Способ получения азетидиновых соединений

Способ получения азетидиновых соединений

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х

РЕСПУБЛИН

l5D 4 С 07 0 205/08

ВСЕГ 1 " 1 И 13 .„ 131

ЬИЬЛ1< 0.!":1< .Ë

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ г) сн2сн2Ж(ЯЬ

С(ОЪНСИ(СБИ5 — С(01ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3635150/23-04 (22) 03,08.83 (31) 404945 (32) 04.08.82 (33) US (46) 07,08,87, Бюл. !!< 29 (71) Е. P. Сквибб энд Санз, Инк (US) (72) Герман Брейер и Хеннер Штрауб (ОЕ) (53) 547. 318 (088. 8) (5e) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗЕТИДИНОВЫХ

СОЕДИНЕНИЙ где Rl< - С,-С4-алкил; д) R, - ON = C(R ) - C(0)-, где R, — 2-амино-4-тиазолин, 5-амино-1,2,4-тиазолил или 2,6-дихлор-4-пиридил; R - С,-С+-алкил или 1,1—

-диметил-2-фенилметокси -2-оксоэтил;

R - Н; R) - R4 — Н или один из радикалов R> или R4 — С,-С4-алкил, а другой — Н; R Rь,Н или С,-С4-алкил, их эфиров или солей щелочных металлов, которые как проявляющие противомикробную активность против грамположительных (или грамотрицатель ных) бактерий могут быть использованы в медицине. Для выявления биологической активности получены новые производные 1. Процесс ведут реакци„SU„„1329617 АЗ (57) Изобретение касается гетероциклическнх соединений, в частности производных азетидина общей формулы 1:

В1 1И вЂ” C("Rg)-С(" Rq+R g

0 =0 — К-0-0<<<<<<-С(010<< где R, — Н или ацил, который представляет собой одну из следующих групп общих формул: а) R - С (О) ", где R — С, - С4-алкил; б) СОН СН С(О)К С Н СН ОС(0) или С Н Н(ЙН )С(0) где Ry — Н или С,-С4-алкоксил; в)

СН = C(CI)N = С(С!)-СН = S-СН,С(О)ей гндроксильной группы у атома азота кольца с кислотой НС (RF)(R )-СООН (11) или ее эфиром в активированном виде в среде сухого диметилформамида в присутствии триэтиламина ° В случае необходимости 1 (R, - Н) ацилируют кислотой R<ОН. Выделение 1 ведут либо в свободном виде, либо в виде эфира или в виде соли щелочного металла. Реакцию целесообразно вести с предварительным получением N-оксипроизводного 1 гидрированием соответствующего М-бензилоксипроизводного в сухом метаноле на катализаторе палладий на угле (101). Активная доза 1 составляет l 4-350 мг/кг в

1 день, 3 табл.

13296 l 7 а-СlI

СБН5 СН С

I II нг 0

С1

N О СН2СCi

-С вЂ” C=N — 0-Re

11 I

О Rd

Изобретение относится к области синтетической органической химии, а именно к ноному способу получения нс вых азетидиновых соединений общей формулы 2 R%

R,-ХН-С вЂ” С-я, ()

С вЂ” 1Ч-0-С-С00Я ф /

R5 R6 где R, - водород или ацильная группа, где ацильной группой является а) алифатическая группа общей форI мулы где R a С, - С4-алкил, в) карбоциклическая ароматическая группа общей формулы

СбН5 СН2С вЂ” СН20С—

II — II

0 RII 0 где R — водород или С,-С4-алкоксил, с) гетероароматическая группа формулы

d) (4-замещенный-2,3 -диоксо-1-пиперазинилкарбониламино)фенилацетильная группа общей формулы — С вЂ” СН-NH — С вЂ” Я М вЂ” Rc с

0 СБН5 0 0 0 где R — - С, — - С4-алкил, е) оксииминоацетильная группа общей формулы где R — 2-амино-4-тиазолил, 5-аминоd

-1, 2, 4- ти а з олил ил и 2, 6-дихлор-4-пиридил;

R4 - С, — С4-алкил нли 1,1-диметил-2-фенилметокси-2-оксоэ тил;

R - нодород;

R> и R4 нодород1 или один из l0 раДикалон R и R4 С С4

-алкил, а другой водород; водород или С,-С4-алкил, их эфиров или солей щелочных металлон, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы н качестве агентон для борьбы с бактериальными инфекциями (включая инфекции мочевыводящих путей и респираторные инфекции) у различных видов млекопитающих, например у домашних жинотнь х (собак, KomeK, коров, лошадей и т.п.) и человека.

Цель изобретения — поиск новых производных в ряду ацетидина, облада25 ющих антибактериальной актинностью.

Пример 1. I,I-Диметилэтиловый эфир (3S(Z)) — 13-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)2-оксо30 — 1-азетидинилокси1-уксусной кислоты.

A) 0-(трет-Бутнлоксикарбонилметил)

-с -N-(бензилоксикарбонил) — L-серингидроксамат.

Раствор дициклогексилкарбодиимида (57,5 г, 0,28 моль) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) по каплям прибавляют в раствор N-с -(бензилоксикарбонил)-L-серина (66,9 г, 0,28 моль), гидрата 1-оксибензотриазола (42,0 г, 40 0,28 моль) и трет-бутиламинооксиацетата (41,2 r, 0,28 моль) в сухом тетрагидрофуране (1,4 r) при 0-5 С.

Смесь перемешивают н течение ночи при комнатной температуре. Осадок (дицик45 логексилмочевину) удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 57-ным МаНСОр и водой. Проводят сушку над сульфатом

5Q магния, затем отфильтровывают, выпаривают и получают сырое масло которое отверждают обработкой охлажденной льдом смесью (1:2) серного и петролейного эфиров, Выход 83,6 г, т.пл.

64-68 С.

В) I,I-Диметилэтиловый эфир (P)- (3-бензилок< икарбониламино-2-оксо— 1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

296! 7

Л !3

Методик» I.

Трифенилф >сфин (26, 2 г, О, 1 моль) прибавляют к раствору О-(трет-бутоксикарбонилметил) -a-N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата (36,8 г, 0,1 моль) в 500 мл сухого ацетонитрила. Раствор триэтиламина (20,9 мл, 0,15 моль) и четыреххлористого углерода (9,7 мл, О,I моль) н 50 мл сухого ацетонитрила прибавляют по каплям при комнатной температуре, смесь перемешивают в течение ночи и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют н хлороформе, промывают водным буфером с рН 4 (цитрат, HC!), сушат над сульфатом магния и отфильтровывают.

Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси серный эфир:этилацетат (2:1)

Перекристаллизацией продукта из смеси серный эфир/петролейный эфир получают бесцветные кристаллы; выход

20,6 г, т.пл. 87-88 С.

Иетодика !1, Сухой пиридин (4,75 г, 60 ммоль) прибавляют к раствору О-(трет-бутоксикарбонилметил)-К-N-(бензилоксикарбонил)-1.-серингидроксамата (11,05 r, 30 ммоль) в 150 мл сухого дихлорметана, Раствор метансульфонилхлорида (6,8 г, 60 ммоль) в 6 мл дихлорметана по каплям прибавляют в эту смесь о при О С, Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои дважды промывают разбавленной НС1, водой, 57.— ным NaHCO>, водой и сушат над сульфатом магния. Фильтрованием и концентрированием под вакуумом получают масло, которое отверждают серным эфиром. Выход 9,4 r, т.пл. 92-94 С.

Этот продукт объединяют с продуктом второй серии (общее количество

1l,2 r, 26 ммоль) в 50 мл сухого ацетона и по каплям прибавляют н кипящую с обратным холодильником суспензию безводного карбоната калия (21,1 г, 0,15 моль) в 100 мл сухого ацетона. Смесь энергично перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и выпаривают под вакуумом.

Остаток растворяют в серном эфире, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Фильтрованием и ньньаринанием под вакуумом получают указанное выше соединение н сыром виде, которое перекристаллизонынают из смеси серный

% эфир/петролейный эфир и получают выход 7,41 r, т.пл. 82-85 С.

С) 1, 1-Диметилэтиловый эфир !35 (2)j — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксиимино10 ацетиламино)-2-оксо-1-азетидинил окси) уксусной кислоты.

1,1-Диметилэтиловый эфир (5)"(3-бензилоксикарбонилдмино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты !

5 (1,4 r, 4,0 ммоль) растворяют в

25 мл сухого диметилформамида и гидрируют с использованием 1 г 107-ного палладия на активиронанном угле в качестве катализатора. Через 20 мин

20 катализатор отфильтровывают и прибавляют смесь (2)-2-амино- -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты (4,4 ммоль), гидрата 1-оксибензотриазола (0,15 г, 1,0 ммоль), дицикло25 гексилкарбодиимида (0,81 г, 4,4 ммоль/ и 30 мл сухого диметилформамида, Смесь перемешивают в течение ночи при при комнатной температуре. Высадившуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 57-ным NaHCO> и сушат над сульфатом магния. Фильтрованием и выпариванием под вакуумом

„„ получают целевое соединение, которое отверждают перемешинанием со смесью серного и петролейного эфира; т,пл.

120 С (с разложением).

Пример ы 2-5. Аналогично

40 примеру IС, но используя вместо (2)"

-2-амино-с -(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты соединения, указанные в колонке табл. 1, получают соединения, указанные в колонке II, 45 В соединениях, указанных в табл. I, стереохимические свойства оксимной группы соответствуют син, конфигурации.

Пример 6, I,I-Диметилэтиловый эфир (3S-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-аэетидинилокси)уксусной кислоты.

A) 0-(трет-Бутилоксикарбонилметил)-к-N-(бензилоксикарбонил)- -треонингидроксамат.

Аналогично примеру IA, но с использованием N (x, (бензилоксикарбонил)-L-треонина вместо Н-oL-(бензи1 329617 локсикарбонил)-серина получают целевое соединение в виде масла, которое отверждают перемешиванием в течение ночи со смесью дихлорметанпетролейного эфира; т ° пл. 57-58 С, В) 1,1--Диметилэтиловый эфир (35-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично причеру 1В (методика 1) но с использованием 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-0L N (бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамата вместо

0-(трет-бутилоксикарбонилметил)- -N†(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата получают целевое соединение.

После хроматографирования масляный продукт кристаллизуется через неделю хранения в холодильнике, т,пл. около

30 C.

Пример 7. Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) — 2-метилпропионовой кислоты.

А) 0- (1-Метил-1 †(дифенилметоксикарбонил)этил) -а-N-(бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат, Аналогично примеру IА, но используя N-k-(бензилоксикарбонил)-L-треонин и дифенилметиламиноксиизобутират вместо N-<-(бензилоксикарбонил)-1-серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение, которое растворяют в сухом ацетонитриле, сушат над молекулярными ситами (ЗА), выпаривают под вакуумом и получают сырое масло °

В) Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты, Аналогично примеру 1В (методика I), но используя 0- (1-метил-1 †(дифенилметоксикарбонил)этил) - -N-(бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат вместо 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-oL-N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение. Перекристаллизацией хроматографически очищенного продукта иэ смеси серного и петролейного эфиров получао ют бесцветные кристаллы, т.пл. 115 С (с разложением), Пример 8, Дифенилметиловый эфир (35-транс) †(3-трет-бутилоксикарбониламино -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Л) 0- (1-Метил-1 — (дифенилметоксикарбонил) этил) -Ы;Й- (третбутилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат.

Аналогично примеру IА, но используя N-N-(трет-бутилоксикарбонил)- -треонин и дифенилметиламинооксиацетат вместо N-k-(бенэилоксикарбонил)— — L-серина и трет-бутиламинооксиацеIð тата, получают указанное соединение, т.пл, 87-92 С.

В) Дифенилметиловый эфир (35-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-I àçåòèäèíèëîêñè)

15 уксусной кислоты.

Аналогично примеру IВ (методика I) но используя 0-(1-метил-! †(дифенилметоксикарбонил) этил) -c(;N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-треонингидроксамат вместо 0-(трет-бутилоксикарбонилметил)-Ы,-N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение в виде бесцветного масла, которое кристаллизуют перемешиванием

25 с петролейным эфиром; т.пл. 73-74 С, Ссылочный пример 1.

Метиловый эфир (35-транс) †(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо— 1-азетидинилокси)уксусной кислоты, 3р А) 0 (Метоксикарбонилметил)-а -N-(бензилоксикарбонил)-L-треонин и метиламинооксиацетат вместо N-M-(бензилоксикарбонил)-L-серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное

0 соединение, т,пл, 99-100 С. !

В) Метиловый эфир (35-транс)(3- ((бензилоксикарбонил)амино) -4-1

-метил-2-оксо-1-азетидинил1окси) ук40 суснои кислоты °

Аналогично примеру I В (методика I ), но с использованием 0-(метоксикарбонилметил)-a-N-(бензилоксикарбонил)-L-треонингидроксамата вместо 04> -(трет-бутоксикарбонилметил)-о -N†(бенэилоксикарбонил)-1 -серингидроксамата получают указанное соединение в виде бесцветного масла.

Пример 9 ° Дифенилметиловый р эфир (5)-2-(3-фенилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.

A) 0-(1-метил-I †(дифенилметоксикарбонил)этил)-cL-N-(фенилацетил)-L55 серингидроксамат °

Аналогично примеру IA, но используя N-g-(фенилацетил)-1.-серии и ди,фенилметиламинооксиизобутират вместо

N-(бензилоксикарбонил) -1 -серина и

1329631 7 трет-бутиламин >оксиацетата, получают укаэанное соединение (при хроматографиронании, н качестве ълюента используют смесь хлороформ: ацетон н ви5 де масла, которое растворяют в сухом ацетонитриле сушат над молекулярными ситами 3 А и выпаривают под вакуумом.

В) Дифенилметилоный эфир (S) 2 (3- 7ð

-фенилацетиламино-2-оксо-l-азетидинил окси)-2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично примеру 1 В(методика I) > но используя 0- (1-метил-1-(дифенилметоксикарбонил)этил)-4»,-N-(фенилаце- 15 тил)-L-серингидроксамат вместо 0†(трет-бутилоксикарбонилметил) †>4;М†(бензилоксикарбонил)- -серингидроксамата, получают укаэанное соедине.о ние, т.пл. 63-73 С (с разложением).

Пример 10. Дифенилметилоный эфир (3S-транс)-2-(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2- метилпропионовой кислоты.

А) 0- (1-метил-1 †(дифенилметоксикар-25 бонил)этил) -4>(;N-(фенилацетил)-L-треонингидроксамат.

Аналогично примеру IА, но используя N-о -(фенилацетил)- -треонин и дифенилметиламинооксиизобутират вме- 30 сто N-М.-(бензилоксикарбонил)-L-серина и трет-бутиламинооксиацетата, получают указанное соединение, т,пл.

88 С.

В) Дифенилметиловый эфир 3S-транс)-2-(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метил-пропионовой кислоты.

Аналогично примеру 1В(методика 1), но используя 0- (1-метил-1 †(дифенил- 4р метоксикарбонил)этил) -о -N-(фенилацетил)-L-треонингидроксамат вместо 0†(трет-бутилоксикарбонилметил)-йС-N-(бензилоксикарбонил)-L ñåðèíãèäðîксамата, получают указанное соедине- 45 ние, т.пл, 78 С (с разложением).

II р и м е р ll, Калиевая соль (3S(2)j -(3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2"оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты ° й-Метил-N-триметилсилилтрифторацетамид (0,20 r 1,0 ммоль) (далее обозначается как МСТФА) прибавляют к суспензии 1,1-диметилэтилового эфира (3S(2)) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-2-оксо-l-азетидинилокси) -уксусной кислоты (0,20 г, 0 5 ммоль; пример 1) в 5 мл сухого ацетонитрила при 0 С. Первмешивание пр<>должают в течение 30 мин при 0 С и прибавляют иодтриметилсилан (0,10 г, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь выпаривают под вакуумом. Остаток помещают н 5 мл абсолютного эфира и прибавляют 0 5 мл метанола.

Через 30 мин осадок отфильтровывают, суспендируют в 5 мл ледяной водой и рН доводят до 6,5 с помощью 1Й гидроокиси калия. Эту суспензию обрабатывают с помощью обращенно-фазовой хроматографии на смоле HP-20 с использованием воды н качестве элюента, лиофильно нысушинают соответствующие фракции и получают 120 мг укаэанного соединения; т.пл. 170 С (с разложением) .

Пример 12. Натриевая соль (35 (R))- {3-(ы — (4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино) фенилацетиламино) -2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, Удаление эфирной группы из 1,1-диметилэтилового эфира (35(R)) -(3-(4-этил-2,3-диоксо-!-пиперазинилкарбониламино)-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты (пример 3) проводят с использованием ИСТФА и иодотриметилсилана, как это описано в примере

I1. После разложения сырого силилированного продукта в эфире с помощью

-метанола прибавляют 0,5 мл окиси пропилена и ледяной воды и рН доводят до 6,5 с помощью 57.-ного NaHCOs Органический слой отделяют и лиофильно высушивают водную фазу; после хроматографии на HP-20 с использованием смеси вода/ацетон (3:4) в качестве элюента получают 230 мг продукта; т.пл. )160 С (с разложением).

Пример 13, 1,1-Диметилэтилрвый эфир (35 — (3»(R), 4)371 — )3-(»вЂ” — (4-этил-2, 3-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино1 фенилаце тиламино) -4-метил-2-оксо-1-азетидиннлокси уксусной кислоты, I,1-Диметилэтилоный эфир (3S-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,53 г, 4,2 ммоль, пример 6) растворяют н 20 мл сухого диметилформамида. После прибанления

1,4 r катализатора, представляющего собой 107.-ный палладин на активированном угле, через раствор в течение приблизительно l ч барботируют поток!

329617

1О

55 водорода, После филь трона ния реа к ционной смеси (30 мин, 0 С), содержащей (R)-aL-(4-этил-2,3-диоксо-I-пиперазинилкарбонипамино)бензолуксусную кислоту (1,34 r, 4,2 ммоль), прибавляют гидрат !-оксибензотриазола (0,70 г) и дициклогексилкарбодиимид (0,92 г, 4,4 ммоль) в 30 мл сухого димети2 формамида, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадившуюся мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют иа силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента ° Масляный продукт кристаллизуют путем обработки петролейным эфиром, Выход: 0,25 г, т,пл, 103-110 С (с разложением).

Ссылочный пример 2, Натриевая соль j3S-(Зю (2), 4P)j— — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

МСТФА (О)43 мл, 2,2 ммоль) при о

0 С прибавляют к раствору 1,1-диметилэтилового эфира (ÇS-транс)-(3-бензилоксикарбониламино -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты (0,73 г, 2,0 ммоль; пример 6) в

20 мл сухого ацетонитрила, Через

30 мин при 0 С прибавляют иодотриметилсилан (0,56 мл, 4,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение

30 мин при комнатной температуре.

После выпаривания под вакуумом остаток растворяют в 15 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 1-оксибензотриазольный эфир (2)-2-амино-<6-метоксиимино-4-тиазолуксусной кислоты (0,64 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Растворитель удаляют под вакуумом, После прибавления серного эфира и ледяной воды рН доводят до 6,5 с помощью NaHCO> . Органический слой отделяют и водную фазу лиофильно высушивают. Хроматографией на

HP-20 с использованием смеси вода/ ацетон в качестве элюента получают указанное соединение (260 мг).

Пример 14. Динатриевая соль (35- (Зьс(7), 4!!) †(3-(oc-(2-амино-4-тиазолил)-ol-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетиламино! -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

1О !

Аналогично ссылочному примеру 2, но используя 1-оксибензотриазольпый эфир (Z)-2- амино- -(2-дифенилметокси-1,1-диметил-2-оксоэтоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты вместо I-оксибензотриазольного эфира (2)-2-амино- -(метоксиимино) -4-тиазолуксусной кислоты, получают натриевую соль

135-1 З а(Z), 4(3)) †(3-(K-(2-амино-4-тиазолил)- -(2-дифенилметокси-I 1—

-диметил-2-оксоэтоксиимино)ацетил амико) -4-метил-2-оксо-1-азетидинил— окси уксусной кислоты, Продукт лиофильно высушивают и суспендируют в растворе трифторуксусной кислоты о (10 мл) и анизола (1 мл) при — 10 С. о

Через 10 мин при 0 С отгоняют трифторуксусную кислоту, прибавляют серный эфир и ледяную воду и рН доводят до 6,5 с гомощью NaHCO>. После лиофильного высушивания водной фазы сырой продукт хроматографируют на

HP-20 с использованием воды в качео стве элюента; т.пл. 200 С (с разложением).

Пример 15-17. Аналогично ссылочному примеру 1, но используя метиловый эфир (ÇS-транс) †(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (пример 10) вместо 1,1-диметилэтилового эфира (S) -(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты и кислоту, указанную в колонке 1 табл, 2, вместо (Z)-2-ами»о-o. -метоксиимино- 4-тиазолуксусной кислоты, получают соединения, представленные в колонке 11 (табл. 2).

Пример IO. Натриевая соль 35- (3(Z), 4PJ3 — 13-(оа — (2-амино-4-тиазолил)-М-(1-карбокси-1-метилэтокси)иминоацетиламино) — 4-метил-2-оксо— 1-азетидинилокси)уксусной кислоты, С использованием трифторуксусной кислотщ, анизола и бикарбоната натрия (как указано в примере 14) указанное соединение получают из метилового эфира (35-(ЗЫ(2), 4ЯЯ вЂ” (3-(о вЂ(2-амино-4-тиазолил)-Ф-(2-дифенилметокси-1,1-диметил-2-оксоэтоксиимино)ацетиламино) -4-метил-2-оксо-I-азе. тидинилокси)уксусной кислоты; т,пл. около 192 С (с разложением), Пример 19. Натриевая соль (S) †(2-оксо-3-фенилацетиламино-1—

-азетидинилокси)уксусной кислоты, 132961 7

Дифенилметиловый эфир (S) - (3-фенилацетиламино-2-оксо-1-аз етидииилокси) уксусной кислоты (1, 78 г, 4,0 ммоль пример 11) растворяют в 30 мл абсо5 лютированного метанола и гидрируют с использованием 1,2 r IOX-ного палладия на угле в качестве катализатора. Через 10 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом, Остаток растворяют в смеси серного эфира и ледяной воды и рН доводят до 6,5 с помощью NaHCO3, Обращенно-фазовой хроматографией лиофильно высушенной водной фазы на

HP-20 с использованием смеси вода/ ацетон в качестве элюента и лиофильным высушиванием соответствующих фракций получают 255 r Ka aHHo o coо единения, т,пл. 56-70 С (с разложени 2р ем), Пример 20. Натриевая соль (5) -2- (2-оксо-3-фенилацетиламино-1—

-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты, 25

Аналогично примеру 19, но используя 4,0 ммоль дифенилметилового эфира (S)-(3-фенилацетиламино-2-оксо-1—

-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (пример 12) вместо 4,0 ммоль 30 дифенилметилового эфира (S) †(3-фенилацетиламино-2-оксо-I àçåòèäèíèëîêñè уксусной кислоты, получают 630 мг о указанного соединения, т.пл. 88 С.

Пример 21, Натриевая соль

35 (3S-транс) — (4-метил-2-оксо-3-фенил— ацетиламино-1-аз етидинилокси) уксусной кислоты.

Аналогично примеру 19, но используя дифенилметиловый эфир (3S-транс) — 4Π†(3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо— 1-азетидинилокси)уксусной кислоты вместо дифенилметилового эфира (5)†(3-феиилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилОкси)уксуснОй кислОты получают 45 указанное соединение, т.пл. 77

130 С (с разложением).

Пример 22. Натриевая соль (3S-транс)-2-4-метил-2-оксо-3-фенил-! ацетиламино-1-азетидинилокси-2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично примеру 11, но используя дифенилметиловый эфир (3S-транс)-2-3-фенилацетиламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси-2-метилпропионовой кислоты (пример 10) вместо дифенилметилового эфира (S) †(3-фенилацетиламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, получают указанное соединение, т,пл, 135-145 0 (с разложением).

Пример 23. (35-транс)-2-(3-Бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовая кислота, Дифенилметиловый эфир (35-транс)-2-(3-бенэилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-I-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (1,51 r, 3,0 ммоль пример 7) перемешивают с раствором

1 мл анизола в 10 мл трифторуксусной кислоты при — 10 C в течение 10 мин °

Смесь выпаривают под вакуумом и остатки растворяют в серном эфире. Выпавший после прибавления петролейного эфира осадок собирают; выход о

0,85 г, т.пл. 125-126 С (с разложением) .

Пример 24. Натриевая соль (35- (3.(Z), 4 )) -2-(3-(2-амико-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично ссылочному примеру 2, но используя (3S-транс)-2-3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1—

-азетидинилокси-2-метил-пропионовую кислоту (пример 29) вместо l,l-диметилэтилового эфира (3S-транс)-(3-бензилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо— I — àçåòèäèHèëîêñè)óêñóñíîé кислоты, получают указанное соединение, т,пл.

>190 С (с разложением).

П р е р 25. Метиловый эфир, натриевая соль (3S-(3 (Z)„ 4p)j -2-(3-k †(2-амина-4-тиазолил)-г -(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-аэетидинилокси) -2-метилпропионовой кислоты.

Аналогично ссылочному примеру 1 и примеру 18, но исходя из метилового эфира (35-транс)-2-(3-бенэилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо †-азетидинилокси)-2-метилпропионовой кислоты (пример 21), получают указанное соео динение, т,пл, ) 150 С (с разложением).

Пример 26. Дифенилметиповый эфир (3S-транс)-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо-1-aseтидинилокси)уксусной кислоты.

А) (3S-транс) -3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-аэетидинон. (3S-транс)-3-трет-бутилоксикарбониламнно-1-бензилокси-4-метил-2-аэетидинон (10 2 г, 33,3 ммоль) раство1 129617

14 ряют в сухом метаноле и гидрируют с

H C Il <) Jl h З О В Л > 3 И Е М В К l I t C T E3 Е К Л Т Л Л И 3 Я тора 1,66 палладин нл угле (10%) .

Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухоro остатка при пониженном давлении.

Перемешиванием остлткл (6,94 r) со смесью серного и петролейного эфиров получают указанное соединение; вых<>д

6,60 г; т.пл, ) 144 С (с разложением).

В) Диф»нилметиловый эфир (3S-транс) †(3-трет-бутилоксикярбониллмино-4-метил-2-оксо-1-лзетидинилокси) уксусной кислоты.

Триэтиламин (0,61 r 6,0 ммоль) по каплям прибавляют в раствор (35-транс)-3-трет-бутилоксикарбониллмино-1-окси-4-метил-2-азетидинона (1,08 r, 5,0 ммоль) и дифенилметилхлорацетата (1,43 г, 5,5 ммоль) в

10 мл сухого диметилформамидл.

Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Ослдок удаляют фильтрованием и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этиляцетате, фильтруют, промывают 5%-ным NaHCOl и водой, сушат над сульфлтом магния, выпаривают под вакуумом и получают бесцветное масло; выход 2,0 г. При выдерживании в холодильнике уклзлш3ое соединение о кристаллизуется, т, пл. 73-74 С °

Пример 27, I,I-Диметилэтиловый эфир (3S-транс)-(3-ямино-4-метил-2-оксо-1-яз»тидинилокси)уксусной кислоты, I,I-Диметилэтиловьш эфир (3S-транс) †(3-трет-бутилоксикарбонилимино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,44 г, 4,4 ммоль растворяют в смеси 8,8 мл трифторуксусной кислоты и 0,88 мл анизола при †С, Через 10 мин при О С рлствор выпаривают под вакуумом и остаток перемешивают с серным эфиром, отфильтровывают, сушат над Р О и получают бесцветные кристаллы трифторяцетатной соли указлнного соединения; вью ход 0,61 г, т пл. 11 — 112 С (с раз— ложением) .

Соль (1,38 г, 4,0 ммоль) суспено дируют в сухом лцетонитриле при О 0.

Прибавляют N-метил-N-триметилсилилтрифторлцетамид (1,56 мл, 8,0 ммоль) и проводят п»ром»шивлние в течение

30 мин при комн;)тн<)H температуре, После прибавл»нин м»т;333олл (О, 32 мл, о

8,0 ммоль) при 0 С аслждени» уклзлн-

5 0

55 ног<) < о»динения зян»ршлют приблвл»ьч>ем <.ухога < »рн< гo эфира. Бесцветный а < ap <)K c<)0>III) Зн>т H c QIU 1 1 klaÄ Р О > E)bl о хад 0,92 г,т.пл, >115 С (с рлзложени»м), I1 р и м Е р 28, I3S-(3 .(R), 4(j)— †г)-(о — лминофениллцетиламино) †4 †метил-2-ок< о-1-лзетиди><илокси)уксус)<ля кислота.

1{атриевую соль (3S- 13oC(R) > 4P))— — j3 (<>< †(4-метоксиф»нилметоксикарбониламина)фенилацетиллмино) -4 †метил-2-оксо-1 — азетидинилокси) уксусной кислоты (0,493 г, 1,0 ммоль) (получег<ную из сырой кислоты с помощью

11аНСО 3 с последующей очисткой на

ПР-20) растворяют в смеси трифторуксуснай кислоты (2 мл) и анизола (0,2 мл) при — 10 С ° Через 10 мин

<> .. при О 0 рлствор выпаривают под вакуyk«»I, остаток перемешивают с серным эфирам и получают трифторлцетатную соль указанного соединения, т.пл. о

55 С (с рлзл<>жением) .

К cycll»H HH соли (0,21 г, 0,5 ммоль) о в 4 мл сухого ац»тонитрила при О С прибавляют 11СТФА (0,29 мл1 1,5 ммоль).

Результирующий раствор оставляют нагревлтьсн до к<>мнатной температуры и через 30 мин снова охлаждают до о

0 С. Приб<)вля><>т сухой метанол (0,06 мл, 1,5 ммоль) и укаэанное соедин»ние ослждлют прибавлением сухого серного эфира, собирают фильтровани»м и сушат г)од вакуумом над Р О, выход 0,11

1I р и м е р 29. 2,2 Диметилпрапионилоксиметилоный эфир (35-транс)-(3-фениллцетиламино-4-метил-2-оксоP — 1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

Натриевую соль (3S-транс) — (4-метил-2-оксо-3-фенилацетиламино-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (0,94 г, 3,0 ммоль) (пример 21) растворяют в о

20 мл диметилформамида, При +10 С прибавляют иодометилпивалат (1,45 г, 6,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Растноритель выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают водой, раствором

NaHCO, водой и зятем сушат (NazSO ).

После удаления растворителя под вакуумом результирующее масло перемешивлют с петролейным эфиром, нерастворимое масло (О 86 г) отделяют и затем очищают хромлтографированием на двуокиси кремнии с использованием.

16

1329617

45 под вакуумом остаток хроматографируют

55 смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента (1:3), получая бесцветное масло; выход 0,43 r.

П р и и е р 30. Трифторацетат5 ная соль (3S-цис)-(3-амино-4-метил-2-оксо †1 †азетидинил)уксусной кис1 лоты.

А) 0-(Дифенилметоксикарбонилметил)-N-трет-бутилоксикарбонил-алло- 10

- -треонин, Аналогично примеру IA но используя Й-трет-бутилоксикарбонил-алло-б-треонин и дифенилметиламинооксиацетат вместо М-е -(бензилоксикарбонил)- 15

-L ñåðèíà и трет-бутиламинооксиацетата, получают укаэанное соединение, т,пл. 140-143 С.

В) Дифенилметиловый эфир(35-цис)†(3-трет-бутилоксикарбониламино-4- 20

-метил-2-оксо-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Аналогично примеру IВ (методика 1), но используя 0-(дифенилметоксикарбонилметил)-N-трет-бутилоксикарбонил-алло-треонин вместо О-(трет-бутилоксикарбонилметил)- -N-(бензилоксикарбонил)-L-серингидроксамата, получают указанное соединение, После хроматографирования на силикагеле с 30 использованием смеси этилацетат/серный эфир в качестве элюента, масляный продукт отверждают перемешиванием с петролейным эфиром; т.пл. 105108 С.

С) Трифторацетатная соль (3S-цис)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

Дифенилметиловый эфир (3S-цис)—

-(3-трет-бутилоксикарбониламино-4- 4р

-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (1,5 г, 3,5 ммоль) растворяют в смеси 15 мл трифторуксусной кислоты и 1,5 мл анизола при о — I0 С. После выдерживания в течение

10 мин при О С прибавляют 30 мл серного эфира, осадок отфильтровывают, промывают серным эфиром, сушат над вакуумом над Р О и получают гигроскопическое твердое соединение, вы- 50 ход 0,53 г.

П р е р 31. (2,2-Диметил-l—-оксопропокси)метиловый эфир (5)-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты. (S)-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусную кислоту (3 г) растворяют в 200 мл диметилформамида и раствор охлаждают до

О С. Прибавляют 1,8-диазобицикловЂ(5,4,0)унден-7-ен (0,01 моль), а затем 2,7 г иодометилоного эфира 2,2

-диметилпропионовой кислоты. Через

10 мин смесь разбавляют 75 мл этилацетата, охлаждают (ледяной водой), промывают ледяной водой, раствором бикарбоната натрия, разбавленным ле— дяной водой,и снова ледяной водой.

После сушки над сульфатом магния фильтрат выпаривают и получают 4 r о указанного соединения, т,пл, 73-75 С.

Пример 32. 2,2-Диметилэток- сикарбонилметиловый эфир (S)-(3-бензилоксикарбониламино-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты, Аналогично примеру 31, но используя вместо иодометилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты l,l-диметилэтиловый эфир хлоруксусной кислоты, проводят реакцию в течение 6 ч, получают указанное соединение, т.пл.

90-92 С.

Пример 33. Ацетилоксиметиловый эфир (35(34(Z), 4 — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

К раствору натриевой сопи (3S(3-g(Z), 413)1 в (3-(2-амико-4-тиазолилметоксииминоацетилимино)-4-метил-2-оксо-1-азетидинипокси) уксусной кислоты (3, 2 г) в 50 мл сухого диметилформамида по каплям прибавляют

1,86 r хлорметилацетата при перемешивании, которое продолжают в течение 5 дней, Растворитель выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают ледяной водой, ледяным водным раствором бикарбоната натрия и ледяным раствором соли, и сушат над CaS04. После фильтрования и удаления растворителя на двуокиси кремния с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 1,08 г указанного соединения, т.пл. > — 74 С (с разложением).

Пример 34. Метиловый эфир транс-(3-трет-бутилоксикарбонил-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты.

А) Иетиловый эфир бром(метилтио) уксусной кислоты, 24,0 г метилового эфира метилтиоуксусной кислоты, 32,8 r N-бромсукцинимида и 100 мг 2,2 -азобис (2-ме/ типпропионитрил l) на гревают в течение

18

)7

)3?9617 кислоты, ч при 60 С в 150 мл четыреххлористого углерода, После охлаждения и фильтрования растноритель удаляют под вакуумом и остаток перегоняют, получая 26,8 r метилового эфира бром(метилтио)уксусной кислоты н ниде крас— ного масла.

В) ))етиловый эфир транс-(3-трет-бутилоксикарбонил-4-метил-2-оксо-1—

-аэетидинилокси)метилтиоуксусной кислоты.

2,16 г 3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-аэетидинона и

2,20 r метилоного эфира бром(метилтио) уксусной кислоты растворяют н

50 .мл диметилформамида, В течение 3 ч прибанляют раствор l,ll г триэтиламина и смесь перемешивают н течение

2 дней при комнатной температуре.

Растворитель удаляют под вакуумом и остаток суспендируют в 20 мл этилацетата. Соль аммония отфильтровывают, раствор концентрируют, хроматографируют на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 2,0 г продукта в виде масла.

ИК (пленка): 1780, )745, 1710 см, SIMP (DMC0-d6) 3 = 1,38 (синглет, 9Н) 2,22 (синглет, ЗН), 3,76 (синглет, ЗН), 5,63 и 5,66 (2-синглет, IН), 7,60 (широкий дублет, IН).

Пример 35, 1-Метилэтиловый эфир (3S- (3<(Z) 4)173 Г3 (2 но-4-тиазолилме ток сииминоа цетиламино) -4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси) уксусной кислоты.

A) (3S-транс) -3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-азетидинон.

10,5 r (35-транс) -3-трет-бутилоксикарбониламино-1-бензил-окси-4-метил-2-азетидинона растворяют н 250 мл метанола и гидрируют с использованием 1,43 г палладия на угле (107) в качестве катализатора. Через 45 мин катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Кристаллический продукт сушат н вакуумном эксикаторе при комнатной температуре и получают 7,3 г указанного соединения, т,пл. 16)†)62 С (с разложением).

В) 1-Метилэтиловый эфир (3-транс)†(3-трет-бутилоксикарбониламино-4 †метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной

I1,3 г триэтиламина по каплям прибавляют в раствор 19,5 r (3S-транс)-3-трет-бутилоксикарбониламино-1-окси-4-метил-2-азетидинона и 14,8 r 1—

-метилэтилоного эфира хлоруксусной кислоты в 400 мл сухого диметилформамида, Результирующую смесь перемеши нают при комнатной температуре н течение 3 дней. Гидрохлорид триэтилами на отфильтровывают и растворитель о выпаривают при 35 С под вакуумом.

Остаточное масло растворяют в серном эфире, экстракт выдерживают в холодильнике R течение 2 ч, отфильтроньi нают и серный эфир снова выпаривают под вакуумом, Результирующее указанное соединение (30 г) н виде масла, содержащее приблизительно 2 г загря. нений, используют на следующей стали, без дальнейшей очистки.

С) Трифторацетатная соль 1-метилэтилового эфира (3S-транс)-(3-амино-4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси)уксусной кислоты.

30 г неочищенного 1-метилэтилового эфира (35-транс) †(трет-бутилоксикарбониламино-4-метил-2-оксо †I †àçåòèäèнилокси)уксусной кислоты растноряют н смеси 230 мл трифторуксусной кислоты и 23 мл анизола при — 10 С. Перео мешивание продолжают при -2 С в течение 30 мин. После выпаривания трифторуксуснокислого раствора под вакуумом при низкой температуре (-10) †(-20) С масляный остаток растворяют в 350 мл безводного эфира и сразу же после этого начинается кристаллизация трифторацетатной соли, Выход увеличивают, помещая эфирную смесь в холодильник, После отфильтронынания указанное соединение дважды промывают безнодным серным эфиром, затем петролейным эфиром (40-60 С) и после высуши-. нания н эксикаторе над Р О, получают

18 г продукта, т,пл, 125,5 С.

l1) 1-))етилзтиловый эфир (35-13М(2), 4 Я )- ) 3- (2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламино) -4-метил-2-оксо-1—

-азетидинилокси) уксусной кислоты.

При перемешинании 5,8 г безводногo триэтиламина, растворенного в

50 мл безводного диметилформамида, по каплям прибавляют к раствору

17,5 г трифторацетатной соли 1-метилзтилоного эфира (3S-транс)-(3-амино-4-метил-2-оксo-1-азетидинилокси)уксусной кислоты (0,053 моль) и 16,9 r

1 — оксибензотриазолоного эфира (1) -220

1329617

Снятие защитной группы в полученном на предыдущей стадии масле проводят с помощью смеси трифторуксусная кислота/анизол (25 мл/2,5 мл) аналогично примеру 37В. Выход 1,7 г, т,пл. 106-197 С.

С) 2-Пропиниловый эфир (35-(3e(Z), 413)) — (3-(2-амино-4-тиазолилметоксииминоацетиламийо) — 4-метил-2-оксо-1-азетидинилокси1уксусной кислоты.

-ами но-а- (меток сиимино) -4- тиаэ ол уксусной кислоты (О, 053 моль) в 200 мл о диметилформамида, охлажденного до 0 С.

Через 2 ч (после завершения прибавле5 ния триэтиламина) температуре реакционной смеси позволяют медленно повью шаться до 20 С. Перемешивание при этой температуре проводят в течение еще 4 ч. Диметилформамид удаляют под вакуумом, остаточное масло растворяют в этилацетате, нстряхинают с водным ледяным раствором бикарбоната натрия (1N) и затем с ледяной водой. Этилацета