Способ получения тиено-(2,3-с)-пирролов

Способ получения тиено-(2,3-с)-пирролов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклических соединений , в частности новых тиено-(2,3-с)- пирролов (ТП) общей формулы . Rl-l(jlljr.-S-C 2-CH2 где R, - линейный или разветвленный C -Cj-алкил или Cj-Cg-алкоксиалкил; X - остаток 3,4-диаминоциклобутен- -1,2-диона, аминосульфонилформамидина или азотсодержащая структура -W-V- -C(NH)-NHR;; -HN-C N-C(NH,)N-NR, или -HN-C N-S ( - 0)-N C-NHRj, где R - Н, линейный-С -С -алкил или С2 -С4-алкинил; V - азот, СН; W - NOj или CN; RJ - C -Cj-алкил, которые проявляют цитозащитное и антигистаминное Н действие и могут быть использованы в медицине . Цель - получение новых производных тиено-(2,3-е)-пиррола, обладающих более долговременнь ми антисекреторными свойствами. Получение ведут из аминотиено-(2,3-с)-пирролов (вместо X в ТП NHj-группа) и соединений формул CHjS.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ с т !

К IlATEHTY

СНЗ

c=v-w (!0 си.,s

N — S — N

Н5С20 ОС2И5 (111), l

Н,С-О 0 („,)

П С-0 0

1 (-Н; -СН;СН,—:К (и, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTKPbITHA (21) 3963352/23-04 (22) 11.10.85 (31) 8415658 (32) 12.10.84 (33) FR (46) 07.08.87. Бюл. Ф 29 (71) Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (FR) (72) Дидье Фесталь, Дени Дескур, Жан-Клод Депэн и Иветт Кентэн (FR) (53) 547.722,07(088,8) (56) Заявка PCT У 1ч 0-84/00544, кл, С 07 D 217/14, опублик, 16.02.84. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНО-(2,3-С)ПИРРОЛОВ (57) Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклических соединений, в частности новых тиено-(2,3-с). пирролов (ТП) общей формулы где R линейный или разветвленный

С„-С -алкил или С -CII -алкоксиалкил;

Х вЂ” остаток 3,4-диаминоциклобутен-1,2-диона, аминосульфонилформамидина или азотсодержащая структура -W-V-С(NH)-NHR ; -HN-C=N-С(NH1) =N-NR или

-HN- =N-S(0)-N=C-NHR, где К вЂ” Н, линейный С„ -С -алкил или С -С -алкинил; V — азот, СН; W — NO или CN;

„„SU„„1329621 А 5 (51) 4 С 07 D 495/04//А 61 К 31/40

С„-Сз-алкил, которые проявляют цитозащитное и антигистаминное Н действие и могут быть использованы в ме— дицине. Цель — получение новых производных тиено-(2,3-с)-пиррола, обладающих более долговременными антисекреторными свойствами. Получение ведут из аминотиено-(2,3-с)-пирролов (вместо Х в ТП NHq-группа) и соединений формул где Ч и W указаны вьппе, в среде органического растворителя при темпео ратуре от О С до кипения с последующей обработкой массы необходимым амином или гидраэином в среде органического растворителя при температуре о

0 С до точки кипения реакционной смеси, Испытания показывают, что ТП малотоксичны и по активности и длительности действия превосходят ранитидин, циметидин, 5 табл.

1

1 !296

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а HHpHHL) тиено-(2,3-с)-пирролов, которые проявляют цитоэащитное и антигистамин)) ное Нг действие.

Целью изобретения является получение новых производных тиено-(2,3-c)— пиррола, обладающих более долговременными антисекреторными снойстнами. 10

Пример 1. N-Uvavo-N -(2- !15-этил-5,6-,дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)—

-2-пирролил)-метилтио -этил)-N --мегуанидин (соединенИе 1), К раствору метилата натрия в мета- 15 ноле, полученному путем растворения

0,9 г (О 039 г-ат,) натрия н 50 см метанола, при О-5 С добавляют раствор

5,6 r (0,035 моль) N-циано-N †(2-меркапто-этил)-N --метилгуанидина в

40 см метанола, Смесь перемешивают

2 ч при О С, затем при этой температуре в нее добавляют 4,2 г,0,0176 моль)

2-хлорметил-5-этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)- пирролхлоргидрата. Пе- 25 ремешивание продолжают н. течение

42 ч при комнатной температуре, после чего смесь выпаривают, растворяют остаток в достаточном количестве хлороформа. Полученный таким образом раствор промывают растнором гидроксида натрия, затем водой, органическую фазу нысушивают над сульфа гом натрия> фильтруют, растворитель выпаривают, остаток диспергируют н диизопропиловом эфире, отсасывают и высушивают. Вес 3,3 г, Выход = 57, пл. 129- 132 С. Т, пл. 142-!43 С (иэопропанол).

ЯМР (DMCO-d;) : 1,3 (триплет);

3H(CH> СН ); 2,6-3,3 (мультиплет, 7Н, CHI-СН !)1, СН Х, БСН ); 3,8-4,3 (муль типлет) 8Н, CH7S, N-СН 6,8-7,3 (мультиплет) ÇH, (NH, Н ароматические) .

Вычислено, 7: С 51 98; Н 6 54;

N 21,65; ." 19,83.

С«Нг,N

N 21 81 Б 19 53. 50

Пример 2. N-(2-)!(5-Этил"5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио -этил) — 1-метилтио-2-нитро-этаноламин (соединение 2).

В течение 12 ч кипятят с обратным холодильником смесь 7,8 г (0,032 моль)

2- ((5-этил-5-6,дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этиламина и 5,3 г (0,032 моль) бис-2,2 —

1! 2

-метиятио-2-нитр))эти;1ена я 00 ем ацетонитрила, затем реакционную смесь фильтруют, фнльтрат выпаривают досуха, полученный остаток диспергируют в минимальном количестве этилацетата, отсасывают, промывают тнердое вещество диизопропиловым эфиром, затем его высушивают. Вес 7 г. Выход

617.. Т. пл. 85-87 С. Т. пл. = 93с, 94 С (диизопропиловый эфир-изопроланол, 1:1).

ЯМР (CDC1 ): 1,2 (триплет)

ЗН (СН, СН ); 1, 8 (синглет) I H (NH);

2,4 (синглет) ÇH (CH )S); 2. 6-3е 1 (мультиплет) (4Н) SCH» СН3СН7 ) у

3, 33-4, 1 (мультиплет) 8Н (СН N, СН,S); 6,6 (синглет) и 6,75 (сингле т) 2Н, (-CH, Н ароматический) .

Вычислено, 7: С 46,77; Н 5,89;

N 11,69; S 26,,75.

С1г H „, N,O7 S ) (мол. вес, 359,53) .

Найдено, 7.: С 46,52; Н 5,90;

N 11,85; S 26,45, Пример 3. N-(2-t(5-Этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирро) лил)-метилтио f-этил) -N -метил-2-нитро-этилен-I 1-диамин (соединение 3).

В течение 11 ч кипятят с обратным холодильником раствор 5, 3 г (0,0147 моль) соединения, полученного по примеру 2, в 15 см 337.-ного раствора метилами1 на в эчаноле, затем смесь ныпаривают, полученный остаток диспергируют в достаточном количестве этилацетата, отсасывают его и высушивают. Вес

4,6 г. Выход = 927, Т. пл. 96-10 1 С.

Т. пл. 99-101 С (этилацетатизопропаЬ нол, 2:1) .

ЯМР (CDC1 ): 1, 2 (триплет) ЗН (CH1-СН ); 2,6-4,08 (мультиплет) 15 Н (СН g) 6,6-7, 3 (мультиплет) ÇH (=СН, NH); 10,! (синглет уширенный), I H (ЫН) .

Вычислено, Х: С 49 09; Н 6,48;

N 16,36; S 18,73.

C«H>„N 0,87 (мол. вес. 342,4), Найдено, 7: С 49,09; Н 6,39;

N 16,19; S 18,90, Пример 4. NЦиано N -(2- ((5-этил-5, 6-дигидро-4Н-тиено- (2, 3-с)—

-2-пирролил)-метилтио -этил)-N 1 --изопропилгуанидин (соединение 4).

К метанольному раствору метилата натрия, полученному путем растворения

1 г (0,434 г-ат.) натрия в 50 смЗ ме- танола и охлажденному до 0,5 С, добанляют 7,2 г (0,0386 моль) N-циано-N -иэопропил-N †(2-меркапто-этил)I Ц

1 )296 гуанидина в виде ра< твара в 85 см"метачола, смесь перемешивают в течео, ние 2 ч при 0-5 С, затем н нее доба!3ляют 4,6 г (0,0193 моль) хларгидрата п

2-хлорметил-5, 6-ди гидро-5-этил-4Н-тиено-(2,3-c)-пиррола в виде раства3 ра в 50 см метанола, продолжают перемешивание смеси в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выпари- 1о вают, полученный остаток растворяют в достаточном количестве хлороформа, полученный раствор промывают раствором гидроксида натрия, затем водой, органическую фазу сушат над сульфа- 16 том натрия, фильтруют> растворитель

75!

О выпаривают и остаток диспергируют в этилацетате, отсасывают и высушивают, Вес 6,8 г ° Выход 477, T. пл. 92 9 !"С.

Т, пл, 97-99 С (диизапропилавый эфир -?D изопрапанол, 5:1).

Вычислено, 7.: С 5ч,бб; Н 7,17;

N 19,93; S 18,24.

С „ Н „,N> S ° (woEE. вес . 3 > 1, 5 3) °

Найдено, 7.: С 54 40; Н 7 24;

N 20,16; S 18 31, Соединения примеров 5 — 7 попучаются согласно способу, описанному 13 примере 1, исполf>çóÿ соoò13pтствуюций

2-хлорметил-тиена-(2, З-с)-пиррал.

Пример 5. N-Циана-И вЂ” (2— ((5,6-ди гидра-5-метил-4Н-тиено— (2, 3-c) — 2-пиррапил )-мети3!тио ) — этил)— и

-N -метил-гуанидин (соединение 5), Т. пл, 145-147 С (изопропанал) .

Вычислено, 7.: С 50,чб; Н б, 19;

N 22163; S 20, 72 °

С„Н, N S, (мал. вес 309,45), Найдено, 1: С 50,34; Н 6,21;

N 22,45; S 20,57.

Пример 6, N-Пиано N †(7†)(5,6-дигидрО-5-изапропил-4Н-тиенавЂ(2,3-с) -2-пирролил! -метилтио-)этил)-N"-метил-гуанидин (соединение 6).

Т, пл. 120 †1 С (диизопропилавый с эфир-изопропанал, 2:1), Вычислено, 7: С 53,38; Н 6,87;

N 20)75; S l9,00, С, 1 (мал. вес 337,50).

Найдено, 7.: С 53,49; Н 6,97;

N 20,99; S 19,17.

Пример 7. N-(2- (5-Бензил-5,6-дигпдро-4Н-тиено-(2,3-с)-пирроI,т" лил) — метилтио )-этил)-N -циана-N -метил-гуанидин соединение 7), Т, 122-!23 С (диизопропиловый эфир изопропанол, 1:3), Вычислено, 7: С 59,19; Н 6,01;

N 18,17; S 16,63, C „Н, "! S, (мал. 13ес 385,5ч) .

Найдена, 3: С 59,02; !l 6,10; !! 17,90, S 16,58, Пример 8. 3-!(5- антил-5,6L —;п1! идро-4Н-тиена- (2, 3-с) — 2-пирралил ) -метил ти а -N- сул ьфлмоил-iip niia»-!

I I nIпин (соединение 8) .

В реакторе, помещенном пад а гмс сферу азот!1, в течение 41 ч неремещивают смес! 11, 3 г (0,0397 моль) мети 1-3- I f 5-этил-5,6-дигидра-4Н-тиена- (2, 3- с) -2-пирр алил )-ме тип ти О j— пропанимидата и 7,6 г (0,08 моль) сульфамида в 100 см метанола,выпаривают, Обрабатывают остаток хлороформам, отфильтровывают, фильтрат вы-! тарипают и остаток кристаллизуют из ,-зап!э:.!!виола, Вес 3,8 г. Вы Ол 78;3, 0 !, и-:, 124-130 С., Э i а твг рдое вещество растворяют в х таРофа!э не, дОбс1влЯЯ Tvда Iicмно! О метана!!а, и этот раствор храматагр»ф!113 ую на колонке с сил ика ГО!тем q и с пользуя 5,-ныи раствор метанола в

ХЛОРОФОРМЕ В КаЧЕС т ВЕ ээ!ЮИР !С!!!ЕГО среда TI3a. Вес 1, г . 1, пii, l 37-139 С (E!запpоIIанОI! эта!!Ол, ч: 1, >l?.iP (DIlC0 d(): 1 (трипII; г) 3!l (Cli 1:

2, 5-3 (мультиплет) 6Н (C!I; -C, SCll,, (. !Н. N) 3-4,2 (мультиплет) 6Н (СН, 7, !!СН,); 6,4 (синглет) 2Н (Nl! ); 6,75 (1 !гнгле т) !Н (Н тиафепа); 7 -8,? (мульти иле т) 2Н (NH ), Вычислена, 7,: С 41, 35; ll 5, 79;

N 16,08; S 27,60, С 1,1! „, N 0 8. (мал. вес Зч8,51), Найдена, 7: С ч!,58 Н 5,7!;

N 16,03; S 27,40.

Пример 9. NЦиана- .! — (2— 1! э — эти I 5 б-дигидра--4Н вЂ” тие 1О— (2, 3-с)-2-пиррали !"„-метилтио 1-э!»3 )— и — N -этил-гуанидин (сое;пшен;!е )), В течение 5,5 ч кипятя r с абрат-!

3ым холади31ьни ком !эаст13np .5 Г (0,0 !47 моль) Х-пиано-М вЂ” (2- t(5-.-3т1:.. i— 5 „б-дигпдра-4Н-тиено- (2,3-с)-пирроэ

1 лип, -метилтио 1-этил)-8-метил-из I»пмочевины и 19,9 г (0,441 iin.!ь) эт1! "1амина в 30 см. э гана.!а, затем раст»ар выпаривают и полученный остаток кристаллизуют из достаточного ка.-!ичества этилацетата, отсасывают и высушивают, Вес 3,4 г, Выход 68Х. i, пл. 9193 С.

Это твердое вещество пере!1риоталЛИЗуЮт ИЗ СМЕСИ 20 СМ JIип!ЗадраПИЛОваго эфира и 10 см изопропанала, за3 тем из смеси 15 см диизопрапит!Овога

621

5 1 329 эфира и 20 см - этилацетата, Вес 2,4 г.

Т. пл, 95-96 С.

Вычислено, 7: С 53,38; Н 6,87;

N 20,75; S 19,00.

С, Н М Яг (мол, вес 337,50). 5

Найдено, 7.: С 53,55; Н 6,60;

N 20,95; S 18>92 °

Пример 10, N-Циано-М вЂ (2†)(5-этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил 1-метилтио)-этил) — !О

И

-N -пропаргил-гуанидин (соединение

10).

В течение 8 ч кипятят с обратным холодильником смесь 3 г (0,0088 моль)

N-циано-N †(2- ((5"этил-5,6-дигидро- 15

-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил !метилтио)-этил)-S-метил-изотиомочевины и

7,3 г (0,132 моль) пропаргиламина в

30 см метанола, затем раствор ныпа1 ривают, после чего остаток в виде 20 раствора в хлороформе хроматографируют на колонке с силикагелем> используя в качестве элюирующих средств последовательно хлороформ, этилацетат, хлороформ с 57 метанола,, элюирован- 25 ные этилацетатом и смесью хлороформа с метанолом фракции объединяют и выпаривают досуха, получают таким образом твердое вещество. Вес 1,7 г °

Выход 567, Т, пл, 107-110 С. Т, пл. 30

l!2-114 С (диизопропиловый эфир-этилацетат, 1:3).

ЯМР (CDC1 ):1,2 (триплет) ЗН (CH );

2,4 (мультиплет) !Н (С-Н); 2,6-3, 3 (мультиплет) 4H (S-СН>, CH д-С=); 3, 3- 35

3,6 (мультипле т) 2Н (CH) М); 3, 6-4, 2 (мультиплет) BН (NCH >, CH, S); 5,8-6,6 (мультиплет) 2Н (NH); 6, 7 (синглет)

IН (Н тиофена), Вычислено, 7: С 55,3; Н 6,09; 40

N 20,16; S 18 45, С «H,,NSS > (мол. вес 347,50

Найдено, 7: С 55,35; Н 6,15;

N 20,12; S 18,17, Пример 11. N-(2- (/5-Этил- 45

-5,6-дигичро-4Н-тиено- (2, 3-с)-2-пирролил) -метилтио)-этил) — 1-метил-1Н (1,2,4)-триазол — 3,5-диамин (соединение 11), .

Кипятят с обратным холодильником, в атмосфере азота и н течение 2 ч раствор 4,25 г (0,0925 моль) метилгидразина и 6,75 r (0,0925 моль) безводного !1,N-gvwexvz-формамида в

60 см- толуола, затем раствор охлаждают до 30 С и добавляют в него 6,3 r (0,0185 моль) У,-циано-N †(2-((5-этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с) — 2-пирролил1-метилтио)-этил)-S-метил-изотиомочевины . кипятят с обратным холодильником смесь в течение 7 ч, затем растворитель выпаринают, остаток промывают нодой, экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют на колонке с силикагелем> используя в качестве элюирующих средств последонательно хлороформ, этилацетат и 57-ный растнор хлороформа в метаноле, Элюированная с помощью этой последней смеси фракция после выпаривания и кристаллизации остатка из диизопропилового эфира, к которому добавлено несколько капель ацетона, дает твердое вещество, которое перекристаллизуют из этилацетата ° Вес 1,8 г. Выход 287., Т. пл, = 109-112 С (диизопропиловый эфир-этилацетат).

ЯМР (CDC1 ): 1.08 (триплет) ЗН (CH Н ); 2,.4-3,1 (мультиплет) 4Н;

3,1-4,6 (мультиплет) 14 Н; 6,7 (син(синглет) 1Н (Н тиофена), Вычислено, 7: С 49,67; Н 6>55;

N 24,83; S 18,95.

C „Н И S (мол. вес 338,5) .

1!аидено, 7.: С 49,62; Н 6,52;

N 24>50; S 18>81 °

H р и м е р 12. N-авиано-N †(2†(f5,6-дигидро-5-фенил-4Н-тиено-(2,3-e)-2-пирролил)-метилтио )-этил)>

-N -метил-гуанидин (соединение 12).

Кипятят с обратным холодильником смесь 2,5 г (0,0064 моль) N-циано-И вЂ (2-((5,6-дигидро-5-фенил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио -этил)-S-метил-изотиомочевины, ЗЬ см 1

337,-ного раствора метиламина в этаноле и 30 см ДМФ и пропускают (барботируют) в нее ток метиламина в течение 5 ч, затем растворители выпаривают, остаток диспергируют в иэопропаноле и перекристаллизуют его иэ достаточного количества смеси вода — ДМФ (2:3) ° Вес 1,4 r, Т, пл. 164-168 С.

Выход 587. °

ЯМР (DMCO — d ): 2, 85-3 (муль типле т)

5Н (СН.S CHS N) 3-3,6 (мультиплет)

2Н (СН, NH); 3, 8-4, 2 (сингле т) 2Н (CH> S); 4,2-4,8 (мультиплет) 4Н (СН N);

6,4-7,4 (мультиплет) BН н ароматические, NH) .

Вычислено, 7: С 58>19; Н 5,70;

N 18,85; S 17,26.

С, Н,, NcS g (мол. нес 371,52) °

Найдено, 7.: С 58, 19; Н 5,73;

N 19,01; S 7,18, ! 3.96) !

Вычислено, 7.: С 47,54; II 6, 14;

N 17,06; S !9,52.

С)„)1„<, N)O S, (мол ° Ве(345,5), Найдено, i: (. 47 65; H 5 98;

N 16 89; S 19 78.

Пример 15, N-(2- у,5-ЭТИ)1-5,6-дигидро-4Н-фуро(2,3-с)-2-пирро> лил 3-метилтио 1-этил)-1) -метил-2 — нитро-этилен- l, 1-диамин (соединение 15) .

l1 Р )f .< c Р 1 3, ))-(?- ) > )!и 1— 5, T)-дигидро — 3)1- гис но-(2 > 3 — < ) — -п(<;>— ро.пи» ) -метил t it<>) — ) пf ) — — < к 11:1 — (1,,, 5) - rift(i)I!as()J(- ),4 — iit;3. !H«f (о,1» (1(п(13), К суспен )ии I, 7 г (0,()089 м< т(ь) 3, —

-диэтокси-(1, 2, 3) — ", надин.);>» — 1- >к(.(>,!а в -0 см !Яс апО 1>1 при ) !0 (31> (> 11 ! ют раствор 2, 15 г (О 0089 мо (» ) -) > — )0

-этил-5,6 — дигидр<>- <))- гиено — (2 . 3-(--2-ПИррОЛИЛ МЕ t IISrx)tn — ЭтИЛаМИНа В 20 г, 5 ч прп комнатной темпера г:— ре, затсM в теч> и< 10 мин прп 0 ()г в пее барботпрую r ток аммиака. 11р

ДолжаЮт ПРРЕМЕВ!И))а НИР В ТЕЧЕНИЕ - r!

fTpH комнатнои тс «псратур», .,11(м и >— лтг>!Elf!)fr>» 1 в с Р г)ос в Р>ЯР < I 13> > о I ;1, i.пт (3 ю Г. 13»(1,4 г. 1. >Jt. 17< C . (ра > <> .-;(3 жение) . Вь(ход 6(),". .. Т. п.(, 1 /5> (; (i> 1 3ложенис ) (метанол — 1(H!H(Гилфорл!аля(., 3:1).

Вы пlслеп(>, 71 С 5:3,67; II 5, 36;

N19,,59; 8 26,91.

С.„ II, . 0 .. (м(ц(. веc 331 >2), На;fqe!t(), Х: С 48 60; Н 5, 35;

N 19,62; S 26, 73.

Пример 14. N-(2 — ((5,6-Ппгпдр(-5-метил-411-ти(но — (2, 3 — с) — 2-(Вирр )- 8(! лил > -метилтио ) — ) ти.t) — Х вЂ” мс т !!ГI — ".— 1.(пт—

° ро ЭТИЛРН 1 > 1 ДИ>lHÈH (CО(тг>«ИН(ff!3>: 3 )

h течение 11, 5 ч кипятят с Обрат— ным холодил ь)(икол! ра от вор 2 4 ( (0,0105 моль) биг-2,2 -метил гио — ннтв

3<, ро-этилена и 1,75 г (0,0076 моль)

2- (,15 > 6 дигидро-5-метил-4Н-) tf»)t(3— — (2, 3 — с) — 2-TTHppo»ri;(j — мети)(ти<> ) — ()тп:r— амина в 30 см апетонитрила, затем 3, « охлаждают до -5 С, получе!П(ое твердое вешестно отса(ывают (веc 2, - < т> пл. 112-114 С) и суспендируют:.I о в 15 см 337-ного раствора метилами—

3 на н этаноле, эту смесь кипятят с Обратным холодильником в течение 6,5 ч, <) <> затем растворители выпаривают, ТакH:.1 образом выделяют твердое нец(еств(3.

Вес 1,9 г. 3btx(3)T 727, Т. пл. 108о ! 12 С (этилацетат-изопропанол, 5: 1 ) .

1, >(I(!(if(9, ) rl !:!>I! i 1>!

1>1(«> ;()1 о;11! »! 1<1)к(> .! 3 > 1 (I) > () I )() л!»<)1.) ..— ()-()- 1: — >,6 (иl и (р»-- I — )— — li:lPP()Ttf3 >т ) "1Р1ИП1 lf() r i 1»f;) lf!ff;1 ((),:::) 3() М(»rf ) < Пà —.,. — > (И<(— 1 >! < 111 P «>- 3 1 >1>1»>i>i T) 3 т («< .3 1((.! > »". ;! Р«0 (Г;1— обр 1ба гi 1 f3(1!Я I 3 > < l > )Т вЂ” t(> l»> тв )Па w < Г!1»а(т,(П(С, >тОТ т>.» Г вор к 1 < !Я тя т с об«) 1 < 1(ыл .,о Iо (H.»1> (Чети!С. 8 т()а Г(«М В>»(гав;(Ва—

l(! 1! т(((>гтl(II)f>,1)i (>(I I Г»К В 13!!>тС P,l(т—

В ": !3 1(> "J()H; .т:с хр(>л<а f О()>(1(»би)) у(с»С па г г« к,т>;,)<(ке (,<0> 1- < пт>11«; lf г»;я <1; по 11. 3»;!

>«,> -t(! 1 (> (> 11>>1 (р «1> I>1(-. I r > (() r. >т (-. >3,, I <(I l—

l l(: l > !<ОЛ> (Р гтп 1! < H() (г((ВЬ!и (ipiTT<;1 if! >!1 «1( (> r>(т(1, f > < >((Р <>;) »f >3 )j ;f ° !в т, >3,>гг, (> т,>I>.r 1, г <»

> (т i. )() 3- » !.

1 ) (1 1. ((>11!г)0<(ротг(!тто)> (!I ! 3» .> Р(»П»> l, >: ) . т««тчг!("г::! > (. т> > I !) ici °

17 >- 9 8

С > Н, ".,< »8 (,1 о . В;; : (т, . т >. !

1;>1»»i(>, (;, 9 )! (-, (: > °

17, 36; S 9,63. ,,<

)) p !f I" е р )6.;,—,)H >!(« —,"., — ( (1 г

> >« ) () «ffJI 3, 6 "И(!!»!)о —

3- )-- -и П: . -.. -----,- )-;-.-.. -() — r l. 1113! — 1 г«>!(и дпн i <",о .;.;. » 16 )

;> r

1 Е -1 еlli <> Ч Кl>П <; «т Р, О!) 1т!!f

О.)» -1< -(т,((пт,>Л< Па(" 1 В,)P > (О,:)095 .. > ii,) 2-> i 5 —:) !(.Л вЂ” ),:r- П!!1!.;—

;:(» -П фу)>О (,, 3 () ? () f fpp<)>" f(1

ТП,II H> 3 1! !а(IИН«l!f 1 > 3 Z (()„0() > .1(О)>Ь)

Я(т; 1(l !i i-l :i! THH«lif;I() (П ",H ò;:l,) .: >rò (l ),H— па> т! Оп(11(Jт(, В(>ц<,3 р(:13 Ti)- !i о(- -, ()в

: ОК;>1!(ПерГt!pyI()1 13»)f) (, П,) тут .r-!t1lC)C T I3(>рДОР !1()(.".Е r Ti>r> О г р l, (> т В(< > f

) ! (° »>1 31(!)1,1(((«га l;)» >;;l!1» j!Iт с «>«>«>:! Г>ll lt -. (» г(;)(П(-.,,1(т-()!! !! O» -,, TTfi<) (л p. 1>)>(>(. т:= к(>!! тв Ррдо с !3(»I,>. () во (> Г< а с«! <3 i ??.! ??>«! о ., ро(.lа<" с Г );т(1:пру>() т (3 В > !—

Д(.,) а» . h С:P tl В (! ".. (11 .3 11 Iа!((- 1 :(3 i ». С М>>в

Т ill(3!)C) >! т 1 >го (о<11> Р C 1 ) г --, i f»! !.,11 (ЛЯ, Иеlr(>!f! .13:Я> 1>1«.!Hi< Г (> (:,((а!!r>

В КДЧЕГ ГВ<3»т )lfP>.!Я l>fiх ((»; " "„, 1-«(,>!r

BifftаРИВаНИЯ ПО:f; (а>а-, Т" < P>(((1-">=,,((Гт>О, Вес. 1,5 r, Т,;1.-1. 5 3 5,, Ватс:!

Ра(Г}3 С>Р Э -, J! ò О т г<Р Р;(О(О I (т (

« 0 ("..:)! ;>tf<)г1а Г 3 3 л!с- f i!.»;l ::T!I=i киПЯ 1 Я 1 C ОбpclT! (!>f 1 XC!Jf>3>.:lii: I! !. 1««»>

:tc с г(»H(,!!)àðè«3(TI)ò дос,.>(а, с ст; ток

ДИСПЕРГИР(У!О Г В МИРЕ, С>теа< Ы»,,IC>ò С ГО и высуюцвают. Вес 1,3 г, -!i t т, пл, 125-1228 С, Т. пг. 2:-) 3! (; (этилацс 1,1 П()опропае! !", > <: f ) 9

) 3296

ЯИР (СЭС1 ); 1, 2 (триплет) (СН„СН,);

2,6-3, (мультиплет) (S-CH>, СН,-N, CH) -СН ); 3,5 (квинтет) 2Н (СН, NH);

3,8 (синглет) 6Н (СН S, СН N); 5,7 (триплет) IH (NH); 6,1 (мультиплет)

)Н (NH); 6,2 (синглет) IH (H фура— на).

Вычислено, 7: С 54,69> Н 6,89;

N 22 78; S 10 43. 1р

С, H »N

М 22,60; 8 10,57, Пример 17. N-(2-1(5-Этил-5,6-дигидро-4Н-фуро- (2 > 3-с)-2-пирро- 15 лил)-метилтио )-этил )-1-метилтио-2нитроэтиленамин (соединение )7) .

В течение 6 ч кипятят с обратным холодильником раствор 2,3 г (0,0095 моль) 2- !(5-этил-5,6-дигид- ур ро-4Н-фуро-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио )-этиламина и 1,6 г (0,0095 моль) бис-2, 2 .-метилтио-нитроэтилена в (25 см - ацетонитрила> затем раствор выпаривают и остаток перекристалли- ?5

3 зовывают из 25 см этилацетата в присутствии Norit отсасывают и полученное твердое вещество высушивают.

Вес 1,4 r. Выход 43Х Т, пл. 77-79 С.

Т, пл. 80-82 С (хроматография на 10 r др силикагеля, элюенты СН C1, затем метанол) °

ЯМР (CDC1>): 1,) (триплет) ЗН (СН СН ); 2,4 (синглет) ЗН (СН 8);

2,8 (мультиплет) 4Н (SCH, CH N);

3,3-3,9 (мультиплет) 8Н (CH>N> СН S)

6,1 (синглет) )Н (=CH-NOi); 6,5 (синглет) IH (Н фурана); 10,5 (синглет)

IН (NH), Вычислено, 7: С 48,95; Н 6,16;

N 12,23; S 18,67.

С!1 Н2 N)O 3 > 2 (мол, вес 343,46), Найдено, 7.: С 49, 20; Н 5, 94;

N l2,04; S 19,45.

Пример 18, N †(2-($5,6-Дигид- 45 ро-5-н-пентил-4Н-тиено-(2,3-с) †2I I

-пирролил -метилтио )-этил)-N -метил-2-нитро-этилен-l,l-диамин (соединение 18).

Такое соединение получают согласно примеру 3 из N-(2-((5,6-дигидро5-н-пентил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио )-этил) — 1-метилтио-2-нитро-этиленамина и метиламина, Вес

3,6 г, выход 867, т. пл, 90-93 С, т. пл. = 93-95 C (диизопропиловый эфир-изопропанол, 1:2).

Вычислено, 7: С 53,09; Н 7,34;

N 14,57; S 16,68.

l0

С„Н,„Ч О 8, (мол ° вес 384,55), Найдено, 7.: С 53, 24; Н 7 > 26;

N 14 >44; S 1 6> 75

П р и и е р 19. N- (2- !Г5-Этил-5,6-дигидро-3-ме тил-4Н-тиено- (2, 3-с)>

-2-пирролил j-метилтио -этил)-N -метил-2-нитро-этилен- l, I-диамин (соединение 19), Получают соединение согласно примеру 3 из N-(2- ((5-этил-5,6-дигидро-3-метил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио -этил) — 1-метилтио-2-нитро-этиленамина и метиламина.

Т ° пл, 112-1!3 С (диизопропиловый эфир-изопропанол) °

Вычислено, 7: С 50,53; Н 6,78;

N )5 72; S 17 99, С„, H„ N

N )5,84; S 18,22.

Пример 20, N-(2- (5-Этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3 — с)-2-пирролил )-метилтио)-этил)-N -метил-1-оксид-(1,2,5)-тиадиаэол-3,4-диамин (соединение 20) °

Соединение получают согласно примеру 13, используя метиламин вместо аммиака, Т, пл. 144-146 С (диизопропиловый эфир-изопропанол, 1:4), ЯМР (CDC1 ): 1,16 (триплет), ЗН (СН;-СН ); 2,35 — 3,1 (мультиплет) 7Н (SCH„,-СН,N, СН И); 3,1-4 (мультиплет) CH. S, NCH ); 6,7 (синглет), )H (Н тиофена), 7,6-8,4 (уширенный синглет) 2Н (NH).

Вычислено, Е: С 45,25; Н 5,70;

N 18 85; S 15 89.

С„H N ОБ (мол. вес 371,55) .

Наи; ено, 7.: С 45,27; Н 5,39;

N 18,74; S )5 65.

Пример 21, N-(2- ((5-Этил-5,6-ди гидро-4Н-тиено- (2, 3-с) -2I

-пирр олил)-метилтио )-этил) -N -пропаргил-I — îêñèä-(1,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 21), При комнатной температуре в течение 6 ч перемешивают смесь 1,7 г (0,0089 моль) 3,4-диэтил-(1,2,5)тиадиазол-1-оксила и О, 5 г (0,0089 моль), пропаргиламина в растворе в 20 см> метанола, выпаривают досуха, затем при 5-10 С добавляют 2, 15 г (0,0089 моль)

2- ((5-э тил-5, 6-ди гидро-4Н- тиенов (2 > 3- с ) — 2- пир р олил ) -ме тил ти о ) -э тиламина в виде раствора в 20 см > метанола, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, затем образовавшийся осадок отсасыва12

45

ll 1 3296 ют, Вес 1,8 r, Выход 517. Т. пл. 1641 66 С (разложение), Т ° пл = 165-166" С (метанол-ДМФ, 8: 1) .

Вычислено, 7: С 48 58; Н 5,35;

N 17,71; S 24,32.

С H, N 081 (мол, вес 395,57) .

Найдено, 7: С 48,58; Н 5,41;

N 17«63; S 24,40.

Пример 22. N-(2- 1(5,6-Дигид- 70 ро-5-н-пропил †-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио3-этил)-l-оксид-(1,2, 5)тиадназол-3,4-диамин (соединение

22) .

К раствору 2,4 г (0,0216 моль)

3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиазол-l-оксида в 25 см метанола при 5-10 С добавляют раствор 3,25 г (0,0216 ìîëü)

2- (5,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиено-(2,3-с)-пирроил-)метилтио -этилами- 20 на в 25 см метанола, смесь переме3 шивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем в нее барботируют в течение 10 мин при 0-5 С ток аммио ака, продолжают перемешивание в те- 25 чение 4 ч при комнатной температуре, после чего охлаждают до 0 С и отсасыо вают образовавшийся осадок. Вес 2,4 г, Выход 517. Т. пл. 178 С .(разложение).

Т, пл. = 179 С (метанол-ДМФ, 1:1). д0

Вычислено, 7: С 45,25; Н 5,70;

N 18«85 $ 25«89 °

С Н 2,N(OS ).

Найдено «Х: С 45,41; Н 5, 75;

N 18,70; S 25,64.

Соединения примеров 23 и 24 получают согласно способу, описанному в примере 2, из соответствующих 2-((5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио)-этиламинов.

П р-и м е р 23. N-(2- t(5-Этил-5,6-дигидро-З-метил-4Н-тиено-(2,3-с)—

-2-пирролил )-метилтио)-этил) — 1-метилтио-2-нитро-этиленамин (соединение

23) .

С, Н,ЯоО Б (мол. вес 373,55), т, пл. 74-77 С (диизопропиловый эфириэопропанол).

ЯМР (CDC1) ): 2,46 (синглет) ЗН (CHgS).

Пример 24, N-(2- t(5,6-Дигидро-5-н-пе нтил-4Н-тиено- (2, 3-с) -2-пирролил)-метилтио )-этил)-1-метилтио-2-нитро-этиленамин (соединение 24).

С„7 Н 7 Я О«$ > (мол. вес 401,61), 55 т. пл. 72-74 С (иэопропанол), ЯМР (СЭС1- ): 2,46 (синглет) СН„,Я) °

Пример 25. N-Циано-N — (2— ((5, 6-ди гидро-5-фенил-4Н-тиено— (2, 3-с) — 2-пирролнл -метил тип ) — зтнл)—

-S-Måòèë-изотиомочевина (соедине— ние 25) .

С,в H« N S„(MQJI, вес 388,5

Кипятят с обратным холодильником смесь 2,6 г (0,0094 моль) 2- 1(5«6-дигидро-5-фенил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио7-этиламина и 1,4 г (0,0094 моль) диметил-цианоимидодитиокарбоната в 50 см . ацетонитрила, полученное твердое вещество отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Вес 3 г, Выход 827.

Т, пл, = 189-193 С. T. пл. = 195197 С (H

ИК-спектр (KBr): VCN 2180 см.

Пример 26, N-Циано-N (2— (5-этил-5,6-дигидро-4Н-тиеновЂ(2,3 — с)-2-пирролил)-метилтио — этил)—

-S-метил-изотиомочевина (соединение

26) .

С 7 Н,N+S > (мол. вес 340,53) .

Получают соединение согласно примеру 25 из 2- ((5-этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио -этиламина, Т. пл, 112-114 С °

ИК-спектр (KBr): VCN = 2170 см

Пример 27, N-(2-1(5-Этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил -метокси -этил — l-оксид-(1,2, 5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 27).

К раствору 3,2 г (0,0168 моль)

3, 4-диэток си- (1, 2 «5) -тиадиазол — 1—

-оксида в 30 см«метанола при 5-10" С добавляют раствор 3, 8 г (0,0168 моль)

2-. 1(5- э тил-5, 6-ди гидр о-4Н- тие н о-(2, 3-с)-2-пирролил)-метокси )-этилЬ амина в 20 см метанола, смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре, затем в нее барботируют о при 0,5 С в течение 10 мин ток аммиака, продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой и хлороформом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают хлороформ, остаток диспергируют в достаточном количестве изопропанола, отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, Вес 1,5 r. Выход 267..

Т, пл, 144-146 С (разложение).

Т. пл. 149-150 С (метанол).

Вычислено, 7: С 45,73; ll 5,61;

N 20,51; S 18,78.

С Н, N>0>S> (мол, вес 341,45) °

132

Найдено, 7: С 46>01; H 5,49;

N 20,25; S 18,68.

Пример 28. N-(2- )(5-н-Бутил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир ролил)-метилтио3 -этил)-I — îêñèä-(1,2, 5)-тиадиаэол-3,4-диамин (соединение

28), К раствору 4,1 г (0,0214 моль)

3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиазол-l-оксида в 40 см> метанола при 0-)0 С добавляют раствор 5,8 г (0,0214 моль)

2- )(5-н-бутил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил) -метилтио)-этиламина в 40 см метанола, смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре, затем в нее барботируют при 0-5 С ток аммиака в течение

IO мин, затем перемешивают еще в течение 4 ч при комнатной температуре, отсасывают образовавшеется твердое вещество и высушивают его, Вес 5,1 г.

Выход 627, Т, пл. 183-184 С (C„Н ОНДМФ, 2;1).

Вычислено, 7: С 46,72; Н 6,01;

N I8,17; S 24,95.

С1 H) N(OS 3 (MOJ!, вес 285,57) .

Найдено, 7.: С 46,88; Н 5,67;

N 18,08; S 24,49.

Соединения примеров 29-33 получают согласно примеру 28 иэ соответствующих 2- 1(5>6-дигидро-4Н-тиеновЂ(2,3-c)-2-пирролил )-метилтио3-алкиламинов и 3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиаэол-)-оксида.

Пример 29, N-(2- {(5-Изобутил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2, 3-с)-2-пирролил1-метилтио)этил)-1-оксид-(1,2,5)-тиадиазол-3>4-диамин (соединение 29). Выход 577.. Т. пл. 178179 С (этанол-ДМФ, 7:4).

Вычислено, Е: С 46,72; Н 6,01;

N l8,17; S 24,95.

С )) H > N

N l7 93; S 24,67, П р и е р 30, N-(2- ((5-н-Гексил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирралил) -метилтио -этил)-I îêñèä-(1,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 30), Т. пл, 180-)8) С (этанол-ДМФ 7:4). Выход 737., Вычислено, 7: С 49,36; Н 6,58;

N 16,93; S 23,26 °

С,Н2,N PS (мол, вес 413,63) .

Найдено, 7: С 49,41; Н 6,59;

N 16,63; S 22,95 °

Пример 31. N-(2-((5,6-Дигидро-5-н-пентил-4Н-тиено-(2,3-с)-пирро9621

14 лил j-метилтио}-этил) -1-оксид-(I, 2, 5)—

-тиадиазол-3, 4-диамин (соединение 31) .

Т. пл, = 172-1 73 С (этанол) ° Выход

607 °

Вычислено> 7: С 48,08; Н 6,3);

N 17>53; S 24,07.

C„ H N OS> (мол. вес 399,60), Найдено, 7: С 48,15; Н 6,33;

)О N 17,32; S 23,80 °

П p H e p 32. N-(3-1(5-Этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио)-пропил )-I-оксидвЂ(1,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 32). Т, пл. 157-158 С (иэопропанол). Выход 27 7..

Вычислено, 7: С 45,25; Н 5,70;

N I8,88; S 25,89 °

С14 Н „,) ) 08 (мол. вес 371,55) .

20 Найдено, 7: С 44,94; Н 5,60;

N 18,98; S 24,60.

Пример 33. N- (2- ((5, 6-Дигидро-5- (2-метокси-этил)-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил)-метилтио -атил)-1-оксид-(1,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 33). Т.пл !

74-176 С (этанол ), Выход 647.

Вычислено, 7.: С 43,39; Н 5,46;

N 18,07; S 24,82, 30 С «H> N 0> S z (мол. вес 387, 55), Найдено, 7: С 43, 19; Н 5 38;

N )8,18; S 24,84.

Пример 34. 3-Амино-4-(2†((5,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиено— (2, 3-с)-2-пирролил1-метилтио) — этиламино) -циклобутен- l, 2-дион (соединение 34).

К раствору 2,6 г (0,0) моль) N-24p — ((5, 6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиено— (2, 3-с ) -2-пир ролил )-метилтно ) -э тиламина в 20 см> метанола при 5-)0 С добавляют раствор 1,4 г (0,01 моль)

3,4-диметокси-циклобутен-1,2-диона

45 в 20 см метанола, смесь перемешива3 ют при комнатной температуре в течение 48 ч, затем ее барботируют при

5-10 С в течение 15 мин ток аммиака, О после чего продолжают перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают, затем перекристаллиэуют его из смеси 20 мл этанола и 20 мп

55 ДМФ. Вес 0,9 г, Выход 25Å. Т, пл.

) 320 С, Вычислено, 7.: С 54,67; Н 6,02;

N l1,96; S 18,25.

C«H«N>OlS> (мол, вес 351,48), l5

16

1329621

Найдено, 7.: С 54,59; Н 5,92;

N l1,94; S 18,52, В связи с их способностью ингибировать выделение кислоты желудочно() го сока в организме соединения формулы (I) обладают противояэвенной активностью. Это особенно интенсивное и длительное действие делает интересным их использование при лечении пеп- ip тических яэв и других подобных патологических симптомов. Продолжительность и интенсивность антисекреторных и противояэвенных воздействий соединений формулы (I) зависит и от природы 15 заместителя R

Используемый для изучения желудочных антисекреторных активностей метод основан на использовании крыс со связанным пилором согласно Н. Stay и 2р сотр., Gastrochtегоlogy, У самок крыс весом около 200 r, находящихся натощак н течение 72 ч, перевязывают пилор под легкой эфирной анестезией, Спустя 4 ч животных убива-25 ют и отбирают содержимое желудков для измерения кислотности. Соединение инъекцируют интраперитонеально, как раз после лигатуры пилора (привратника). Доза, снижающая желудочную кис- 3р лотность на 507 (ЭД о ), расчитывается

50 для каждого соединения по отношению к необработанной партии ° Каждое соединение испытывают в трех геометрически разделенных дозах, Каждая пар35 тия включает 10 крыс.

Блокирование гистаминных рецепторов Н, вовлеченных в выделение кислоты желудочного сока, изучается

in vitro на изолированном предсердии морской свинки и in viVo методом желудочной гиперацидности к гистамину у анестезированной крысы.

Изолированное предсердие морской свинки. Белых морских свинок весом

300 — 400 г убивают и выпускают кровь, После вскрытия грудной клетки правое предсердие быстро освобождают и помещают в ванну для изолированного органа, содержащую 100 мл Krebs (состав

50 г/л: Na01 6,9; КС1 0,35; СаС1 0,28;

MgS04 0,14; МаНСО 2,09; КН Р04 0,16; глюкоза 2), поддерживаемую при 32 С и сильно насыщенную кислородом (957

О и 57. СО ) .

Предсердие связывают с прибором для определения емкости изометрического принуждения под давлением (натяжением) 1 г. Спонтанные пульсации регистрируются на гальванометрическом регистраторе °

После периода стабилизации I ч в среду выживания добавляют кумулиронанные дозы гистамина (все в течение

5 мин), что вызывает ускорение пульсаций стимулированием рецепторов гистамина, которые в относящихся к кардии тканях имеют природу Н . Гистаиин добавляют до тех пор, пока ритм предсердия более не будет повышаться (максимальный эффект). Тогда можно начертить кривую, воспроизводящую изменение ритма в зависимости от концентрации гистаиина в ванне. После прополаскивания и покоя в течение 30 мин, то же самое экспериментирование продолжают в течение 30 мин, то же самое эк-спериментирование продолжают спустя

30 иин после введения антагониста Н

2 в ванну (предлагаемое соединение или стандартный продукт).

Каждое соединение таким образом испытывают в трех геометрически возрастающих концентрациях, которые вызывают в случае блокирования рецепторов Н> сдвиг вправо кривых концентрация гистамина / хронотропный эффект.

Для каждого активного соединения определяем рА, т.е. соло"арифм концентрации испытуемого соединения, для которой нужно удваивать концентрацию гистамина, чтобы найти данный хронотропный эффект. Расчет осуществляется по методу О. Arunlakshana u

Н, О, Shild, Br. J, Pharmae. Минимум

3 предсердия используются для каждого испытуемого соединения.

Это приготовление также позволяет понять природу (обратимую или нет) ингибирования, В первом случае, всегда можно будет переместить рецепторы, используя повторяющиеся споласкивания или применяя более сильную концентрацию гистамина, что выражается кривыми концентрации гистамина (хронотропный эффект)> параллельными, не совпадающими.

Напротив, во втором случае (ингибирование трудно обратимое) антагонизм Н> не может быть полностью устранен ни споласкированиями, ни повышенными концентрацияии гистамина, что выражается несовпадающими кривыми доза/эффект (максимальный хронотропный эффект все более слабый, когда возрастает концентрация антагониста Н ) °

1329621

Желудочная гHrr(рацидность h гис T;l мину у анестезиронанной крысы (В1rr< k и comp,, Nature), Анестезированные этилуретаном крысы получают непрерывную

C) перфузию гистамина (25 мкг/кг/мин) н яремную вену. Желудок непрерывно перфузируют физиологической сывороткой при 37 С с постоянным дебитом 3 мл/мин.

Пилорическая канюля собирает перфузат, кислотность которого непрерывно измеряется, Каждое испытуемое соединение вводится внутривенно (одна доза на крысу). Ингибирование кислотности измеряется в соответствующий срок при максимуме воздействия (изменяемый срок от одного соединения к другому). Минимально 3 крысы используются для каждой испытуемой дозы. Для каждого активного предла- 20 гаемого соединения определяют дозу, уменьшающую на 507. (ЭД,) гиперацидность> вызванную гистамином. Кроме того, для наиболее активных соединений измеряют продолжи ",åëüíîñòü действия, получающуюся в результате внутривенной инъекции одной дозы, соответствующей округлено ЭД,, Соединения формулы (I) обычно очень мало токсичны. Например, соеди- 30 нение примера 22 не оказывает никакого токсического эффекта, когда оно нводится внутривенно мышам или крысам, и дозе, в 100 раз превышающей ее ЭД, в тесте желудочной гиперацид- З5

50 ности к гистамину у анестезированной крысы, В табл. 1 4 приведены активности соединений формулы (I), а также стандартных продуктов, при этом А обозна- 4р чает N-метил-N — (3-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолинокси) — пропио)-2-нитро-этилен-1,1-диамин

В табл. 3 приведена желудочная гиперацидность к гистамину у анесте- 45 эированной крысы.

В табл. 4 приведена желудочная гиперацидность к гистамину у анестезированной крысы, В табгг, 5 приведены данные по ток- 50 сичности на мышах при введении в вену соединений формулы (Z) и контрольных продуктов (циметидин и ранитидин), Лекарстненные средства (препараты) могут быть введены согласно большому разнообразию различных форм дозирования, таких как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, грануляты и т.д. H эI их компоэициях действующее начадо смешано c одним или несколькими инертными разбавителями, такими как лактоза или крахмал, кроме того, эти композиции могут включать другие вещества, такие как разбавители, например смазки, такие как тальк или стеарат магния, При приготовлении водных суспензий, эликсиров или сиропон для орального ннедения основной активный ингредиент может быть ассоциирован с различными подслащивающими и/или ароматизирующими агентами, н случае необходимости, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с разбавителями, например вода, этанол, пропиленгликоль, и различные подобные ассоциации, Фармацевтическая композиция, пригодная для введения оральным путем и находящаяся в виде унитарной дозы, содержащей 5-500 мг действующего начала, рассматривается как Интересная, Пример, Готовят композицию следующего состава, мг: действукищее начало 10; лактоза 100; крахмал зернового хлеба 30; тальк 6; перистон, эксципиент 3; стеарат магния 1.

Формула изобретения

Способ получения тиено-(2,3-с)пирролон общей формулы

CH2S (CH2)2 U

S . Я вЂ” М 1 где R — линейный или разветвленный

С, -С -алкил или С -Св -алкоксиалкильная группа;

U — остаток 3,4-диаминоциклобутен-1,2-диона или аминосульфонилформамидина или

U — азотсодержащая структура общей формулы

ФЧ вЂ” W

-ынс

ЖНК2

20

1329621

Н,С0 0

ИЛИ I

НС0 0

Таблица l

Крысы со связанным пилором

l9 (9-40) 2,2

0,75

5,25

l 75

0,8

2,3

l,75

5,2

9,3

2,8

0,9

2,!

0,7

0,4

1,3

84

42

46,7

15,5 где R — водород, линейный С,-С -алкил или С2-С -алкинил;

Ч вЂ” азот или СН-группа;

W — нитро- или цианогруппа;

Rq С,-С алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СН,$ (СН,),ХН, R где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы снр, S

ИЛИ

v— - и 1!У

Н5,() Сое- ЭД и пределы ди- при 95Х, мг/кг нение (интраперитонеально) 3 8 (4 ) 4-14)

6 )50

8 18 (7,5-43)

11 8 (4-16)

13 I 5 (0,9-2,4)

18 15 (8,3-27)

19 )50

20 20 (9,5-42)

21 32 (18-58)

22 0 5 (0,3-0,8)

28 I (0,3-3)

29 0,9 (0,3-2,5) где Ч и W имеют указанные значения, в среде органического растворителя при температуре в интервале от О С до температуры кипения реакционной

1О среды с последующей обработкой реакционной массы амином общей формулы

2 2 где R имеет указанные значения, 15 или гидразином формулы где R > имеет указанное значение, в среде органического растворителя о при температуре в интервале от 0 С до температуры кипения реакционной среды.

Относительная способность

Циметидин-1 Pанитилин-1

1 329621

Продолжение табл.!

Крысы со связанным пилором

ЭД и пределы прй 957, мг/кг (интраперитонеально) Соеди нение

11,7

3,9

20

1,3

Ранидин 14 (6- 12, 2) 0,3

А )50

Та блица 2

Рьделенное предсердие морской свинки

l,E0

0,35

1,48

0,47

0,19

0,06

0,89

0,28

0,81

0,26

1>74

5,50!

l,29

0,41

l9

0,09

0,03

2,69

0,85

l,45

0,46

7, 77 (7,53-8,02) 6,76

2,14

30 0,5 1,2) 3l 3,6 (1,9-6,8) 33 0,7 (0,3-1,6)

34 II (6-?1) Циметидин 42 (24, 7-71,4) Соединение рЛ и пределы при

9 57.

6,98 (6,70-7,27)

7,11 (6,85-7,38)

6,21 (5,97-6,46)

6,89 (6,66-7,13)

6,85 (6,64-7,06)

7,68 (7,46-7,90)

7,05 (6,82-7,29)

5,90 (5,67-6,14)

7,37 (7,17-7,58)

7,10 (6,87-7,34.) Относительная способность

Циметидин-1 Pанитилин-1

Относительная способн