Способ получения оптически активного карнитиннитрилхлорида

Способ получения оптически активного карнитиннитрилхлорида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к нитрилам ациклических аминокислот, в частности к способу получения оптически активного карнитиннитрилхрорида (ОАК), который находит применение в синтезе витаминов . Для упрощения процесса рацемический З-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид обрабатывают оптически активной винной кислотой в присутствии три-С -Сд-алкиламина или тартратом серебра. Полученный при этом оптически активный ди-(3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний)-тартрат подвергают непосредственной обработке цианидом Са или указанный тартрат обрабатьюают CaClj с получением при этом оптически активного З-хлор-2- -оксипропилтриметиламмонийхлорида. Последний обрабатьшают цианидом Li, К или На при 20-60 С. Способ обеспечивает сокращение стадий процесса. i СО оо to ;о а О5 ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3866550/23-04 (22) 18.03.85 (31) 1704/84 (32) 04.04.84 (33) СН (46) 07.08.87. Бюл. У 29 (71) Лонца АГ (СН) (72) Леандер Тенуд и Жак Гостели (СН) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент Бельгии Ф 660039, кл. С 07 D опублик. 1968.

Патент Франции У 2000745, кл. А 61 К 15/00, опублик ° 1962.

Патент ГДР 11 23217, кл. С 07 С 101/30, опублик. 1972 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО КАРНИТИННИТРИЛХЛОРИДА (57) Изобретение относится к нитрилам ациклических аминокислот, в частности

„„SU „„1329616 А 3

151) 4 С 07 С 121/453, А 61 К 31/275 к способу получения оптически активного карнитиннитрилхрорида (ОАК), который находит применение в синтезе витаминов. Для упрощения процесса рацемический 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид обрабатывают оптически активной винной кислотой в присутствии три-С, -Св-алкиламина или тартратом серебра. Полученный при этом оптически активный ди-(3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний)-тартрат подвергают непосредственной обработке цианидом Са или указанный тартрат обрабатывают СаС1 с получением при этом оптически активного 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, Последний обрабатывают цианидом Li, К или NR при 20-60 С. Способ обеспечивает сокращение стадий процесса.

1329616

Изобретение относится к способу получения карнитиннитрилхлорида, который находит применение в синтезе витаминов.

Бель изобретения — упрощение процесса, Эффективная очистка продукта достигается простой кристаллизацией из таких растворителей, как низшие спирты. Таким образом, получают продукты оптической чистоты выше 987. По этому способу можно пглучить и ди- ((+)—

-3-хлор-2-оксипропилметиламмоний)-R-(-)-тартрат и соответствующий (+)карнитиннитрихлорид.

Пример 1. Получение ди— ((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний -L-(+)-тартрата.

К 7,50 г (50 ммолт ) ?-(+)-винной кислоты, растворенной в 50 мл воды, при перемешивании по каплям добавляют 18,54 r (100 ммоль) три-н-бутиламина. При этом температура раствора поднимается до 30 С. Затем добавляют

18,81 г (100 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, растворенного в 100 мл воды. Прозрачный раствор экстрагируют метиленхлоридом (8 порций по 150 мл), а экстракты выпаривают в вакууме. Получают 21,65 r трибутиламингидрохлорида (выход 97,67) (последние два экстракта вместе взятые содержат только 0,14.r материала).

Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе, В результате получают 23,22 r вязкого масла (102,57.), которое растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

93 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном/метанолом (3:1) и высушивают в вакууме.

Выход 7,20 г кристаллов (31,8 и

63,63 от теорет.), T.ïë. )47-170 С.

Сырой тартрат растворяют в 10 г горячегО метанола, после чего медленно добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор. Полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают ее.

Получают 5,78 г кристаллов, что соответствует 5!7. теоретического выхода. Т.пл. 150-152 С. (Ы1 4 = -7,5 (с — 1,04 в воде).

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трибутиламингидрохлорид) р путем растворения в метиленхлориде, встряхивания с 1 н. раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют трибутиламин (выход

967,) .

Пример 2. Получение ди— ((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний) -L-(+) -тартрата.

46,25 г (127 ммоль) ? -(+)-тартрата дисеребра взвешивают в 350 мл

20 воды, после чего добавляют раствор

3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида в воде. Полученную взвесь перемешивают в течение 4 ч, после чего отсасывают образовавшееся хлористое

?5 серебро на нутче, для ускорения процесса сушки промывают метанолом и эфиром и высушивают. В результате получают 36,21 г хлористого серебра (99,57 от теорет.). зд Фильтрат выпаривают досуха на ротационном испарителе ° Остаток после высушивания в маслянистом вакууме (5 ч при комнатной температуре) весит

61,43 г (теоретический выход 57,58 г).

Полученную кашицу кристаллов раст35 воряют в 80 мл горячего метанола. 3атем к горячему раствору постепенно добавляют 260 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления 2 мл

4О метанола. Затем сосуд. закупоривается и охлаждается. Через несколько минут на стенке сосуда начинается кристаллизация. По истечении 2 сут сосудхранят еще 3 ч в холодильнике (+4 С), 45 после чего маточный раствор отливают от кристаллической корки. Полученные кристаллы промывают приблизительно

20 мл ацетона/метанола (1:5) и незначительным количеством ацетона, после

5О чего их высушивают в вакууме.

Получают друзы кристаллов весом

19,33 г. Т.пл. 159 С (после кристаллизации из ацетона/метанола). ja(j О =

+10,8 (с — 1,04 в воде).

5 П р и M е р 3, Получение (-)-Э-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида.

K 18,35 г (40,5 ммоль) тартрата по примеру 1 в 65 мл воды с покачивани25 з 13296 ем сосуда по каплям добавляют 4,50 г (40,5 моль) хлористого кальция, растворенного в 15 мл воды. Тартрат кальция выпадает немедленно н виде кристаллов. Через 5 мин взвесь охлажда5 ют на ледяной бане (раствор имеет рН 7), а тартрат кальция фильтруют на нутче. После промывки метанолом и сушки на воздухе он весит 10,08 г (теоретический нес тетрагидрата

10,54 г, выход 95,63). шильтрат (и промывной метанол) выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани 50 С. Твердый остаток весит 17,0 r 15,24 г теорет.)

его дигерируют 25 мл абс. этанола при о

70 С ° Взвесь охлаждают на ледяной бане, а кристаллы фильтруют на нутче.

После промывки этанолом/ацетоном (1:1) и ацетоном осуществляют сушку на воздухе.

Выход 10,24 г бесцветных кристаллов (67„2Х от теорет.). Т.пл, 214 С. (Ы) - -28,76 (с = 0,97 в воде) .

Пример 4. Получение (-)карнитиннитрихлорида.

К 8,61 г (45,78 ммоль) продукта, полученного по примеру 3, в 9 мл метанола и 1 мп воды при температуре Зп бани 50-55 С в течение 3 мин по каплям добавляют 3,43 г (47,0 ммоль) ци— анида натрия в 8 мл воды. Реакционный раствор, который сразу же становится мутным, на 20 мин оставляют в

35 бане (рН 8-9), после чего с помощью

5,5 н. соляной. кислоты (3,0 мл) устанавливают рН 5. После охлаждения массы в течение нескольких минут при температуре бани -10 С отфильтровыва- 4О ют выпавшую соль, промывают ее ледяным метанолом и высушивают. Получают

1,89 г соли. Полученный фильтрат концентрируют при температуре бани 40 С в вакууме. Остаток, представляющий 45 собой твердую желтоватую массу (10,6 r) растворяют в 23 г горячего метанола, после чего фильтруют полученный теплый раствор (40 С), чем удаляется 0,60 r нерастворимого вещества. Затем фильтрат вновь фильтруют, в результате отделяется около

О,1 г соли после чего раствор (24 г) нагревают до его осветления, а затем охлаждают до 0 С. Выпавшие кристаллы 55 о отсасывают на нутче, промывают незначительным количеством метанола (-10 С) и диэтиловым эфиром и высу шивают их.

Выход 4,62 г почти бесцветных кристаллов (56,57. от теорет.). Т.пл.

244 C. (м) 4 = -28,30 (с = 1,06 и воде .

Полученный продукт по данным ТСХ содержит исходный материал.

В результате двукратной перекристаллизации из 95Х-ного этанола получают длинные иглы. Т.пл. 256 С (с разл.).(Ы) = -25,9 (с = 1,05 н воде).

Пример 5, Получение ди— ((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний-Ь вЂ (+)-тартрата.

К 7,50 r (50 ммоль) Ь-(+)-винной кислоты, растворенной в 50 мл воды, при перемешинании по каплям добавляют 14,6 r (100 ммоль) три-и-пропиламина. При этом температура раствора о поднимается до 26 С. Затем добавляют

18,85 г (100 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, растворенного в 100 мл ноды. Прозрачный раствор экстрагируют метиленхлоридом (8 порций по 100 мл), а экстракты выпаривают в вакууме. Получают 17,7 r трипропиламингидрохлорида, выход

98,47. (последние дна экстракта вместе взятые содержат только 0,08 г материала), Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе, В результате получают 23,45 r вязкого масла (103,57.), которое растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

95 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном/метанолом (3:1) и высушивают в вакууме, Выход 7,45 г кристаллов (32,9 и

65,8Х от теорет.), T.ïë. 147-170 С, Сырой тартрат растноряют в 10 г горячего метанола, после чего медленно добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантапией отделяют маточный раствор и затем полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают.

В результате получают 5,80 r кристаллов, что соответствует 51,27 тео5 13 ретического выхода. Т.пл. 150-152 С. (/) p = -7,3 (с .= 1 в воде).

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трипропиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, встряхивания с 1 н. раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют трипропиламин (выход 95,57).

Пример 6, Получение ди— ((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний)-Ь-(+)-тартрата.

К 7,50 г (50 ммоль) Ь-(+)-винной кислоты, растворенной в 50 мл воды, при перемешивании по каплям добавляют 36,8 г (100 ммоль) три-п-октиламина. При этом температура раствора поднимается до 28 С, Затем добавляют 18,85 г (100 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, растворенного в 100 мл воды. Прозрачный раствор экстрагируют метиленхлоридом (8 порций по IOO мл), а экстракты выпаривают в вакууме. Получают 38,7 г триактиламингидрохлорица, выход 99,27 (последние два экстракта вместе взятые содержат около 0,07 г материала).

Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе. В результате получают 23,15 г вязкого масла (102,27), которое растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

95 мл ацетона, Помутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном/метанолом (3:1) и высушивают в вакууме °

Выход 7,95 г кристаллов (35,1 и

70,2Z от теорет.), T.ïë. 143-160 С.

Сырой тартрат растворяют в 10 мл горячего метанола, после чего медленно добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор и затем полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают.

В результате получают 6,20 г кристаллов, что соответствует 54,7Е теоретического выхода. Т.пл„ 150-152 С. о с )14= -8 2 (c = 1 в воде) . и з метиленхлоридного остатка (неочищенный триоктиламингидрохлорид) 2 .) 616

5 !

О

50 путем растворения вметилснхлориде, встряхивания с I н раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют триоктиламин (выход

987.) .

Пример 7. Получение ди-((-)-3-хлор-2-оксипропилтримстил,ммоний1-Ь-(+)-тартрата.

К 7,50 г (50 ммоль) L-(+)-винной кислоты, растворенной в 50 мл воды, при перемешивании по каплям добавляют

22,3 r (120 ммоль) три-н-бутиламина.

При этом температура раствора поднимается до 30 С. Затем добавляют

22,6 г (12n ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, растворенного в 120 мл воды. Прозрачный раствор экстрагируют метиленхлоридом (l2 порций по 150 мл), а экстракты выпаривают в вакууме, Получают 25,9 г трибутиламингидрохлорида, выход 97,37 (последние два экстракта вместе взятые содержат только 0,07 г материала).

Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе. В результате получают 26,85 г вязкого масла (104,3Е), которое растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

95 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном!метанолом (3:1) и высушивают в вакууме.

Выход 7,05 г кристаллов (31,1 и

62,27 от теорет.1. Т.пл.147-!70 С.

Сырой тартрат растворяют в 10 r горячего метанола, после чего медленно добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор и затем полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают.

Получают 4,85 г кристаллов, что соответствует 42,8Х теоретического выхода, T ïë ° 150-152 С. (() -5,8 (с = 1 в воде).

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трибутиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, встряхивания с 1 н. раствором едкого натра и удаления растворителя в ва329616 8

Пример 9. Получение ди— I()-3-хлор-2-оксипропилтриметиламMoHHHj-L-(+)-тартрата.

К 7,50 г (50 ммоль) L-(+)- винной кислоты, растворенной в 50 мл воды, при перемешивании по каплям добавляют 16,7 г (90 ммоль) три-н-бутиламина. При этом температура раствора поднимается до 27 С. Затем добавляют о

16,95 г (90 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, растворенного в 90 мл воды. Прозрачный раствор экстрагируют метиленхлоридом (8 порций по 150 мл), а экстракты выпаривают в вакууме. Получают 19,7 r трибутиламингидрохлорида, выход 98,7% (последние два экстракта вместе взятые содержат только 0,15 г материала).

Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе. В результате получают 21,95 r вязкого масла (I03„8 ), которое растворяют в 27 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

90 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном/метанолом (3:1) и высушивают в вакууме.

7 1 кууме регенерируют трибутиламин (выход 967.) °

Пример 8. Получение ди(-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийj-L-(+)-тартрата.

К 7,50 г (50 ммоль) Ь-(+)-винной кислоты, растворенной в 50 мл воды, при перемешивании по каплям добавляют 18,54 г (100 ммоль) три-н-бутиламина. При этом температуру раствора

О поддерживают 10 С (льдоводяное охлаждение). Затем по каплям при 10 С добавляют 18,81 r(100 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриме-.иламмонийхлорида, растворенного в 100 мл воды. Прозрач— ный раствор экстрагируют метиленхлоридом (8 порций по 150 мл), а экстракты выпаривают в вакууме. Получают

21,95 г трибутиламингидрохлорида, выход-98,9 (последние два экстракта вместе взятые содержат только 0,10 r материала).

Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе, В результате получают 23,05 г вязкого масла (101,7 ), которое растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

95 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном/метанолом (3:1) и высушивают в вакууме.

Выход 8,30 г кристаллов (36,6 и

73,27. от теорет.). Т.пл. 147-170 С, Сырой тартрат растворяют в IO мл горячего метанола, после чего медленно добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор и затем полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают.

Получают 6,75 г кристаллов, что соответствует 59,6% теоретического выхода. Т.пл. 150-152 С.(o() 4 = -7,9 (с = 1 в воде) °

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трибутиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, встряхивания с 1 н, раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют трибутиламин (выход 977).

Выход 6,70 г кристаллов (32,8 и

65,6% от теорет.). Т.пл. 147-170 С.

Сырой тартрат растворяют в 9 r горячего метанола, после чего медленно добавляют 40 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается крис4О таллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор и затем полученную кашицу кристаллов промыва45 ют ацетоном и высушивают.

Получают 5,95 г кристаллов, что соответствует 58,27. теоретического выхода. Т.пл.149,5-151 С, (Ы)

= -6,5 (с = 1 в воде).

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трибутиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, встряхивания с 1 н. раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют трибутиламин (выход

96,57).

Пример 10. Получение диt.-.(-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний) -L (+)-тартрата.

9 1 3296

К 7,50 г (50 ммоль),-(+)-винной кислоты, растворенной в 60 мл метанола, при перемешинании по каплям добавляют 18,54 г (100 ммоль) три-и6

-бутиламина. При этом температура раствора поднимается до 30 С. Затем добавляют 18,81 r (100 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, растноренного в 120 мл метанола, После иеремешинания в течение 1 ч при комнатной температуре метанолический раствор выпаривают на ротационном испарителе, получают 46,2 r кристаллов (103,1 ). Эти кристаллы помешают 15 в аппарат Сокслета и непрерывно в течение 17 ч экстрагируют метиленхлоридом (150 мл). Экстракт выпаривают в вакууме. Получают 22,05 r трибутиламингидрохлорида (ныход 99,4 ).

2р

Кристаллический остаток (22,85 г

100,8 ) растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения растнора добавляют 93 мл ацетона. Помутнение исчезает н ре- 25 зультате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут цекантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном!метанолом (3:1) и нысушинают н Зр вакууме.

Выход 8,65 г кристаллов (38,2 и

76,4% от теорет,). T,ïë. 147-!70 С.

Сырой тартрат Растворяют в 10 г горячего метанола, после чего медленно добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации н течение ночи хранят 4р в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор и затем полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают.

Получают 7 1 г KpHcTBJIJIQB что со 45 ответстнует 62,6 теоретического вы-. хода. Т.пл. 150,5-152 С. (dj -, = -8,3 (с = 1 н воде).

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трибутиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, встряхивания с 1 н. Раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют трибутиламин (выход 98%).

1I р и м е р 11, Получение ди— ((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний i-Ь-(+)-тартрата.

16 l0

К 7,50 г (>0 ммоль) 1.-(+)-винной

KHc :tîòè, растворенной н 50 мл воды, при перемешипании по каплям добавляют

18,54 r (100 ммоль) три-н-бутиламина.

При этом температура раствора поднимается до 30 С. Затем добавляют

18,81 г (100 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида, растворенного в 100 мл воды. Прозрачный раствор экстрагируют хлороформом (8 порций по 150 мл), а экстракты выпаривают н вакууме. Получают 21,85 r трибутиламингидрохлорида, выход

98,5 . (последние два экстракта вместе нэятые содержат около 0,14 г материала).

Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе. В результате получают 23,12 r вязкого масла (102,0 .), которое растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

95 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном/метанолом (3:1) и высушивают в вакууме, Выход 7,10 г кристаллов (31,3 и

62,6 от теорет.). Т,пл. 147-170 С.

Сырой тартрат растворяют в 10 г горячего метанола, после чего медленно добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор, и затем полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают.

Получают 5,65 г кристаллов, что соответствует 49,8 теоретического выхода. T.пл. 150-151,5 Ñ, (о(1 =

-7,9 (с = 1 в воде).

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трибутиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, встряхивания с 1 н. раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют трибутиламин (выход 97,5%).

Пример 12, Получение ди— ((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний)-Ь-(+)-тартрата.

К 7,50 г (50 ммоль) Ь-(+)-винной кислоты, растворенной в 50 мп воды, при перемешивании по каплям добавля!! !329616

12 ют 18 54 г (100 i ) (ммсль) три-н-бутил- ного в 100 мл воды, Прозрачный раствор амина. При этом температура раствора экстрагируют метиленхлоридом (8 порподнимается до 30 С. Затем добавляют ций по 150 мл) а экс мл, а экстракты выпарива18 81 г (100 ммоль) 3-хлор-2-оксипро- ют в вакууме. Получают 21,55 r трибупилтриметиламмонийхлорида, растворен- тиламингидрохлорида, выход 97 1Х .(по1 ного в 100 мл воды. Прозрачный раст- следние два экстракта вместе взятые вор экстрагируют метиленхлоридом содержат только О 15 г матерна ) (порций по 50 мл), а экстракты Водный слой выпаривают до веса выпаривают в вакууме. Получают 33,5 г на ротационном испарителе.

21,40 г трибутиламингидрохлорида, При 60 С к раствору медленн бвыхо 96 4X (с выход, . (последние два экстракта ют 80 мл изопропанола, при этом выпавместе взятые соде жат только д р олько 0,20 г дают кристаллы. Полученную гетерогенматериала). ную смесь охлаждают дальше до комнатод ый слой выпаривают досуха íà !5 ной температуры. Через 2 сут декантаротационном испарителе. В результате цией отделяют маточный раствор по ле ор, после получают 23,40 г вязкого масла чего кристаллическую корку промывают (, ° ), которое растворяют в 40мл ацетоном/метанолом (3:1) и высушивают (103 27) горячего метанола/этанола (1:3) и в вакууме.

I медленно охлаждают до комнатной тем- 2О Выход 7 00 г кристаллов (30,9 и пературы. Через 3 сут при комнатной 61,87 от теорет.). Т.пл. 143-160 Ñ а температуре декантацией отделяют ма- Сыррй тартрат растворяют в 1О г точный раствор, после чего кристалли- горячего мет н я го метанола, после чего медленческую корку промывают ацетоном/мета- но добавляют 45 мл ацетона. В теченолом 3:1) и высушивают в вакууме. 25 ние процесса добавления начинается

Выход 7,60 r кристаллов 33 5 и кристаллизация. Сосуд для проведения

67,07. от теорет.). Т.пл. 147-17 р ..). ° ° 47-170 С. кристаллизации в течение ночИ хранят

Сырой тартрат растворяют в 10 г в холодильнике, после чего декантацигорячего метанола, после-чего медлен-. ей отделяют мат чн о ыи раствор и затем но добавляют 45 мл а ет н ц о а. В течение 30 полученную кашицу кристаллов промывапроцесса добавления начинается крис- ют ацетоном и высушивают. таллизация. Сосуд для проведения крис- Получают 5,60 г кристаллов, что таллизации в течение ночи хранят в соответствуе 49 47 в ет, . теоретического холодильнике, после чего декантацией выхода, Т.пл. 150-152 С.() = -7,2 отделяют маточный раствор и затем по- (c = ) B o ). в воде). лученную кашицу кристаллов промывают Из метиленхлоридного остатка (неацетоном и высушивают. В результате очищенный трибутиламингидрохлорид) получают 7,05 г кристаллов что соотУ путем растворения в метиленхлориде, ветствует 62,1Х теоретического выхода. встряхивания с 1 н

T.ïë. 150-152 C (/3 4 = — 3 = 1 ряхивания с н. раствором едкого

С.(Ы3 D = -9,3 (с = 1 в 40 натра и удаления растворителя в вакуводе). уме регенерируют трибутиламин (вьгход

Из метилен поридного остатка (не- 96X), очищенный трибутиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, -3 †хл-2-оксипропилтриметиламмонийвстряхивания с 1 н. раствором едкого 4 хлорида. натра и удаления растворителя в ваку- 228,3 г (0,5 моль) ди-((-)-3-хлоруме регенерируют трибутиламин (выход -2-оксипропилтриметиламмоний )-L (+)95X);

-тартрата, полученного аналогично

П р и м е 13, Пол чеки р р . Получение ди- примеру 1, растворяют при комнатной (-)- -хлор- -оксипропилтриметилам- 50 температуре в смеси, содержащей

315 мл Н 0 и 135 мл этанола.- В течеК 7 50 г (50

9 (50 ммоль) L-(+)-винной ние 2 мин к смешанному раствору докислоты, растворенной в 50 мл воды, бавляют 38,2 г (0,5 моль). твердого при перемешивании по каплям добавляют КС1, который растворяется в течение

18 54 г (100 ммоль)

r (ммоль) три-н-бутиламина. 58 2-3 мин. К этому раствору в течение

При этом температура раствора подни- 10 мин по каплям добавляют 49,4 гмается до 30 С. Затем добавляют НС1 (37X в Н 0 О 5 л ) П

18 81 г (100 ммоль) -хло —— в,, MQJIb . ри этом г (ммоль) 3-хлор-2-оксипро выпадает К, Н-тартрат, значение рН пилтриметиламмонийхлорида, растворен- понижается, до 3,2. Реакционную смесь

13

14

1329616 перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до 4 c и отсасывают К, М-тартрат на нутче, промывают спиртом/водой и высушивают

5 на воздухе.

Выход 94,2 г (100,1X). (с ) =

° -31,5 (с = 1,1М NaOH).

Фильтрат (и промывной растворитель) выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани 50 С, пока не выделится (-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы (-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида отсасывают на нутче, промывают этанолом/ ацетоном и высушивают.

Выход 88,5 (47,0X). (<1 4

-29,7 (с = 1, Н20).

Маточный раствор и промывной растворитель выпаривают досуха. Остаток смешивают с 160 мл абсолютного этао иола при 70 С. Взвесь охлаждают в ледяной бане. Кристаллы (-)-3-хлор-2- 25

-пропилтриметиламмонийхлорида отсаСывают на нутче промывают этанолом/ ацетоном и высушивают, Выход 83,6 г (44,5X). t )

= -29,3 (с = 1, Н n).

Пример 15. Получение (-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийс хлорида.

228,3 г (0,5 моль) ди-((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний )-L-(+)35

-тартрата, полученного аналогично примеру 1 растворяют при комнатной температуре в смеси, содержащей

315 мл Н„О и 135 мл этанола. В течение 8 мин к смешанному раствору по каплям добавляют 88,9 r НС1 (37X в воде, 0,9 моль), а затем за 10 мин раствор 28,1 r КОН (0,5 моль) в

30 мл воды. К,Н-тартрат немедленно выпадает в виде кристаллов. С помо- 45 щью 9,8 г НС1 (377. в воде; 0,1 моль) устанавлиьают РН 3,2-3,5. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до а

4 С и отсасывают, К,Н-тартрат на нут- 50 че, промывают этанолом/Н20 и высушивают на воздухе.

Выход 94,6 г (100,8X ); (о() 1, = +31,3 (с = 1; 1М NaOH). (-)-3-Хлор-2-оксипропилтриметилам55 монийхлорид выделяют по примеру 14.

Пример 16. Получение (-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида.

К,Н-тартрат получают по примеру 14 из 228,3 г (0,5 моль) ди-. j(-)-3-хлор-2-окснпропилтриаммоний1-L-(+)-тартрата и фильтруют.

Фильтрат и промывной растворитель упаривают на ротационном испарителе до веса 350 г ° Затем добавляют 600 мл толуола и азеотропно отгоняют оставшуюся воду.

После дистилляции приблизительно

150 г воды выпадает (†)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорид в виде кристаллов. Гетерогенную смесь охлаждают до комнатной температуры и отсасывают на нутче. Кристаллы два раза промывают 25 мл этанола/ацетона 1:1 и высушивают.

Выход 17,65 г что составляет 93,6Х (-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида. () p = -29,8 (с = 1, 2

Л р и м е р 17, Получение (-)карнитиынитрилхлорида.

K 18,85 r (100 ммоль) продукта, полученного по примеру 3, в 18 мл метанола и 2 мл воды при температуре бани 50-55 С в течение 3 мин по каплям добавляют 7,15 г (110 ммоль) цианида калия в 28 мл воды. Реакционный раствор, который сразу же становится мутным, на 20 мин оставляют в бане (рН 8-9), после чего с помощью

5,5 н. соляной кислоты (5,8 мл) устанавливают РН 5. После охлаждения массы в течение нескольких минут при о температуре бани -10 С отфильтровывают выпавшую соль, промывают ее ледяным метанолом и высушивают. Получают

3,65 г соли.

Полученный фильтрат концентрируют при температуре бани 40 С в вакууме.

Остаток, представляющий собой .твердую желтоватую массу (24,8 г), растворяют в 28 r горячего метанола,,после чего фильтруют полученный теплый раствор (40 С), чем удаляется 1,25 г нерастворимого вещества. Затем фильтрат вновь фильтруют, в результате отделяется около 0,2 г соли, после чего раствор (52,6 г) нагревают до его осветления и затем охлаждают до

0 С, Выпавшие кристаллы отсасывают на нутче, промывают незначительным количеством метанола (-1О С) и диэтиловым эфиром и высушивают.

Выход 11,5 r почти бесцветных кристаллов (64,27. от теорет.). Т.пл.

l5 13296 (lj 4 = -27,20о (с = в во244 С. де).

Лолученный продукт по данным ТСХ содержит исходный материал. В резуль5 тате двукратной перекристаллизации из 957-ного этанола получают длинные иглы, Т,пл. 256 С (с разл.). (с 3 о

-26,)- (с = 1 в воде).

Пример 18. Получение (-)- 10 карнитиннитрилхлорида, К 18,85 г (100 ммоль) продукта, полученного по примеру Э, в 20 мл этанола и 2 мл воды при температуре о бани 50-55 С в течение Э мин по каплям добавляют 3,45 г (105 ммоль) цианида лития в 20 мл воды и 20 мл метанола. Реакционный раствор, который сразу же становится мутным, на 20

20 мин оставляют в бане (рН 8-9), 20 после чего с помощью 5,5 н. соляной кислоты (5,7 мл) устанавливают рН 5, Лосле охлаждения массы в течение нескольких минут при температуре бани

О

-10 С отфильтровывают выпавшую соль, 25 промывают ее ледяным метанолом и высушивают. Получают 1,80 г соли.

Полученный фильтрат концентрируют при температуре бани 40 С в вакууме. 30

Остаток, представляющий собой твердую желтоватую массу (22,8 г), растворяют в 50 г горячего метанола, после чего фильтруют полученный теплый раствор (40 C), чем удаляется

0,60 r нерастворимого вещества. Затем фильтрат вновь фильтруют, в результате отделяется около 0,1 г соли, после чего раствор (51,8 г) нагревают до его осветления и затем охлаждают до 4О

0 С. Выпавшие кристаллы отсасывают на нутче, промывают незначительным количеством метанола (— 10 С) и диэтиловым эфиром и высушивают.

Выход 9,60 г почти бесцветных кристаллов (53,7Х от теорет.), Т.пл, 245-247 С. (o() = -26,30 (с = 1 в воде).

Полученный продукт по данным ТСХ содержит исходный материал. В результате двукратной перекристаллизации из

95Х-ного этанола получают длинные иглы. T.ïë. 256 (c разл.). t j =

-25,8 (с = ) в воде).

Пример 19. Получение (-)карнитиннитрилхлорида.

К 22,7 г (50 ммоль) ди- ((-)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний)-D-(+)16 !6

-т \pTpBTB растворенного в 60 мл воды, при перемешивании по каплям добавляют 13,15 г (50 ммоль) 351-ного ра".òâîðà Ca(CN). в воде. Тартрат каль

2 ция немедленно выпадает в виде кристаллов. Через 25 мин взвесь охлаждают на ледяной бане (рН 7), а тартрат кальция фильтруют на нутче. После промывки метанолом и сушки на воздухе она весит 12,95 г (теоретический вес тетрагидрата 13,0 г. выход 99,67).

Фильтрат (и промывной метанол) перемешивают в течение 2 ч при 50о

55 С, а затем выпаривают на ротационном испарителе при температуре бани

50 С. Твердый остаток весит 19,1 г (17,9 г от теорет.). Его дигерируют

45 мл абс, этанола при 70"С, Взвесь охлаждают на ледяной бане, а кристаллы фильтруют на нутче. После промывки этанолом/ацетоном (1:1) и ацетоном осуществляют сушку на воздухе.

Выход 11,4 г бесцветных кристаллов (63,87. от теорет, ) . Т.пл. 255 С (с разл. ). (sg",4 — 25,8 (с = 1 в воде), Пример 20. Получение (+)карнитиннитрилхлорида. а) Получение ди- ((+)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний|-D-(-)-тартрата.

К 7,50 г (50 ммоль) D-(-)-винной кислоты, растворенной в 50 мл воды, при перемешивании по каплям добавляют

18,54 г (100 ммоль) три-н-бутиламина, причем раствор нагревают до 30 С.

Затем добавляют 18,81 r (100 ммоль)

Э-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний-. хлорида, растворенного в 100 мл воде.

Прозрачный раствор экстрагируют метиленхлоридом (8 порций по 150 мл), а экстракты выпаривают в вакууме, Получают 21,75 г трибутиламин-гидрохлорида, выход 98,0Å (последние два экстракта вместе взятые содержат только 0,10 г материала).

Водный слой выпаривают досуха на ротационном испарителе. В результате получают 23,1 r вязкого масла (101,9X) которое растворяют в 30 мл горячего метанола, после чего медленно до помутнения раствора добавляют

95 мл ацетона. Ломутнение исчезает в результате добавления нескольких капель метанола. Через 3 сут декантацией отделяют маточный раствор, после чего кристаллическую корку промывают ацетоном/метанолом (3:!) и высушивают в вакууме.!

13296

Выход 7,65 г кристаллов (33,6 и

67,4Х от теорет.). Т,пл. 142-155 С.

Сырой тартрат растворяют в 10 г горячего метанола после чего медлен1

5 но добавляют 45 мл ацетона. В течение процесса добавления начинается кристаллизация. Сосуд для проведения кристаллизации в течение ночи хранят в холодильнике, после чего декантацией отделяют маточный раствор и затем полученную кашицу кристаллов промывают ацетоном и высушивают.

В результате получают 5,95 г кристаллов, что соответствует 52,57

15 теоретического выхода. Т.пл. 149,5151 С. Ссс7 17 = +8,0 (с = 1 в воде).

Из метиленхлоридного остатка (неочищенный трибутиламингидрохлорид) путем растворения в метиленхлориде, э0 встряхивания с 1 н, раствором едкого натра и удаления растворителя в вакууме регенерируют трибутиламин (выход 97 ). б) Получение ди-((+)-3-хлор-2-ок- 25 сипропилтриметиламмоний)-!1-(-)-тартрата.

18,2 г (50 ммоль) D-(†)-тартрата дисеребра взвешивают в 150 мп воде, после чего добавляют раствор 18,8 г (100 ммоль) 3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида в 50 мл воде.

Полученную взвесь перемешивают в течение 4 ч, после чего отсасывают образовавшееся хлористое серебро на нутче и для ускорения процесса сушки промывают метанолом и эфиром и затем высушивают, В результате получают 14,3 г хлористого серебра (99,6Ж от теорет.).

Фильтрат выпаривают досуха на ротационном испарителе. Остаток после высушивания в маслянистом вакууме (5 ч при комнатной температуре) вееит 23,2 г теоретический выход

22,7 г). Полученную кашицу кристаллов растворяют в 30 мл горячего метанола.

Затем к горячему раствору постепенно добавляют 100 мл ацетона. Помутнение исчезает в результате добавления 2 мл 50 метанола. Затем сосуд закупоривается и охлаждается. Через несколько минут на стенке сосуда начинается кристаллизация. По истечении 2 сут сосуд хранят еще 3 ч в холодильнике (4 C), после чего маточный раствор отливают от кристаллической корки. Полученные кристаллы промывают приблизительно

10 мл ацетона/метанола (1:5) и незна16

18 чительным количеством ацетона, после чего высушивают в вакууме.

Получают друзы кристаллов весом

5,85 г, выход 25,8 и 51,61 от теоретик

Т,пл. 150-152 С (после кристаллизации из ацетона/метанола). ((3 -" = +9,6 (с = 1 в воде). в) Получение (+)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмонийхлорида.

К 22,7 г (50 ммоль) ди-((+)-3-хлор-2-оксипропилтриметиламмоний -D-(-)-тартрата по примеру 20б в 45 мп воды с покачиванием сосуда по каплям добавляют 5,55 г (50 ммоль) хлористого кальция, растворенного в 15 мл воды.

Тартрат кальция выпадает немедленно в виде кристаллов. Через 15 мин взвесь охлаждают на ледяной бане (рН 7), а тартрат кальция фильтруют на нутче.

После промывки метанолом и сушки на воздухе он весит 12,85 г (теоретический вес тетрагидрида 13 0 г, выход

98,6Å).

Фильтрат (и промывной метанол) выпаривают в ротационном испарителе при температуре бани 50 С. Твердый остаток весит 19,7 г (18,85 от теорет.), Его дигерируют 45 мп абс. этанола при 70 С. Взвесь охлаждают на ледяной бане, а кристаллы фильтруют на нутче. После промывки этанолом/ацетоном (1:1) и ацетоном осущесз вляют сушку на воздухе.

Выход 14,05 г бесцветных кристаллов (74,67 от теорет.). Т.пл. 2092! оС (g)» +29 2 (< 1 в воде) г ) Получение (+) -карнитиннитрилхлорида.

К 18,85 r (100 ммоль) продукта, полученного по примеру 20в, в 18 мл метанола и 2 мп воды при температуре бани 50-55 С в течение 3 мин по каплям добавляют 5,4 г (108 ммоль) цианида натрия в 20 мл воды. Реакционный раствор, который сразу же становится мутным, на 20 мин оставляют в бане (рН 8-9), после чего с помощью

5,5 н. соляной кислоты (5,8 мл) устанавливают значение рН 5. После охлаждения массы в течение нескольких минут при температуре бани -10 С отфильтровывают выпавшую соль, промывают ее ледяным метанолом и высушив