Способ получения производных карбостирила

Способ получения производных карбостирила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1331426 АЗ (511 4 С 07 D 215/22 //А 61 К 31/47

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV шую апкоксигруппу или атом галсгенана фенильном кольце, или фенил-низшая алкилгруппа может иметь в качестве заместителя низшую алкилендиоксигруппу на фенильном кольце; R< и R> могут образовывать вместе с соседним атомом азота и с> или без дополнительного кислорода или атома азота 5- или

6-членное насьпценное гетероциклическое кольцо, которое может иметь ю

O низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкилгруппу в качестве заместиО где

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3394100/23-04 (22) 15.02 ° 82 (31) 22437/81; 57732/81; 127145/81 (32) 17.02.81; 15,04 ° 81; 12.08,81 (33) JP (46) 15.08.87. Бюл ° N 30 (71) Оцука Фармасьютикал Ко, ЛТД (JP) (72) Мисиаки Томинага, Рнг-Сиунг Янг, Хиденори Огава и Каэуюки Накагава (JP) (53) 547.781.785 07(088,8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1968, с. 445. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX КАРБОСТИРИЛА общей формулы

0=С вЂ” ж

1

К1

R1 — водород, низшая алкилгруппа, низшая алкенилгруппа, низшая алкинилгруппа или фенил-низшая алкилгруппа;

R < и R > — одинаковые или различные и каждый из них является низшей алкилгруппой, которая может иметь оксигруппу или атом галогена в качестве заместителя, или фенил-низшей алкилгруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержашей низтеля, когда гетероциклическое кольцо является группой пиперазинила, кольцо пипераэини— ла может иметь низшую алкилгруппу или фенилниэшую алкилгруппу в качестве заместителя в 4-м положении пиперазинильного кольца, группа пипераэинила может иметь в качестве заместителя в 4-м положении низшую алкенилгруппу, низшую алкинилгруппу, циклоалкилгруппу, циклоалкил-низшую алкилгруппу, низшую алконоилгруплу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксиотличаю соединение общей формулы

1331426 карбонилгруппу, низшую алкоксикарбонилнизшую алкилгруппу, фуроилгруппу, низшую алкилсульфоноилгруппу, замещенную низшую алкилгруппу, имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей цианогруппу, бензоилоксигруппу, которая мо,— жет иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп на фенильном кольце, оксигруппу, низшую алканоилоксигруппу, атом галогена и карбомоилгруппу, фенокси-низшую алкилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, низшую алкоксигруппу, низшую алкилгруппу, или фенокси-низшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алконоиламиногруппу и низшую алкилтиогруппу, или фенилниэшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, бенэоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алконоиламиногруппу и низшую алкилтиогруппу, или фенилниэшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве эаместитсля, бенэоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгрупцу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бенэоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиокси группу в качестве заместителя, фенилсульфоноилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 алкилгрупп в качестве заместителей, бензоил-низшая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до

3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, оксигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконоиламиногруппу, фенилнизшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена.и низшую алкоксигруппу, или фенилнизшую алконоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкокси-. групп в качестве заместителей, причем углерод-углеродная связь между 3-м и 4-и положениями в структуре карбостирила является простой или двойной связью, шийся тем, что

1331426

А — Ol l, 0 0

I

ИЛИ ф где R„, R

2 чения, когда А формулы

O=C—

R1

Н-В, — 1Я-Bg !

ИЛИ

0 где А — группа общей формулы где В, — углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с укаэанными значениями, R — алконоилгруппа, низшая алкоксикарбонилгруппа, фуроилгруппа, бензоилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы содержащей низшую алкилЪ группу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бенэоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшую алканоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксигрупп в качестве заместите лей или фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей,. выбранных из группы, содержащей атом галогена и низшую алкоксигруппу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где  — группа общей формулы

o=с-м ж1 1 где К, К, R — углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с указанными значениями, при ус,овии, что, когда А — группа общей формулы тогда В является группой обшей формулы

„г

Вз и R имеют указанные зна— R —, тогда  — группа общей где R и В имеют указанные значения.

П ри ор ит ет п о п ри эн ак ам:

17.02.81, 15.04.81 при R2 и К одинаковые или различные и представляют собой каждый низшую алкилгруппу или низшую фенилалкилгруппу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, принадлежаших к группе, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена в фенильном кольце, или низшую фенилалкилгруппу, которая может содержать низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя в фенильном кольце, R< и R> могут образовывать вместе с соседним атомом углерода, с которым они связаны, 5или 6-членный насыщенный гетероцикл через атом кислорода или без его участия или через атом азота или беэ его участия, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую алкилгруппу.

12.08.81 при R2 и R g — одинаковые или различные и представляют собой каждый низшую алкилгруппу, которая может содержать в качестве заместителей гидроксигруппы или атомы галогена, 2 и R могут образовывать вместе с атомом азота, прилегающим к ним и с которым они связаны, 5- или

6-членный насыщенный гетероцикл с или беэ атома кислорода или атома азота, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую фенилалкилгруппу; в случае, 1331 когда укаэанный гетероцикл представляет собой пипераэинильную группу, указанная пипераэинильная группа может содержать в качестве заместителя в 4-м поло енин циклоалкилгруппу, низшую алкононл-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил низшую алкилгруппу, замешенную низшую алкилгруппу, содержащую заместители, принадлежащие к ряду, состоящему из бен426 зоилоксигруппы, которая может содержать в фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксигрупп, гидроксильной группы, низшей алконоилоксигруппы и атома галогена, замешенную феноксинизшую алкилгруппу, замешенную или незамешенную фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, замешенную или неэамещенную фенил-низшую алканоилгруппу, 1

Изобретение относится к способам получения производных карбостирила общей формулы

R1 где ве заместителя, или фенил-низшая алкилгруппа, которая может иметь 25 от 1 до ) заместителей выбранных из групп, содержащих низшую алкоксигруппу и атом гаЛогена в фенильном кольце, или фенил-низшая алкилгруппа может иметь низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя на фенильном коль35 це, R и R > могут образовывать вместе с соседним атомом азота и с или без дополнительного атома кислорода 40

R — атом водорода, низшая алкилгруппа, низшая алкенилгруппа, низшая алкинилгруппа или фе нил"низшая алкилгруппа;

К и R — одинаковые или раэлич2 ные и каждый иэ них является низшей алкилгруппой, которая может gp иметь оксигруппу или атом галогена в качест2 или азота, 5- или 6членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может иметь низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкилгруппу в,качестве заместителя; когда гетероциклическое кольцо является группой пиперазинила, кольцо пипераэинила может иметь низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкил— группу в качестве заместителя в 4-м положении кольца пипераэинила, группа пипераэинила может иметь в качестве заместителя в 4-м положении низшую алкенилгруппу, низшую алкинилгруппу, циклоалкилгруппу, циклоалкил-низшую алкилгруппу, низшую алконоилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил группу, низшую алкоксикарбонил-низшую алкил группу, фуроилгруппу, низшую алкилсульфоноилгруппу, замешенную низшую алкилгруппу, имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей цианогруппу, бензоилоксигруппу, которая может иметь от 1 до 3 низших

1331426

55 алкоксигрупп на кольце фенила, группу водорода, низшую алканоилоксигруппу, атом галогена

5 и карбоноилгруппу, фенокси-низшую алкилгрупиу, которая может иметь на фенильном кольце от

1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, низшую алкоксигруппу и низшую алкилгруппу, или фенокси-низшая ал- 15 килгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкинилендиоксигруп пу в качестве заместителя, фенил-низшую ал- 20 килгруппу, которая может иметь на Ьенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алконоиламино- 30 группу и низшую алкилтиогруппу, или фенилниэшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, бенэоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заме- 40 стителей, выбранных иэ группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу 45 и цианогруппу, или бензоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве 50 заместителя, фенилсульфонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низшие алкилгруппы в качестве заместителей, бенэоилнизшую алкилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных иэ группы, содержащей атом галогена, оксигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконоиламиногруппу, фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из групп содержащих атом галогена и низшую алкоксигруппу, или фенил-низшую алконоил группу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до

3 низшие алкоксигруппы в качестве заместителей, причем углеродуглеродная связь между

3-м и 4-м положениями в карбостириловом каркасе представляет собой простую или двойную связь обладающих биологической активностью.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. 50 г хлорида 6(g-пиридиниумацетил)-3,4-дигидрокарбостирила и 50 г гидроокиси натрия суспендируют в 1 л воды. Суспензию перемешивают в течение 3 ч при

90 — 100 С. После завершения реакции введением концентрированной соляной кислоты рН реакционной смеси доводят до 2 до осаждения кристаллов. Затем кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллиэацией иэ диметилформамида получают 19,1 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила, светло-желтые размельченные кристаллы, т.пл. около

300 С.

Пример 2. 10 г 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила и 6,0 r

N-оксиамид янтарной кислоты суспендируют в 200 мл диоксана. Затем к суспензии по каплям при охлаждении льдом и перемешивании добавляют раствор 12,4 г дихлоргексилкарбодиимида в 50 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 4 ч, После окончания реакции реакционную

1331426 смесь охлаждают до комнатной температуры. Осажденные кристаллы удаляют фильтрацией. Маточный раствор концентрируют дистилляцией. Остаток рекристаллиэуют из диметилформамидэтанола.

Получают 10,8 г 3,4-дигидрокарбостирил-6-карбоксилат сукцинимида, бесцветные хлопьенидные кристаллы, т.пл, 234,5-236 С, f0

Пример 3. 15,1 г 6-ацетил-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 100 ип уксусной кислоты. Раствор выдерживают при 35-40 С, В раствор по каплям в течение 3 5 ч при пере- f5 мешинании добавляют 10 мл уксусной кислоты, содержащей 11,2 мл брома °

Реакционную смесь выдерживают в течение ночи и осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают не- 20 большим количеством уксусной кислоты. Кристаллы обрабатывают актинированным углем, используя этанол в качестве растворителя °

Рекристаллизацией из этанола полу- 25 чают 19,5 г 6-дибромоацетил-3,4-дигидрокарбостирила в ниде светло-желтых иглообразных кристаллов, т.пл.

168-169 С.

Пример 4. В 250 мл воды 30 растворяют 26 г гидроокиси натрия, затем при 90-100 С, при перемешивании добавляют 35 г б-дибромацетил-3,4-дигидрокарбостирила и проводят реакцию 3 ч. После окончания реакции ре- 35 акционную смесь охлаждают. Нерастворившееся вещество удаляют фильтрацией. Маточный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, осажденные кристаллы собирают фильт- 40 рацией и промывают водой. Кристаллы рекристаллиэуют иэ этанола дважды.

Получают 10,5 r б-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых аморфных кристаллов, т.пл. 324,5- 45

327 С (разл. ), Пример 5. 60 г 6-(g-хлороацетил)карбостирила суспендируют в

0,5 кг пиридина и перемешивают при

80-90оС в течение 2 ч. Затем суспензию перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Осажденные кристаллы собирают Фильтрацией и рекристаллиэуют из метанола. 55

Получают 70 г Ь-(Ы-пиридиниумацетил)карбостирил хлорид 1/2-гидрата в ниде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. около 300 С.

Пример 6. 69, 7 r 6- (3 — пиридиниумапетил)карбостирил хлорида и

65 г гидроокиси натрия растворяют в

0,6 л водьt и перемешивают при 60

70 С в течение 3 ч. При охлаждении льдом рН реакционной смеси концентрированной соляной кислотой доводят до

2. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформамида получают 41,4 r 6-карбоксикарбостирила, светло-коричненые измельченные кристаллы, т.пл. около 300 С.

Пример 7. 100 г м-аминобензойной кислоты суспендируют в 1 л диэтилэфира и при комнатной температуре перемешивают с 44,6 r p -этоксиакрилового хлорида, добавляемого по каплям, Затем реакционную смесь нагренают при 40 С н течение 5 ч. После завершения реакции, осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой три раза, высушивают. Перекристаллизацией из метанола получают

60 г м-карбокси- N-p-этоксиакрилоиланилина н виде бесцветных хлопкообразных кристаллов, т.пл. 200,5-202 С, Пример 8. 8 r M-карбокси-N-p-этоксиакрилоиланилина добавляют

80 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при

50 С н течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в лед, рН раствора доводят до 3-4 добавлением 10 н.водного раствора гидроокиси натрия, Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают нз диметилформамида.

Получают 4,26 r 5-карбоксикарбостирила в виде светло-желтых измельченных кристаллов, т.пл, около 320 С.

Пример 9. Смесь 50 г метил-З-фенилпропионата, 51,6 г хлорацетил хлорида и 250 мл дихлорметана охлаждают до 0 С. Затем при температуре

0 от О до 10 С медленно добавляют при перемешивании 122 г хлорида алюминия, перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей выдержкой в течение всей ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную концентрированную соляную кислоту и экстрагируют хлороформом, затем слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют дистилляцией. К остатку добавляют изо7 133 пропиловый эфир. Кристаллы собирают фильтрацией.

Перекристаллиэацией из метанола получают 53,4 r метил-3-(4-хлорацетилфенил)-пропионата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл.

90-92 С.

Пример 10. 36,26 г метил-3-(4-хлорацетилфенил)пропионата растворяют в 300 мл концентрированной серной кислоты, Затем по каплям при охлаждении льдом и перемешивании до-юавдя-ь бавляют 20,9 r дымящей азотной кислоты (й = 1,52). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем ее вливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и удаляют дистилляцией. Полученный остаток хроматографируют силикагелем и кристаллизуют добавлением эфира. Кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллиэовывают из метанола.

Получают 26,7 r метил-3-(карбокси-2-нитрофенил)пропионата, светло;келтые кристаллы в виде призм, т.пл.

120-122 С.

Пример 11. Смешивают 5 r метил-3-(4-карбокси-2-нитрофенил)пропионата, 8,87 мл 2,226 гидроокиси натрия, растворенного в метаноле, 100 мл метанола и 1 г 5Х-ного палладий-углерода, содержащего 507 воды. Смесь каталитически восстанавливают при нормальной температуре и под нормальным давлением. Катализатор удаляют фильтрацией. К маточной жидкости добавляют концентрированную соляную кислоту, доводя рН раствора до 1. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают иэ метанола, Получают 3,62 г 7-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. вьппе

320 С, ЯМР (DMSO), d : 2,33-2,60 (m, 2Н);

2,77-3,05 (m, 2Н); 7,21 (d, J

8,5 Гц, 1Н); 7,38-7,53 (lщ, 2H);

10,15 (s, 1Н).

Пример 12. К раствору, содержащему 467 г хлорацетилхлорида в

400 мп дихлорметана, добавляют 735 г хлорида алюминия по одной трети в три промежутка времени при температуре ниже 30 С при перемешивании.

Затем при той же температуре при пе1426 8 ремешивании к смеси добавляют 200 r карбостирила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После окончания реакции реакционную смесь вливают в ледяную концентрированную соляную кислоту.

Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и промывают горячим метанолом. Получают 153 r 6-хлорацетилкарбостирила. Маточную жидкость концентрируют высушиванием, остаток очищают силикагелем на хроматографической колонне.

Перекристаллиэацией иэ метанола получают 35,41 г 8-хлорацетилкарбостирила в виде светло-желтых иглообразных кристаллов, т. пл. 177,5

179 С.

Пример 13. 30 r 8-хлорацетилкарбостирила смешивают с 300 мл пиридина. Смесь перемешивают при 8090 С в течение 2,5 ч при нагревании, Затем реакционную смесь охлаждают

25 льдом. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и промывают эфиром. Перекристаллиэацией из метанола получают 40,85 г 8-(a(-пиридийиумацетил)карбостирил хлорид полугидрата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. 261,5-264,0 С (раэл.).

Пример 14, Смешивают 32 г

8-(cf-пиридиниумацетил/карбостирил хлорида, 300 мл воды и 32 г гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при

80-90 С в течение 5 ч. Реакционную

О смесь обрабатывают активированным углем. К маточному раствору добавляют концентрированную соляную кислоту, 4О доводя рН раствора до 3-4. Образовавшиеся кристаллы собирают фильтрацией и нерекристаллиэовывают иэ хлороформа.

Получают 20,17 г 8-карбоксикарбо45 стирила в виде бесцветных иглообразлD ных кристаллов, т.пл. выше 320 С.

ЯМР (DMSO), g: 6,57 (d, J

9,5 Гц, 1Н); 7,25 (t, .1 8,0 Гц, 1Н); 7,94 dd, J 8,0 Гц, 1 Нс, 1Н);

50 7,98 (d, J 9,1.Гц, 1Н); 8,14 (dd, J = 8,0 и 1,5 Гц, 1Н).

Пример 15. 3,5 r 6-карбокси-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 30 мл диметилформамида, затем в ра55 створ добавляют 2,4 г триэтиламина.

При охлаждении льдом по каплям и перемешивании в течение 30 мин добавляют 2,75 г иэобутпла хлоругольной кислоты. Затем при комнатной температу13314 ре при перемешивании в реакционную смесь доба ляют по каплям 3,19 r

N-метил-N-(4-метокси)бензиламина и перемешивали 5 ч, Реакционную смесь концентрируют сушкой и экстрагирова-

5 нием с хлороформом и водным раствором гидроокиси натрия. Слой хлороформа промывают водой и после сушки к остатку добавляли эфир. Полученные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией иэ метанола получают 1,84 г 6-(Х-метил-N-(4-метоксибензил)карбомоил1-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т,пл. 144,5-146,5 С.

Пример 16. Аналогично примеру 15 получают следующие соединения:

6-(N-Метил-N-(3,4-метилендиоксибензил)карбомоил)-3,4-дигидрокарбости20 рил, бесцветные кристаллъ1 в виде призм (из этанола 1, т,пл. 170-171 С.

6-(1-Метил-N-(4-хлорбензил)карбомоил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде призм (иэ этано- 25 ла ), т.пл. 171,5-172,5 С.

Л р и м е р 17. 127 мл сукцинимида 3,4-дигидрокарбостирил-б-карбоксилата и 39 мл диэтаноламина растворяют в 2 мл диметилформамида, перемеши- Зд вают при комнатной температуре в течение 24 ч, К реакционной смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют с хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором

35 хлорида натрия. После сушки слоя хлороформа неводным сульфатом натрия хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении, К полученному остатку добавляют ацетон для кристаллиза- 4О ции продукта.

Получают 48 мг 6-(диэтаноламинокарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, т.пл. 131-134 С.

Пример 18, 30 мг тионилхло- 45 рида добавляют в 2,2 г 6-(диэтаноламинокарбонид)-3,4-дигидрокарбостирила.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем реакционную смесь концентрируют дистилляцией при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл бензола. Операции концентрации при пониженном давлении повторяют три раза.

Получают 6- ((ди)-2-хлорэтил)-ами55 нокарбонил-3,4-дигидрокарбостирила.

Пример 19 ° 1,0 г сукцинимида 3,4-дигидрокарбостирил-б-карбоксилата и 0,37 r морфолина растворяют

26 10 в 2 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом, промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия в том же порядке. После сушки слоя хлороформа неводным сульфатом натрия хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют ацетон для кристаллизации продукта.

Получают 150 мг 6-морфолинокарбонил-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные гранулированные кристаллы, т.пл.

206-207 С (из зтанола).

Пример 20. 127 мг сукцинимида 3,4-дигидрокарбостирил-б.-карбоксилата и 93 мг бензилпиперазина растворяют в 2 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют с хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натрия. После сушки слоя хлороформа неводным сульфатом натрия хлороформ удаляют дистилляцией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют ацетон для кристаллизации продукта.

Рекристаллизацией из этанола получают 130 мг 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила. бесцветные иглообраэные кристаллы, т,пл. 198-200 С.

Аналогично примеру 20 получают следуюптие соединения:

6- (4-(2- ьеноксизтил)-1-пипераэи нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 271-274 С о (разл. ) .

6- (4- (2-11ианоэтил) -1-пиперазинкар бонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл. 240-273 С (разл.).

6-(1-Пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл.

211,5-213 С.

6-(4-(3,4-Диметоксибензил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные гранулированные кристаллы, т.пл. 240242 С (разл.).

I I 133142

6- 4-(4-Ретилбензил)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл. 280-283 С (разл.).

6-(4-(3,4-Дихлорбенэил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл, 284-287 С Ið (разл.).

6- 4-, 4-Метоксибенэил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарббстирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 262-264 С(раэл) 15

6-(4-(4-Хлорбензил)-1-пипераэинилкарбонилj-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. выше 300 С, 6- (4-(4-Нитробензил)-1-пипераэин- 2О карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил монохлорид 1/2 гидрата, светло-желтые кристаллы в виде гранул, т.пл. 268272 С (разл.).

6-(4-(3,4-Диметоксибензоил)-1-.пи- 25 перазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238-239,5оr..

6- 4-(4-Пианобенэоил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, 30 бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл, 294-297 С.

6- 4-(4-Метоксибензиол)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 247-249 С.

6-(4-(3-Хлорбензиол)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 258 5-260 С.

6-j4-(4-Бромбенэоил )-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 265,5-267,5 С.

6- (4-(3,4-Дихлорбензоил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 265-267 С (разл.).

6-(4-(4-Нитробенэоил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, светло-желтые кристаллы в виде гранул, т.пл. 287-289 С (разл.).

6- (4-(4-Метилбензоил)-1-пиперазинилкарбонил)- 3,4-дигидрокарбостирил. бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 262-264,5 С.

6-(4-Карбамоилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, 6 12 бесцветные кристаллы в виде гранул т.пл. 243,5-244 С.

6-(4-Метил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбастирил моногидроиодид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т ° пл. 258-259,5 С (разл.).

6- 4-((4-Хлорфенил) (фенил )метил)-1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 199202 С (раэл.) .

6- (4-(p -Толуенсульфоноил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 280-282 С.

6-(4-Метансульфоноил -1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т,пл. 115-116,5 С.

6-(4-Этоксикарбонил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 180-182 С.

6-(4-и-Гексил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобраэные кристаллы, т.пл. 276-280 С.

6-(4-Циклогексинилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. выше

300 С.

6-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобраэные кристаллы, т.пл, 292-293,5 С (раэл.).

6-(4-Аллил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 235-238 С (разл.).

6-(4-Пропаргил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 249-251 С (разл.).

6-f4-(4-Метилтиобензил)- 1-пипераэинилкарбонил) -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 264—

268 С (разл.).

6- (4-(3-Феноксипропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 151153 С (разл.).

6- (4-(6-Феноксигексил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбости" рил моногидрохлорид, бесцветные по13 133142 рошкообраэные кристаллы, т.пл. 254257 С (раэл.).

6-(4-(2-Фенилэтил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

269-272ОС (разл.).

6-f4-(3-Фенилпропил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

257-259 С (разл.).

6-(4-(4-Аминобензил)-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 213,5-214,5 С.

6-(4-(4-Ацетиламинобензил)-1-пиперазинкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 3/2-гидрат, бес- 20 цветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 229-231,5 С, 6-(4-(3,4,5-Триметоксибензоил)-1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкоббраэ- 25 ные кристаллы, т.пл. 174-176 С (разл ).

1-Метил-6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил)-1,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 145-146 С.

1-Аллил-6-(4-(2-феноксиэтил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 239241О С. 35

1-Бензил-6-(4-(2-феноксиэтил)-1.-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл ° 261264 С.

1-Пропаргил-6-(4-(3-феноксипропил)-1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, светложелтые порошкообраэные кристаллы, т.пл. 137-139 С (разл.).

6 14

6-(4-(3,4-Ретилендиоксибензоил)— 1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 251-255 С (раэл.)

6-(4-(2-Оксиэтил)-1-пипераэинилкарбонил1 — 3,4-дигидрокарбостирил дигидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 277-279 С (разл.).

6-(4-Циклогексил-1-пипераэинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообраэные кристаллы, т.пл. 170-172,5 С.

6-(4-(3,4-Метилендиоксибенэил)-1-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл.

277-279 С (раэл,).

6-(1 -Риперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 173-174 С.

6-(4-Метил-1-пиперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 212213,5 С.

6-(4-Бензил-1-пиперидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 235-236,5 С.

6-(1-Рирролидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообраэные кристаллы, т,пл. 200-202 С.

6- (4-(4-Феноксибутил)-1-пипераэинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 250-252 С, 6-(4- (3-(3-Хлорофенокси)пропил )-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид., Бесцветные иглообразные кристаллы.

Точка плавления. 254-256,5 С (раэл.)

6-1 4- (3-(2-Хлорфенокси)пропил)-1-пиперазинилкарбонил }-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 256258 С.

6- (4-(2-Фуроил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181 †1,5 С.

6- (4-Формил-1-пипер азинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

Г98-201 С (раэл.).

6- (4-(3,4,5-Триметоксибензил)-1†пиперазинилкарбонил1 -3,4-дигидрокарбостирил.моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 160164 С.

6-1 4- (3- (4-Метилфенок си) пропил )-1-пипер азин илк арбонил )-3, 4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 265266,5 (раэл.), 6- 4- (2-(4-Метоксифенокси)этил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 270272 С (разл.).

6- (4-(2-(3,4-Четилендиоксифенокси) этил1-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-ди50

15 13314 гидрпкарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообраэные кристаллы, т.пл. 164-166 Ñ (разл.).

6-(4-(2-(3-ХлороФенокси)этил)-1— с, -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 249251,5 С.

6- (4-(Бенэоилметил)-1-пипераэинил- 10 карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 212215 С.

6- (4-((4-Метоксибензоил)метил)- 1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

266,5-269 С (разл.), 6- (4- ((4-Хлорбензоил)метил1-1-пипераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 242-245оС (разл.).

6- 4-((3-Хлорбенэоил)метил)-1-пи- 25 перазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 143,5-146 С (разл.).

6- «4-(4-Метилбензоид)метил)-1-пи- 30 пераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 270272 С (разл.).

6- (4- ((4-0ксибензоил)метил)-1-пи35 перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2 — гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 162-164 С.

6-(4-(2-Бензоилметил)-1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 205-207 С (разл.) .

6- (4-(3-Бенэоилпропил)-1-пиперазинилкарбонил }-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл.

241-242,5 С.

6- (4-(5-Бенэоилпентил)-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

239-242 С.

6- 14-(3-(4-Этилбензоил)пропил)-1-1-пипераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гид26

16 рат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 230-233 С (разл.).

6-14-(3-(4-Хлорбензоил)пропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 238-240 С.

6-(4-(3-(3,4-Диметоксибензоил)пропил)-f-пипераэинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 225-228 С.

6-(4-12-(4-Метплбензоил)этил1-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидростирил, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т. пл. 224, 5-226 С (разл, ), 6-14-(2-(4-Метоксибензоил)зтил)-1—

-пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 204-205ОС.

6- 14-(2-(4-Ацетиламинобенэоил)этил

-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 207-209 С (раэл.).

6-(4-(3-Улорцинамоил)-1-пипераэинилкарбонилj-3,4-дигидрокарбостирил

1/4-гидрат, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 239,5-241 5 С.

6-(4-(3,4,5-Триметоксицинамоил)-1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 281-284 С.

6-(4-Ацетилметил-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-.дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 225227 С (разл.)

6-(4-(2-Оксипропил)-1-пипераэинилкарбонил.1-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 156-157,5 С.

6- (4-(2-Ацетилоксипропил)-1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 239-241 С.

6-14-(3-(3,4,5-Триметоксибенэоилокси)пропил) -1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 220-222 С (разл.).

6- 4-(2-(3,4-Диметоксибенэоилокси) этил) — 1-пипераэинилкарбонил )-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные ромбические кристаллы,. т.пл, 240-242 С (раэл.).

6-(1-Пиперазинилкарбонил)карбостирил моногидрохлорид, бесцветные кри17

133 сталлы в виде гранул, т.пл. выше

300 С.

6-(4-Бензил-1-пипераэинилкарбонил) карбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл, выше 300 С.

6- (4-(3-Хлоробенэоил) — 1-пипераэинилкарбонил)-карбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше

300 С..

6- f4-(2- ьеноксизтил)-1-пиперазинил карбонил)-карбостирил моногидрохлорид бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 286-289 С (раэл.)..

6-(4-(3-Фенилпропил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 290-293 С (раэл.).

6- (4-(4-Метилбензил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл, выше 300 С.

6-(4-Иэобутил-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2гидрат, бесцветные порошкообраэные о кристаллы, т.пл. выше 300 С.

6- (4-(3,4-Дихлорбенэил)-1-пипераэинилкарбонил j-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. выше

300 С.

6- (4-(4-Хлоробенэил)-1-пиперазинилкарбонил )-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные игловидные кристаллы, т.пл. выше 300 С.

5-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид

1/2-гидрат,бесцветные порошкообраэные кристаллы, т.пл. 251-254 С (разл.).

5-(4-(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил)-карбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 227-229 С.

5- (4-(2-Бенэоилзтил)-1-пипераэинилкарбонил )-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181,5184 С, 5- (4-(3-Фенилпропил)-1-пипераэинилкарбонил 1-карбостирил монот.гррохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 226-228,5 С.

5-(4-(3,4-Метилендиоксибензил)-1—

-пипераэинилкарбонил — карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл.

236-239 С (раэл.).

1426

18