SOJ, E: 1,49 и

1,52 (дублет, дублет, ЗИ, 1=7 Гц, !

-СНСН ); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ÇH, -СОСИ ); 3,05 (дублет, 2Н, 1=6 Гц, -СН СО -); 2,70 (синглет, 3Н, тиадиазол-СНз); 3,73 (широкая синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90I

4,85 (мультиплет, ЗН, -CHNH -СН„S );

5,05 и 5,07 (дублет, дублет, 2Н, I †.5 Гц, Н в положении 6); 5,6 (мульгиплет, IН, Н в положении 7); 6,09

I (синглет, IH, - HCONH-); 6,85 и

6,98 (квартет, квартет, 1И, 1=7 Гц, !

-СНСН ); 7,6 (мультиплет, 6Н, фенил, -СО И); 8,7(широкая, синглет, ÇH, -Я1 ); 9,48 (дублет, IИ, -СО))Н-).

Пример ll, 1-Ацетоксиэтил-7(D-О-(L-глютаминил)миггдальамидо)-31(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 78, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 3100, 1785, 1720, )690.

Я1)Р-спектр j(CD ) SO) 5: 1,46 и

1,48 (дублет, дублет, ÇH, 1=6 Гц, -CHC}I ); 2,03 и 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСИ ); 2,)-2,65 (мультиплет, 4Н, -CHz«H< -); 2,66(синглет, 3Н, тиадиазол-CH>); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, И н положении 2); 4,13 и 4,51 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц

-СН 8- в положении 3); 4,85 (мультиI плет, IH, -CHNH ); 5,07 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (муль2983

5

)О

)5

40 типлет, IИ, И в положении 7); 6. ) (синглет, )И -СНСОМН-); 6,91 и 7 1 (квартет, квартет, 1И, 1=6 I ц, !

-CHCH ); 7,46 (мультиплет, 511, фенил); 3,7 (широкая, 5H, %,, -СОМ1! );

9,20 (дублет, 1И, 1=9 Гц, -CONH).

Пример 12. 1-Ацетоксиэтил-7(D-О-(L-лизил)миндальамидо) — 3- !(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)—

3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 134, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол),см : 1780; 1750;

1680.

ЯМР-спектр ((,СD, ) SO), 1: 1,2- 1,93 (широкая, 6Н, †(СН ) -); 1,48 и 1,50 (дублет, дублет, 3)l, 1=6 Гц, -CHCH );

2 06 и 2,08 (синглет, синглет, ЗИ, -COCH>); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СИ ); 2,75 (широкая 2Н, -CH>NH>);

4,03 (мультиплет, 1И, -СИ-ХИ ), 3,68 (широкая, синглет, 2И, И в положении 2); 4,16 и 4,56 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц, -СНzS- в положении 3);

5,05 (дублет, 1И, 1=5 Гц, Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, )Н, Н в положении 7); 6,11 (синглет, IН, !

-CHCONH-); 6,94 и 7,00 (квартет, ! квартет, lll, 1=6 Гц, -СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая ЗН Ng ) 8 83 (широкая ÇH

NHp ); 9,45 (дублет, 1Н, 1=9 Гц,-CONH) .

Пример 13. 1-Ацетоксиэтил-7!

>-О- (L метионил) миндальамидо) -3(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 162, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 1780;

1750; 1685.

ЯМР-спектр ((CD )„ SOJ, /: 1,47 и

1,50 (дублет, дублет, ÇH, 1=6 Гц, -CHCH>); 2,0) (синглет, ЗН, СН $-);

2,0ч и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -СОСИ ); 2,3(мультиплет, 4Н, -СН СН -);

3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в

2 положении 2); ч, 2-ч,62 (мультиплет

3Н, -СИ S- в положении 3, -СН))Н );

5,06 (дублет, I И, 1=5 ц, И в положении 6); 5,8 (мультиплет, I Н, Н в положении 7); 6,03 (синглет, I Н, -CHCONH-); 6,94 и 7,04 (квартет, квартет, )Н, 1=4 Гц, -СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5И, фенил); 8,6 (широкая, ЗН, -К1! ); 9,6 (дублет, IH, -CONH).

Il р и м е р l÷. 1-Аги гг ксиэтил7-(1>-О-(l.-фенилаланил)миндальамидо)—

3- !(5-метил-1,3,ч-тиадиач л-2-ил) )322983

9 тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 92, табл. 1), ИК-спектр (нуджол), см : 1780, !

755, 1685.

ЯМР-спектр ((CD ) So) 8 1,48 и

1,50 (дублет, дублет, ЭН, I=6 Гц, )

-СНСН ); 2,03 и 2,06 (синглет, синглет, ЭН, -COCH> ); 2,68 (синглет, ЭН, тиадиазол-СЙ ); 3,22 (дублет, !

2Н, T=7 Гц, -СНСН д); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2), 4, 18 и 4,66 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН S- в положении 3); !

4,7 (мультиплет, IН, -CHNH ); 5 06 (дублет, IН, I=5 Гц, Н в положении

6); 5,52-5,89 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,06 (синглет, IН, )

-CHCONH-); 6, 75 " 7, 13 (мультиплет, !

IН, -СНСН ); 7,21 (синглет, 5Н, фенил); 7,37 (синглет, 5Н, фенил);

8,84 (широкая, ЭН,,-МН,); 9,42 (дублет, IН, I=9 Гц, .-CONH-). !

Пример 15. 1-Ацетоксиэтил7-(О-О-(L-пролил)миндальамидо) -3j(5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил) -Э-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 148, табл, 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 1785>

1750, 1685.

ЯМР-спектр, ((CD ) SOj, g: 1,48 и 1,50 (дублет, дублет, ЗН, I=6 Гц, -СН CH-); 1,70 и 2,40 (мультиплет, 7Н, Н н положениях 3 и 4 пролина, СН CO->; 2,70 (синглет, ЭН, тиадиазол-СН );.3,05-3,45 2Н, Н в положении 5 пролина), 3 64 (широкая синглет, 2Н, Н„ в положении 2);

Ф

4,10 и 4,55 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, CH„S- в положении 3); 4,354,53 мультиплет, IН, Н в положении

2 пролина); 5,04 и 5,06 (дублет, дублет, IН, I=5 Гц, H в положении 6);

5,85 (мультиплет, IН, Н в положении

7); 6,12 (синглет, IН, -AHCONH);

6,94 и 7,00 (квартет, квартет, )Н, I

I=6 Гц, СНзСН -); 7,43 мультиплет, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -МН );

9,46 (дублет, Н, I=9 Гц, -CONH-).

Пример 16, 1-Ацетоксизтил-7D-0- ()) -аланил) ггиндалbамидоJ -Э- ((5метил-1, 3, 4- тиадиа з ол-2-ил) тиоме тип)—

Э-цефем-4-карбоксилат гидрох.горид (соединение 190, табл. ) .

HK-спектр (нуджол), см: 1785;

1765; 1690.

I0

ЯМР-спектр ((CD ) SOJ, сС 6 и

1,48 (дублет, дублет, ЭН, 1=г ц, -СНСН ); 2,00 и 2,04 (синглет синглет, ЗН, -COCH> ); 2,35 (триплет, 2Н> I=6 Гц, -COCH>-); 2,68 (синглет,ЭН, тиадиазоп-СН ); 3,1 (мультиплет, Ф

2H, -CH NH ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,12 и 4,52 (дублет, дублет, IH, I=l Гц, -CH Sв положении 3); 4,15 и 4,55 (дублет дублет, IН, I=)4 Гц, -CH>S- в положении 3); 5,09 (дублет, IH, T=5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (дублет, дублет, IН, I=9 и 5 Гц, Н в,положении

7); 6)I5 (cHH! e, 1H, -CHCONH-);

6,88 и 6,96 (квартет, квартет, IН, )

1=6 Гц, -СНСН ); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЭН, -NH );

9,46 (дублет, IН, 1=9 Гц, -CONH-), Пример 17. 1-Ацетоксиэтил-7D-0-(глицилглицил)миндальамидо -31-(5-метил-), 3, 4-тиадиаэоп-2-ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидро25 хлорид (соединение 204, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол),см г 1780, 1760; 1680; 1630.

ЯМР-спектр, ((CD )д SO), а: 1,50 (дублет, ЭН, T=5 Гц, -СНСН ); 2,03 „

30 и 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ))

2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СН );

3,63 (широкая, синглет, 4Н, Н в по+ Л ложении 2, -CH NH ); 3,85-4,2 (мультиплет, 4Н, -СН $- в положении 3

-СН, NH-); 5,05 (дублет, I Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,52-5,93 (мультиппег, IН, Н в прложении 7); 6.04 (,синглет, )Н, -СНСОИН-); 6,92 и 7,01 (квартет, квартет, IН, I=5 Гц, )

40 -СНСН ); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил);

8,29 (пирокая, ÇH, -NH ); 8,99 (широкая, IН, -CH NH); 9,40 (дублет, IН, I=9 Гц, -CONH-).

Пример 18. 1-Этоксикарбонил"

45 оксиэтил-7-(D-0-(L-аланил)миндальамиpoj -3- ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 27, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 1785, 50 )765, 1690.

ЯМР-спектр ((CDä ) SOj, 8: 1,22 (триплет, ЭН, I=7 Гц, -СЙ СН ); 1,48 (дублет, ЭН, I= 7 Гц, СНз СНСО-); 1,50 ! (дублет, ЭН, I=4 Гц, -ОСНСНг); 2,68 (синглет, ЭН, тиадиазол-СН ); 3,65 (широкая, сингнет, 2Н, Н в положении 2); 3,90-4,25 (мультиплет, 5Н, -CH.S- в положении Э, -CH СН,, I 3229

l l

Ф

-CHNH ); 5 06 и 5 08 (дублет дублет, lH, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,555,93 (мультиплет, IН, Н в положении

7); 6,12 (синглет, IН, -CHCONH-);

6,82 и 6,90 квартет, квартет, 1Н, !

I=4 Гц, CH, CHO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ÇH, -NH ); 9,46 (дублет, IН, I=9 Гц,.

-CONH-). 1P

Пример 19. Фталидил-7-(D-O(L-аспарагинил)миндальамидоj-3-((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил!—

3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 68, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 1780;

1750; 1675, 1650.

ЯМР-спектр ((CD ) SO), сс: 2,90 (дублет, 2Н, I=6 1 и, -CH,СО-);

2,70 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН,);

3,72 (широкая, синглет, 2Н, H в положении 2); 4,30 (мультиплет, 1Н, !

-СНМН, ); 4,20 и 4,85 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -CII, S — в положении

3); 5,15 (дублет, IН, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,65 (мультиплет, IН, ll в положении 7); 6,14 (синглет, 1Н, I

- HCONH — ); 7,54 (мультиплет, 8Н, ! фенил, -ОСНО-, -CONH ); 7,80 (муль- 30 типлет, 4Н, фталидил); 8,55 (широкая, синглет, ÇH, -!1Н,); 9,45 (дублет, 1Н, ?=9 Гц, -СО1!Н-).

Пример 20. 1-Ацетоксиэтил-7(D-О-(L-аланил)миндальамидо1-3- !(!Н1,2,3-триазол-5-ил)тиометил)-З-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 380, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 1785, 1760, 1685. 40

ЯМР-спектр 1(С1) ) SO) „8: 1,50 (дублет, 6Н, I=6 2Х-СНСЦ ); 2,05 и 2,08 (синглет, синглет, -СОСН,);

3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н, в положении 2); 4,15 и 4,55 (дублет,дуб- 45 лет, 2Н I=14 Гц, -CH2S- в положении б

3), 4,32 (мультиплет, 1Н, -СНЛЕ„);

5,05 (дублет, IН, I=5 Гц, H в положении 6); 5,51 (широкая, 1Н, триазол, -NH-); 5,75 (мультиплет, ill, Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, I

-CHCONH); 6,92 и 7,01 квартет, квартет, 1Н, I=6 Гц, СН„(.HO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 7.,75 (синглет, 1Н, Н в положении 4 триазола);

8,72 (широкая, ЗН, -!ОН ); 9,50 (дублет, 1Н, I=5 Гц, -CONH-).

8S I"

II р >t t с р 21. 1-Ilзобутирилоксиэтпл — 7 — !! — О (1. — а; анил)миндальамидо)—

3-((1,2,3-тиадиазол-5-ил) тиометил —

3-цефем — 4-карбоксилат гидрохлорил (соединение 399, табл. 1).

ИК-спектр (нуджол), см : 3250, 1780; 1740; !690.

ЯМР-спектр ((!.:D,),CO), с1: 1,16 (дублет, 611, 1=7 Гц, — (СН )д ); 1,46 (дублет, 311, 1=8 Гц, С1,, CHCO); 1,53 и 1,56 (дублет, дублет, IН, I=6 Гц, I

СН CHO — ); 2,3-3,0 (мультиплет, 1Н, -СН(СН, ), ); 3,7 (широкая, синглет, 2Н, II, в положении 2); ч, 13 — 4,58 (мультиплет, ЗН, -CH S- положении

3, -С1!%1,); 5,1 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, !

Н, Н в положении 7); 6,05 (синглет, I

IН, -CIICONH-); 6,9 и 7,15 (квартет, i квартет IН 1=6 Гц, -СНСН ); 7,6 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,95 (широкая, ÇH, -% ); 9,32 (дублет, 1Н, I=9 Гц, — СО:!Н вЂ ); 9,57 (синглет, 1Н, Н в положении ч тиадиазола).

Пример 22. ПивалоилоксимеГ тил-7-, A (L àëëøtë) — п-гидроксиминдальамидо) -3- ((5-метил-l,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 465, табл. 1) .

-1

ИК-спектр (нуджол), см : 3350, 1780; 1740; 1685.

Я"1Р-спектр ((CD))z 80),с1: 1,18 (синглет, 9II, -С(СН,)>); 1,46 (дублет, ÇH, I=7 Гц, Ii CH-); 2,67 (синглет, ÇH, тиадиазол-СII„.); 3,65(широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2);

4,25 (мультиплет, IH, СН„ СН-); 4,14 и 4,60 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -CH„S- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, Н в положении 6); 5 656,0 (мультиплет, 4Н, -С() СН -, H в положении 7, -ОН); 6,10 (синглет, 1Н, !

-Cl1CONH-); 6,75, 7,25 (дублет, дублет, 4Н, I=9 Гц, фенил); 8,70 (широкая ÇH, -%1„); 9,чЗ (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).

Пример 23. 1-Ацетоксиэтил 7(1)-О-(I,-аланил)минлальамидо) -3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение !О, табл,1), ИК-спектр (нуджо.т), см : 1780;

1750, 1 700; 1680 .

ЯМР-спектр ((С?),, ) ЯО), с!: 1,48 (дублет, 6Н, 1=7 I it, . . .!1, -CII-);

2,08 (синглет, 3!i СII СΠ— ); 3,60

3Ф S

R -- -сн-coNH

OR1

В соотг, !. в D-конфигурации, н виде их аддитивных солей.с соляной кислотой, где значения радикалов К -К указаны н

4 табл. 1, в которой используют следующие сокращения: для К, Asn — аспарагинип; Gly глицил; Val — валил; Ser — серил;

Gln — глютаминил; РЬе — фенилаланил;

4 -Анр — 4, -аспартил; а,-Ьlу — А -глютамил; Met — метионил; l,ун — лизил;

Pro — пролил; Sar — саркозил;

13 13 (широкая, синглет, 2Н, Н, в полож»нии 2); 4,25 (мультиплет, 1И, I

СН,СНСО-); 4,65 и 4,90 (дублет, дублет, I=14 Гц, -СН„О- н положении 3);

5,08 (дублет, 1Н, 1=5 Гц, Н н положении 6); 5,57-5,88 (мультиплет, 1Н, Н н положении 7); 6,10 (синглет, 1И, !

-СНСОМН); 6,60 (широкая, 2И, -СО1!Н );

6,92 и 7,00 (квартет, квартет, 1Н, !

I=7 Гц, СН,С!10-); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 8>68 (широкая, ЗН, -%1 );

9,45 (дублет, 1И, I=9 Гц, -CONH-).

Пример 24. 1-Этоксикарбонилоксиэтил-7-(D-О-(пролил)миндальамидо1-3-1(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил) тиометил) -3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 153, табл.!).

ИК-спектр (нуджол), см : 1780,.

1760, 1690.

ЯМР-спектр ((СВ ), БО) > У: 1,21 (триплет, 3Н, I=7 Гц, -СИ СНд); 1>53

I (дублет, 3Н, I=5 Гц, -OCHC1, ); 1,752,38 (мультиплет, 4Н, СН н положениях 3 и 4 пролина); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиазол СН ); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, СН, в положении 5 пролина);

3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, 5Н, СН S н положении 3, -СИ СИ, > СИ н положении 2 пролина); 5,08 (дублет, 1Н, I=5 Гц, CH н положении 6); 5,565„95 (мультиплет, 1Н, СИ в положении

7); 6,13 (синглет, 1H, — HCONH-);

6,88 (кнартет, квартет, 1И, I=5 Гц, !

iH„ CHO); 7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 9,5 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-); 8,5-10,8 (широкая, 2Н, -NH )

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения общей формулы

22983 !4

1О

P -Ala — > --аланил; С101 — гл>-">п,лицил; Л!а — аланил; для К, AOM — ацетоксиметил; POM— пропионилоксиметил; nBOE — 1-н-бутирилоксиэтил; iVOM — изовалерилоксиметил; iBOE — изобутерилоксиэтил; пЧОŠ— 1-н-валерилоксиэтил; iVOEизоналерилоксиэтип; AOE — 1-ацетоксиэтил; РОŠ— 1-пропионилоксиэтип;

PVE — 1-пиваилоксиэтил; PVM — пивамлоксиметил; PHT — фталидил; ЕСŠ— 1этоксикарбонилоксиэтил; ДОХ вЂ” 5-метил-1,3-диоксолен-2он-4-илметил; для К МТД вЂ” ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиомети ;); ТД вЂ” ((!,3,3тиадиазол-2-ил)тиометил); МТ вЂ” 1(1метил-1Н-тетраэол-5-ил)тиометил);

TR — ((1Н-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил); TZ — ((1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометил); СМ вЂ” карбамоилоксиметил;

РД вЂ” (3-гидроксипиридазинил-6-ил) тиометил.

Физико-химические свойства соединений, перечисленных в табл. 1.

Соединение 11 °

ИК-спектр (нуджол), см : 33603180; 1780; 1760, 1690.

ЯМР-спектр ((CD ) SO), У: 1,16 (синглет, 9Н, -C(C1, ) ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол, -СН ); 3,63 (широкий, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,15 и 4,54 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СНАЯ- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, -H н положении 6); 5,62-6,00 (муль-иплет, 3Н, -H н положении 7, — СО СН -); 6, 13 (синглет, 1Н, I

-CH-ОСО); 7,43 (мультиплет, 5Н фенил); 8,54 (широкая, синглет, ЗН, -NH ); 9,46 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).

Соединение 13.

ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1755, 1690.

ЯМР-спектр ((CD, ) SO), dÃ: 1,22 (триплет, 3Н, I=7 Гц, -СН СН ); 1,53 (дублет, ЗИ, I=6 Гц, -ОСНСНЗ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-CH ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,8-4,7 (мультиплет, 6Н, +

-СНд СН,, -СИ NHз, -СН S- в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, I=5 Гц, И н положении 6); 5,5-5,91 (мультипле, 1Н, -Н н положении 7); 6,13 (синглет, 1И, - 1!CO); 6,8 и 6,89, (квартет, кнартет, 1Н, I=6,5 Гц, -ОСНСН ); 7,15-7,78 (мультиплет, 5Н, 15 l 1 ?98 фенип); 8,3-9,1 (широкая, 311, -!1Н,);

9,46 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).

Соединение 14. — t

ИК-спектр (нуджол), <-и: 1815, 1780, !690.

ЯМР-спектр ((С!1 ) 8О), $: 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен -СН ); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,65 (широкая, синглет, 2H, -H в положении 2); 4,0 (широкая, сингпет, 2Н, 10

-ОСОС!!д-); 4,05 и 4,72 (дублет, дублет, 2Н, I=14 Гц, -СН,S- в положении 3); 5,04 (дублет, 1Н, I=5 ц, Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -СО, СН -); 5,72 (муль- !5 типлет, 1Н, -EI q eHHH 7); 6,12 (синглет, IH, -CHCONH-); 7,43 (мупьтиплет, 5Н, фенил); 8,75 (широкая, 3H, -NH ); 1E1, 1=9 Гц, э з 1

-CONH) . 20

Соединение 21.

ИК-спектр (нуджол), см : 1780; 1750, 1685, ЯМР-спектр: ((CD ) SOj, d: 0,9 (дублет, 6Н, 1=6 5 Гц, †(СН ) ); 1,5 25

I (дублет, 6Н, I=6,5 Гц, СН СНО-, +

СН СНХН ); 1,7-2,2 (мультиплет, IН, -CH(CH < ); 2,18 (широкая, синглет, 2Н, -С1! СО -); 2,68 (синглет, ЗН, 30 тиадиазол-СН ); 3,84 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,94,75 (мультиплет, ЗН, -СН1 1!,, -СН Яположении 3); 5,06 (дублет, IН, I=5 Гц, -Н в положении 6); 5,53-5,91 (мультиплет, !Н, -Н в положении 7);

6;13 (синглет, IН, -СНСО-); 6,93 и

7,02 (квартет, квартет, IН, I=6 5 Гц, !

-СО СН-); 7, 2-7, 75 (мультиплет, 5Н 10 фенйл); 8,5-9,1 (широкая, ÇH, -NH );

9,46 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).

Соединение 24:

ИК-спектр (нуджол), cM : 1785;

1745, 1695. 45

ЯМР-спектр f(CDg )g SCj р : ю (синглет, 9Н, -С(СН ), ); 1,49 (дуб

I лет, 6Н, I=6 Гц, 2 01, С!, -); 2,68 .(синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -! в положении 2); 3,85-4,75 (мупьтиплет, ÇH, I

-СН S- в положении 3, СН СЕСО-);

5,08 (дублет, IН, ?=5 Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,95 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, 1

IН> -СНСОМН-); 6,9 и 7,05 (мультиI плет, 1Н, -СН-СНз); 7,44 (мульти3 )б пнет, 5Н, фенип); 8, 75 (широкая, ЗН

-N)i> ); 9,45 (дублет, I H, 1=9 Гц, -CONH-) .

Соединение 26, -1

ИК-спектр (нуджоп), см : 3350; !

780; 1740, 1675.

ЯМР-спи ктр ((С!>д) S(l) У : 1,48 (дублет,,1=7 l и, ÇH, СН Ъ1-), 2,66 (сингпет, ÇH, тиадиазоп-СНд ); 3,68 (широкая, сингпет, 2Н, -Н в положении 2); 4,08-4,60 (мупьтиплет, ÇH, 1

-СН S- в положении 3, -CHCH ); 5,04 (дублет, I=5 l ц, H -Н в положении

6); 5,70 (мультиплет, 111, -Н в полоt женин 7); Ь, 12 (с инглет, I Н, -ОСНСО);

7,43 (мультиплет, 5Н, фенип); 7,64 ! (дублет, I=2 Гц, 1Н, -СО Л-); 7,89 (мульт ипле т, 4Н, фт апид); 8, 69 (широкая, синглет, ЗН, -EH,); 9 47

+ (мультиппет IH -CONH-).

Соединение 42, -1 1

ИК-спектр (нуджол), см : 1815;

1780, 1680.

ЯМР-спектр ((,С?1 ) Snj, E: 0,97 (дублет, I=7 Гц, ЬН (СН ) ); 2,17 (сингпет, ЗН, диоксолен -CH>); 2,2 (мультиплет, 1Н, -СН(СН ) ); 2,67 (синглет, ЗН тиадиаэоп-СН ); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положеI нии 2); 40 (мультиплет, I Н, -СЕСОд);

4,11 и 4,56 (дубпет, дублет, I=14 Гц, 2Н, -С1! S- в положении 3); 5,04 (дублет, ?=5 Гц, IH, -Н в положении

6); 5,l6 (сингпет, 2Н, -CO> -СН );

5,71 (дубпет, дублет, I=5 и 9 Гц, -Н в положении 7); 6,15 (синглет, !

IН, -СО СН-); 7,63 (мупьтиплет, 5Н, фенип); 8,8 (широкая 3Н, -1Ч, ); 9,4 (дублет, I=9 Гц, -СОЫН-).

Соединение 64.

ИК-спектр (нуджоп), см : 1780, 1755, 1675.

3MP CIIPKTp ((CD3.p SPj, g: 1,50

t (дублет, ÇH, I=6 1 и, -CHCHE,); 2,03 и 2,05 (сингпет, сии гнет, ЗН, -СОСИ ); 2,69 (сингпет, ЗН, тиадиазоп-".l ); 2,91 (дублет, 2Н, -СЦ <-СО);

3,65 (ггирокая, сингпет, 2Н, -Н в положении ?); 3,90-4,65 (мультиплет, +

3H, -Cl К- в положении 3, -СН111 );

5 06 (дублет, 1Н, 1=5 Гц, -Н в положении 6); 5, 50-5,95 (мупьтиппет, I H, -Н в положении 7); 6,06 (синглет, 1

IH, -СН-CONH-); 6,89 и 6,98 (квартет, t

lH, I=6 Гц, -СН-СН ); 7,05-7,85

l7 мультиплет, 7Н *енил, -CONH2); 8, 57

,c (широкая, ЗН, N{ ); 9,45 (дублет, {Н, 1=9 Гц, -CONH-).

Соединение 69.

ИК-спектр (нуджоп), см : 1780;

1755; 1675.

ЯМР-спектр Г(С{1, ) SOj, : 1,22 (триплет, ЗН, I=7 Гц, -СН C{H ); 1,53

I (дублет, ÇH, I=6 Гц, СН СНОСО-); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СН ); 2,91 (дублет, 2Н, -CH,ÑO-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, -Нz в положении 2);

3,9-4,78 (мультиплет, ÇH, -CH S- в положении 3, -CHNH3); 5,06 (дублет, lH, I=5 Гц, -Н в положении 6); 5,51—

5,94 (мультиплет, 1Н, -Н в положении

7); 6,10 (синглет, 1Н, -Cf!CONH );

6,83 и 6,90 (квартет, квартет, 1Н, I

I=6 Гц, - HCH>); 7,40 (мультиплет, 5Н, фенин); 3,52 (широкая, синглет, ÇH, -NH ); 9,46 (дублет, {H, I=9 Гц, -CONH-).

Соединение 70. —

ИЕ-спектр (нуджол),см : 18!5, 1780; !675.

ЯМЕ -спектр ((CD ) 80),((: 2,16 (синглет, Çff, диоксолен-С!{д ); 2, 70 (синглет, ÇH, тиадиазол-СНз); 2,92 (дублет, 21{, -СН СО-); 3,66 (широкая, 2 синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3, 934,67 (мультиплет, 31{, -СН S- в поло,. женин 3, -CHNf . ); 5,04 (дублет, 1Н,,Г=5 Гц, -f{ в положении 6); 5,17 (широкая, синглет, 2Н, -СО, СН,-); 5,72 (мультиплет > Н, -1{ н полсжении 7);

6,10 (синглет, 1Н, -С{:СО{!{Н-); 7,45 (муль гиплет, 5Н, фенин); 8, 76 (широкая, синглет, ЗН, -N1: ); 9,46 (дублет, {Н, I=9 Гц, -CO{ {l-) .

Соединение 83. —

ИК-спектр (нуджол), см : 1780;

1755, 1670.

ЯМР-спектр ((CD> ) SOj, Р: 1,23 (триплет, ÇH, I=7 Гц, -ОСН, -CH,);

1,52 (дублет, ЗН, I=6 Гц, -СНС!{ );

2,25 (мультиплет, 4Н, С Н -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СЙ ); 3,64

> (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,90-4,95 (мультиплет, 5Н, -ОСН f{z, -Сl{ К- в положении 3, I

-СН{ГГ{ ); 5,05 (дублет, 1Н, ?=5 Гц, -Н в йоложенин 6); 5,55-5,93 (мультиплет, 1Н, -H в положении 7); 6,43I

7, 28 (мультиплет, 3Н, -(:Н вЂ” СН

-CONH„); 7, !6 — 7,80 (мультиплет, 5Н, 22983 !8 фенил); 8,82 (широкая, 3H, -" !+ !;

9,

ИК-спектр (нуджол), см : 1820, 1780; 1760, 1665.

ЯМР-спектр ((CD ) SO), {: 2,17 (синглет, ÇH, диоксолен-CH3); 2,3 (мультиплет, 4Н, †(СН )g †); 2,67 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН ); 3,6

> >

10 (широкая, синглет, 2Н, -Н z в положении 2); 3, 9-4, 8 (мультиплет > ÇH, -CH S- в положении 3, -CHNH ) 5 07 (дублет, I=5 Гц, 1Н, -Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СО СН -);

I5 5,7-5,92 (мультиплет, 1Н, -H в положении 7); 6,11 (синглет, 1H, -OEHCO);

7,3 (мультиплет, 7Н, -CONHz, фенил);

8,78 (широкая, ÇH, -{!ГЕ ); 9,40 (дублет, I=9 Гц, 1Н, -СО%1-) .

Соединение 139, {

ИК-спектр (нуджол), см: 1780;

1755, 1680.

Я{!Р-спектр (((Л! ) БО),(1 : 1,2Q

2,25 (широкая, 6Н, СН ) -); 1,23

25 (триплет, ÇH, I=7 Гц, -CI{ СН -); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СЙ ); 2,70 (широкая, 2Н, -СН {!{Н ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2);

3,90-4,85 (мультиплет, 5Н, -СН S- в

30 положении 3, -СН СН, -СН{!{Н ); 5,07 (дублет, {Н, I=5 Гц, -Н в положении

6); 5,67-5,93 (мультиплет, lH, -Н в положении 7); 6,16 (синглет, 1Н, I

-(:{{СО{!{Н-); 6,83 и 6,91 (квартет, 35 квартет, {Í, ?=7 Гц, -СНСНд); 7,46 мультиплет > 5Н, фенил); 8, 15 (широкая, 3 Н, -%; ); 8,8! (широкая>

ЗН, -NH ); 9,48 (дублет, 1Н, I 9 Гц, 40

-CONH-).

Соединение 140.

ИК-спектр (нуджол), см : 1820, !

780 . 1750; 1680.

Я{1Р-спектр ((С{Э ) БО), Я: 1 > 2-2, 2

45 ши окая, 6Н, — (СР )3, 2, 18 (синглет, ЗН, диоксолен СН ); 2 67 (синглет, 3!{, тиадиазол-СН ); 2,70 (широкая, 2Н, -СГ{,ХН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -fl в положении 2);

4,0-4,7 (мультиплет, ÇH, -CH S- в

I + положении 3, -CHNH ); 5,06 (дублет, 1Н I=5 ц, -Н в положении 6); 5,14 (синглет, 2Н, -СО СН -); 5,75 (мультиплет, 1 Н, -Н в положении 7); 6,12

55 (синглет, {H, -ChCONH-); 7,44 (мультиплет, 5Н фенил); 8,14 (широкая

Ф ! »

ЗН, -К{:. ); 8, 78 (широкая, ЗН, NH з);

9,43 (дублет, Н, I=9 Гц> -CONH-) .

19

13 2983

45

Соединение 150, ИК-спектр (нуджол), см : 1785;

1745; 1695.

ЯМР-спектр ((СР )г SO), d: 1,14 (синглет, 9Н, -С(СЕ ) ); 1,50 (дуб-! лет, 3Н, 1=5 Гц, СНзСН-); 1,70-2,40 (мультиплет, 4И, H в положениях 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, -Н в положении 5 пролина); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 4,0-4,75 (мультиплет, ЗН, -CH S- в положении 3, -H в положении

2 пролина); 5,06 (дублет, IН, 1=5 Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,90 (муль15 типлет, I Н, -Н в положении 7); 6, 12 ! (синглет, I Н, -СИСОМН-); 6, 88 и 6, 96

I (квартет, квартет, IН, 1=5 );

7,44 (мультиплет, 5Н, вменил); 9,48 (дублет, IH, 1=9 Гц, -CONH-); 9,010,00 (широкая, 2Н, -ХИ ).

Соединение 210.

ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1780, 1760; 1670; 1630.

ЯГ"1Р-спектр ((CD ) SO), Х: 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СНз); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СИз); 3,62 (широкая, 4Н, -II„ в положении 2, -CHzNI ); 3,8-4,1 (мультиплет, 4Н, -CHzS- в положении 3, -CI- „NH-);

5,04 (дублет, 1=5 Гц, IH, -H в полож нии 6)з 5,15 (синглет, 2Н, I

-СО -СН -); 5,52-5,9 (мультиплет, 1Н, -Н в положении 7); 6,02 (синглет, I

lH, -СО СН вЂ ); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,91 (широкая, 4Н, -СН NH, -ИН ); 9,38 (дублет, 1=9 Гц, -CONH-).

Соединение 330 ° 40

ИК-спектр (нуджол), см : 1780;

1750; 1690. ктр (Сиз)г SOj с : 1,48 и

1 50 (дублет, дублет, 3И, 1=6 Гц, I

-СНСН ); 2,03 и 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3,97 (мультиплет, 5Н, тетраэол-СНз, -СН СО);

4,15 и 4,42 (дублет, дублет, 2Н, 1=14 Гц, CH S- в положении 3); 5,02 (дублет, IН, 1=5 Гц, -Н в положении

6); 5,6 (мультиплет, IН, -Н в положении 7); 6,13 (синглет, IН, -С11-CONH);

6,92 и 7,01 (квартет, квартет, IH

I 6 Гц, -СНСН ); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,55 (широкая, ЗН, -Я1 );

9,45 (дублет, IН, 1=9 Гц, -CONH-).

Соединение 332.

ИК-спектр (нуджол), см : 1780, 1740; 1690.

Я11Р-спектр ((СР ) 80), Ь : 1,15 (синглет, 9И, -C(CV ) );,50 (дуб-! лет ЗН, 1=6 Гц, -О-СН-СЕ ); 3,66 (широкая синглет, 2Н, -И, в положении 2); 3,70-4,75 (мультиплет, 7Н, тетразол-СНЗ, CH, CO-, -СИ S- в положении 3); 4,9-5,25 (мультиплет, IН, -Н в положении 6); 5,5-5,9 (мультиплет, IH -H в положении 6); 5 55,9 (мультиплет, IН, -Н q положении

7); 6,13 (синглет, IH -CH-CONH-), 6,65-7,10 (мультиплет, IН, -О-(ll-СИ );

7,44 (мультиплет, 5Н, фенил); 3,75 (широкая, ЗИ, -N} ); 9,45 (дублет, IН 1=9 Гц, -CON1i-).

Соединение 335 .

ИК-спектр (нуджол), см . 1780, 1760, 1690.

ЯМР-спектр ((СГ) )г БО), d : 1,21 (триплет, ЗН, 1=7 Гц, -СгСН ); 1,53 (дублет, ЗН, 1=6 Гц, -ОСНОВ ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90-4,90 (мультиплет, 9Н, тетраэол-СИз, -C)I 0Î-, -СН S- в положении 3, -СИ СИ); 5,01 (дублет, IH, 1=5 Гц, -Н в положении 3); 5 65 (мультиплет, IH, -Н и положении 7);

6,12 (синглет, IН, -СНСОН-); 6,85 ! (мультиплет, 1Н, -ОСЕСЕ ); 7,40 (мультиплет, 5И, фенил); 8,68 (широ, + кая, синглет, ЗН, -11. ); 9,46 (дублет, I Н, 1=9 Гц, -СО1Ж-) .

Соединение 336.

ИК-спектр (нуджол), см : 1815, 1690, KNP-cnexcxp f(CDa z SO, Х: 2, 18 (синглет, ЗН, диоксолен-CH ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -H2 в положении 2); 3,95 (мультиплет, 5Н, тетразол-СН, -OCOCH -); 4,05 и 4,72 (дублет, дублет, 2И, I 14 Гц, -СН Sв положении 3); 5,04 (дублет, IН, 1=5 Гц, -И в положении 6); 5,16 (широкая, синглет, 2Н -СОг СИ -); 5,72 (мультиплет I Н, -Н в положении 7); !

6,12 (синглет, 111, -СИСОМИ-); 7,43 (мультиплет, 51i, авенид); 3,75 (широкая, ЗН, -N11 ); 9,45 (дублет, 1Н, I=9 Гц, -CONH-).

Соединение 344.

ИК-спектр (нуджол), см . 1780;

1755, 1690. р ((С1!з )г SO), : 1,49 (дублет, 6Н, 1=6 1 ц, .".. С:Ii зСН-); 2,09

> ) 132 (сииглет, 3Н, СН, СО-); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, -Н тз положеции 2); 3,92 (сииглет, 3Н, TeTpaanII-CH,); 4,0-4,8 (мультиплет, 311, -ГН, 8 â в положении

3, -CH-N}(z); 5,08 (дублет, IH, I=

=5 Гц, -H в положении 6); 5,74 (мультиплет, )Н, -Н в ттоложеиии 7); 6,12

< (синглет, I H, -(;I!-СОМН-),; 6,95 (муль— типлет, IН, 1=6 I è, СН CHO-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фе ил); 8,7 (широкая

ЗН, -ЛН ); 9,ч5 (дублет, IН, 1=9 Гц, -C0NH-).

Сое;тииеиие 34(т.

ИК-спектр (ттчтт <

1740, ) 690.

Я(е(Р-спе>ктр (((.)) ) ((E), 4: ), 4 (сттттт- т "> 9)I, (;(CI ) l 1,4 т< 1, " -> ! (дублет, дублет, 61(, I 6 )ц, -OCI) — (}(l

ГИ,-СН вЂ” СО-); 3,65 (IIII!р <.ая, спиi л T

211, -1!. в похт<>же т<тп! "); 3 „ /5 Ф, 7 (м5 II> i trit.< 1 > 6I! T< 1 1>»в .! (,El (,II

1 в пот<ожет<<<и .3, (.1,-С H — (. Π— ); 4, 9 — 5, 2 (мультттплет, I Н, — }I It т<олоя:< «тии 6); >,5-5, 9 (I+TIII. TIIIIJIP T ) Н, -I I в положе—

I пии 7); 6, 12 (с ппгле.г 2(l, -СН-СО, Н вЂ” );

6>65 — 7, l() (м>ль1тттт.тет, Ill, — ОСH-СH );

7,4 (т" лт гптглетт, з1!, <> >< Irtrrr); ",,75 (шпрот.ая, 3 !, -е(}, ); 9,45 (д;ГдеT>

E!I I=9 I ц, -СО((1 -<.

С о е I < l i <. I l I l <. 34 7 .

И(,-гli<ь I> (ty II >rt < > « . 1785, 755, 16 )О.

Я)".Р- .