Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

Способ получения производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы 0 С-N-ClCOORiVC-R )- Н-Шг-СНSСН, Н Сб-СНСОРО-ССО)Б В--конфигурации, где R - связан1 ый через сложноэфирнуто связь остаток а/-, - или j аминокислоты, в котором NH, - группа может быть замещена СН,; R, - (низший алканоилокси)-С1-С2-алкил; 1-(низший алкоксикарбонилокси)-С1 -С 1лкил; фталидил; 5-CHj-l,3-диоксолен- 2-он-4-илметил; Rj - (0)-0-CH ; Гет-й-СН при Гет - остаток гетероцикла: 1-СН,-1Н-тетразол-5-ил; 5-CHj- I,3,4-тиадиазол-2-ил; 3-ОН-пиридазин- 6-ил; 1,3,4-тиадиазол-2-ил; 1Н-1,2,3- триазол-5-ил; 1,2,3-тиадиазол-5-ил, в виде их гидрогалогенидов, которые, как обладающие антибактериальным действием , могут быть использованы в медицине . Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из 7-аминоцефалоспорина и -аминоацилоксифенилуксусной кислоты или ее смешанного ангидрида при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующей обработкой этанольным раствором галоидводородной кислоты и выделением аддитивной соли ЦС. Испытания ЦС показывают, что они обладают антимикробной активностью с лучшей способностью к гидролизу в организме, адсорбции и удалению из организма. 2 табл. СО со со см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСГIУБЛИН

l I3, „ц

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3655401/23-04 (86) РСТ/JP 82/00437 1)0.)).82) (22) 19.10.83 (46) 15.08.87. Бюл. У 30 (71 ) Киото Фармасьютикал Индастриз, ЛТД (гР) (72) Лобухара Какеа, Сусуми Нисизава, Сатоси Тамаки и Казухико Китао (,1Р) (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент США Ф 3641021, кл. 260243, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА В ВИДЕ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЪ|ИИ КИСЛОТАК1 (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности антибиотиков цефалоспоринового ряда (ЦС) общей формулы

0 С вЂ” N-C(COOR )С вЂ” R

l

Н С -CH(OR))-Ñ(0) NH-1Н -СН S — СН2 в D-конфигурации, где R, — связанный через сложноэфирную связь остаток д(—, р- или -аминокислоты, NH груг(па может быть за ещена СНЗ В2 (низший алканоилокси)-С -С -алкил;

1-(низший алкоксикарбонилокси)-С„-С вЂ”

„,80„„1331432 А 3 (51)4 С 07 D 501/06 50) /32, 50)/36//

//А 61 К 3)/515

ВСЕГО 1));1Щ q лкил; фталидил; 5-СН â€” I 3-диоксолен2-он-4-илметил R — NH -С(О)-О-СН

3 2 2

Гет-h-СН при Гет — остаток гетеро2 цикла: )-СН -I Н-,тетразол-5-ил; 5-CH l,3,4-тиадиазол-2-ил; 3-ОН-пиридазин6-ил; 1,3,4-тиадиаэол-2-ил; IH-1,2,3триазол-5-ил; I 2,3-тиадиазол-5-ил, в виде их гидрогалогенидов, которые, как обладающие антибактериальным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений укаэанного ряда был разработан способ синтеза ЦС. Получение ЦС ведут из 7-аминоцефалоспорина и -аминоацилоксифенилуксусной кислоты или ее смешанного ангидрида при охлаждении в среде инертного органического растворителя в присутствии дициклогексилкарбодиимида с последующей обработкой этанольным раствором галоидводородной кислоты и выделением аддитивной соли ЦС. Испытания ЦС показывают, что они обладают антимикробной активностью с лучшей способностью к гидролизу в организме, адсорбции и удалению из организма.

2 табл.

1 133

Изобретение относится к способам получения антибиотиков: производных цефалоспорина в виде их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые могут быть применены в качестве лекарственных веществ в медицине.

Цель изобретения — получение новых цефалоспориновых эфиров, обладающих повышенной способностью гидролиэоваться в организме и улучшенными адсорбируемостью и способностью удаляться из организма.

Соединения, полученные предлагаемым способом, сведены в табл. 1.

Пример 1. Получение пивалоилоксиметил 7-(Г-О-(глицил)миндальамидо)-3- ((1-метил-IH-тетразол-5-ил) тиометил7-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорида (соединение У 333, табл.l).

1. ВОС-глицин (1,65 r) растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем добавляют 110 мг 4-диметиламинопиридина. При перемешивании при 0 С добавляют 3 г бензгидрила D-миндалеата и 1,94 г дициклогексилкарбодиимида.

Реакцию проводят в течение 3 ч. В результате экстракции этилацетатом и перекристаллизации из петролейного эфира получают 1,8 r бензгидрил

0-(ВОС-глицил)миндалеата.

ЯМР (СЭС1 ), d 1,43 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 4,02 (дублет, 2Н, 6 Гц, -СН ИН-); 5,05 (триплет, IН, 6Гц, -СН NH †), 6,10 (синглет, IН, -СНСО-); 6,82 (синглет, IН, -СН(С Н )

7,30 (мультиплет, 15Н, фенил).

2. Соединение, полученное по пункту (1), растворяют в 30 мл этанола, затем добавляют 300 мг окиси палладия и проводят каталитическое восстановление. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют и перекристаллизовывают из петролейного эфира с образованием 1,1 r

0-(ВОС-глицил)-миндальной кислоты.

ЯМР (CD>) CO), д : 1,41 (синглет, 9Н, -С(СН >) > ); 3,47 (дублет, 2Н,

6Гц, -СН NH-); 5,94 (синглет, IН, -СНСО-); 6,25, 7,10 (широкая, 2Н, -NH-, -СО Н); 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил).

3. Соединение (155 мг), полученное по пункту (2), растворяют в 15 мл о хлористого метилена, затем при 0 С добавляют 208 мг дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают в тече1432 2 ние 10 мин добавляют 221 мг пивалоилоксиметил 7-амино — 3- ((1-метил-IHтетразол-5-ил)тиометнл)-3-цефем-4карбоксилата. Реакцию проводят при () той же температуре в течение 2 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира с образованием 320 мг пивалоилоксиметил 7- Э -0-(ВОС-глицил)миндальамидо)3- ((1-метил-IН-тетразол-5-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилата.

ИК (нуджол), см : 3350; 1780;

1750; 1690.

20 ЯМР (СРС1 ), Ы : 1,22.(синглет, 9Н, (СН ) ССО-); 1,42 (синглет, 9Н, (СН ) СО-); 3,72 (широкая, синглет, 2Н Н в положении 2.); 3,95 (мультиплет, 5Н, тетразол-СН, -СН >NH-);

25 4,21, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, 14 Гц, -CH 5- н положении 3); 4,97 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,00 (широкая, IН, -NH-);

5,68-6,0 (мультиплет, ЗН, -ОСН О-, Н

30 в положении 7); 6,18 (синглет, IН, -СНСО!;Н-); 7,30 (дублет, IH, J = 9 Гц, -C0NH-); 7,42 (синглет, 5Н, фенил).

4. Соединение, полученное по пункту (3), растворяют в 3 мл диоксана.

В раствор добавляют 2,5 мл этанольного раствора соляной кислоты при комнатной температуре, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавлением 30 мл эфира осаждают кристал4д лы, которые затем собирают фильтрацией на центрифуге с образованием !

05 мг указанного соединения.

ИК,(нуджол), см : 3200; 1780;

1750; 1690.

4В ЯМР (CD ) 80), Й 1,18 (сйнглет, 9Н, -С(СН ) ); 3, 65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,93 (широкая, синглет, 5Н, тетразол-СН» -CH CO -);

4,15, 4,42 (дублет, дублет, 2Н, J

ВО = 14 Гц, -СН S — в положении 3); 5,02 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,55 — 6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -ОСН О-); 6,13 (синглет, 1Н, -СНСО!1Н-); 7,20-7,70 (муль В типлет, 5Н, фенил); 8,55 (широкая, 3H, -NH+); 9,45 (дублет, IH, J = 9 Гц,,-СОМН-).

Пример 2. Получение 1-этоксикарбонилоксиэтил 7-(D-0-(1-аланил ) 3 13314 миндальамидо)-3- ((1,3,4-тиадиазол-2ил)тиометил1-3-цефем-4-карб(3ксилата (соединение М 337, табл. 1).

1. ВОС-Ь-алании (1,89 r) растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем добавляют 110 мг 4-диметиламиноо пиридина. При перемешивании при О С добавляют 3,2 г бензгидрил D-миндалеата и 2,! r дициклогексилкарбодиимида. Реакцию проводят в течение 3 ч. f0

Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют, концентрат экстрагируют этилацетатом. В результате перекристаллизации из петролейного эфира получают 2,1 г бенз- f5 гидрил 0-(ВОС-L-аланил)миндалеата.

ЯМР (С1)С1 ), : 1,49 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 1,36 (дублет ЗН, J = 7 Гц, CHsCH-); 4,45 (мультиплет, I Н, CH 3CH-)

5,02 (дублет, IH, J = 7 Гц, -СНМН-); 20

6,11 (синглет, IН, -СНСО-); 6,87 (синглет, IН, -СН(С Н ) ); 7,35 (мультиплет, 15Н, фенил).

2. Соединение, полученное по пункту (1), растворяют в 30 мл этанола.

После добавления 300 мг окиси палладия проводят каталитическое восстановление. В результате получают 1,2 r (B0C-L-аланил)-D-миндальной кислоты.

ННР (СН4) SO), И: 1,40 (сииглет, З!

9Н, -C(CH>)4 1,33 (дублет, ЗН, 7 Гц, НЙьНН-); 4,43 (мультиплет, I Н, СН СН-); 5, 95 (сийглет 1) I H, -СНСО Й); 6,40, 7, 10 (широкая, 2Н, -NH-, -C0 H); 7,40 (мультиплет, 5Н 35 фенил).

3. Соединение, полученное по пункту (2), растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана, раствор охО лаждают до -20 С в атмосфере азота, 40 добавляют 4,8 мл IOX-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, после чего добавляют раствор 520 мг этилхлоркарбоната в 2 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешива- 45 ют при -20 С в течение 30 мин. Отдельно 14 r 7-амино-3-(1,3,4-тиадиазол2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты суспендируют в 30 мл 507-ного водного раствора тетрагидрофурана.

Затем добавляют 4 мл 107-ного раствора триэтиламина в тетрагидрофуране, „в результате чего суспензия превращается в гомогенный раствор. В полученный раствор добавляют предварительно полученный раствор смешанного ангидрида кислоты при -20 С. Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение

32 4

1 ч, а затем при комнатной температуре также в течение l ч. рН реакционной смеси устанавливают равным 2 с помощью фосфорной кислоты и проводят экстракцию этилацетатом, Экстракт промывают водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате удаления дистилляцией растворителя и добавления изопропилового эфира получают

1,3 г 7-1(D-О-(ВОС-Ь-аланил)миндальамидо) -3- ((1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио— метил 13-цефем-4-карбоновую кислоту.

ЯМР (С1) ) ГО), /: I 40 (синглет, 9Н, С(СН ) ); 1,45 (дублет, ЗН, J

7 Гц, СН СН-); 3,60 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,40 (мультиплет, IН, СН СН-); 4,16, 4,53 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН 5- в положении 3); 5,02 (дублет, 1H, = 5 Гц, Н в положении 6.); 5,10 (широкая, синглет, IН, -NH-); 5,555,85 (мультиплет, IН в положении 7);

6,04 (синглет, IН, - HO-); 7,42 (широкая, синглет, 5Н, фенил); 7,30 (широкая, IН, -СО Н); 9,35 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-); 9,50 (синглет, IН, Н в положении 5 тиадиазола).

4. Соединение (1 г), полученное по пункту (3), и 160 мг ацетата калия растворяют в 20 мл диметилацетамида. В полученный раствор добавляют 450 мг 1-йоддиэтилкарбоната при — 15- С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч.

Добавляют этилацетат и всю смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. В результате добавления изопропилового эфира получают 1,05 г 1-этоксикарбонилоксиэтил 7- tD-О-(ВОС-L-аланил)миндальамидо)-3-((1,3,4-тиадиазол-,2-ил) тиометил1-3-цефем-4-карбоксилата в виде кристаллов.

ИК (нуджол), см- : 3320; 1780;

1750; 1680.

ЯМР (CDC1 ),()4): 1,32 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, СН СН 0-); 1,41 (синглет, 9Н, (СН >)нС-); 1,41 (дублет, ЗН, д = 7 Гц, СН СННН-); 1,60, 1,62 .(дублет, дублет, ЗН, J 7 Гц, CH СН0-); 3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 4,05 4,80 (муль-! типлет, 5Н, -ОСН СН, СН CHNH-, CÍ S,в положении 3); 4,98, 5,00 (дублет, 5 13314 дублет, J 5 Гц, Н в положении 6);

5,20 (широкая, IН, -NHg; 5,60-5,90 (мультиплет, IН, Н в положении 7);

6,20 (синглет, 1Н, -СНООИН-); 6,93, 7,02 (квартет, квартет, 1Н, J 7 Гц, 5

СН CHO-); 7,40 (мультиплет, 6Н, фенил, -CONH-); 9,55 (синглет, IН, Н в положении 5 тиадиазола).

5. Соединение (430 мг), получен- !о ное по пункту (4), растворяют в

4 мл диоксана. В полученный раствор добавляют 3 мл 5 н, этанольного раствора соляной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной тем- 15 пературе в течение 80 мин. Добавляют этилацетат (80 мл). Полученный кристаллический остаток промывают эфиром с образованием 320 мг указанного соединения. 20

ИК-спектр (нуджол), см ": 1785, 1760; 1695.

ЯМР (СЭ ) $0), с : 1,23 (триплет, ЗН, J 7 Гц, СН СН -); 1,49 (дублет, зн, = 7 Гц, Сй,СНСО-1; 1,51 (дуб- ™ лет, ЗН, J = 7 Гц, CH LHO-); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2), 3,88-4,25 (мультйплет, 5Н, -CH S — в положении 3, СН СН О-, I 30

СН СНСО-); 5,05, 5,08 (дублет, дублет, IH, J 5 Гц, Н в положении 6);

5,54-5,90 (мультиплет, IН, -Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, -CHCONH-);

6,83, 6,91 (квартет, квартет, 1Н, 7 Гц, СН СНО-); 7, 45 (мультиплет, 5Н, фенил ); 8, 65 (широкая, ЗН, -ИН);

9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-);

9,54 (синглет, IH, H в положении 5 тиадиазола). 40

Пример 3. Получение солянокислого 5-метил-1,3-диоксолен-2-он4-ил-метил-7-(О-0-(Ь-аланил)миндальамидо)-3- ((1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил 3-цефем-4-карбоксилата.

1. Растворяют 28 г D-(BOC-Ь-аланил)миндальной кислоты в 540 мг тетрагидрофурана, прибавляют 9,07 мл тризтиламина при охлаждении до температуры -154 C. К этому раствору добавля- 50 ют 7,4 мл этилхлоркарбоната с последующим перемешиванием при той же температуре. Добавляют по каплям ранее приготовленный раствор смешанного ангидрида к 29,7 r (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил)-7-амино-3(1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата, растворенного в

32 6

300 мл тетрагидрофурана, при -IO Ñ.

Смесь перемешивают при температуре

0 С в течение 1 ч, а затем при комнато ной температуре в течение 1 ч. После этого растворнтель отгоняют при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат. Раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия, После удаления растворителя днстилляцией при пониженном давлении и добавления этанола получают 41 r 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил-7- 1Г-0-(ВОС-Ьаланил)миндальамидо|-3-((1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилата.

2. Соединение (4,1 г), полученное по пункту (1), растворяют в 40 мл диоксана, добавляют 30 мл 5 н. спиртового раствора соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 80 мин. Добавляют этилацетат (800 мл ), полученный кристаллический осадок промывают эфиром и получают 3,2 r укаэанного соединения.

Аналогично примерам 1-3 получают соединения формулы

Ф S я l сн-СО1 Н

ОЯ1 О М Вь соотг, в D-конфигурации в виде их аддитивных солей с соляной кислотой, описанные в следующих примерах и приведенные в табл. I.

Пример 4. Ацетоксиметил

7-tD-0-(Ь-аланил)миндальамидо)1 -3t(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф 15, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 1780; 1760;

1690.

ЯМР (CD>)); 3,65 (широкая, сииглет, 2Н, H) в положении 2); 4,20 (мультиплет, IН, -СН-СН ); 4,17, 4,58 (дублет, дублет, J = 14 Гц, 2Н, -СН $ в положении 3); 5,05 (дублет, 1Н, 5 Гц, Н в положении 6); 5 77 (дублет х дублет, IH, J = 5 и 9 Гц, Н в положении 7); 5,74, 5,88 (дублет, дублет, 2Н, J = 7 Гц, -СН ОСО-); 6,12

1 (синглет, IН, -СН-CONH-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил ; 8,62 широкая, 7

ЗН, -!!Н; 9, 45 (дублет, Н, -СОН Н-.> .

Il p и м е р 5. Пивалоилоксиметил

7-(Г(-0-(L-аланил)миндальамидо)-3((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1(-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение Ф 25, табл. 1).

ИК (нуджол), см -1: 1785, 1755, 1690.

ЯМР (CD>)

9Н, -СН х 3); !,48 (дублет, ЗН, (8 Гц, -СН-СН ); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СН2); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 4,20 (мультиплет, IН, -СН-СН ); 4,12, 4,57

I !5 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH>-S — в положении 3); 5,04 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6);

5,77 (дублет, дублет, IH, J = 5 и

9 Гц, Н в положении 7); 5,74, 5,95

20 (дублет, дублет, 2Н, J = 7 Гц, 13314

3 = 9 Гц, Пример 7. Пивалоилоксиметил

7- (2-0- (L-пролил ) миндаль амидо 7-3((5-метил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-3-цефем-4-карбоксилат гидрохло- 55 рид (соединение Ф 151, табл. 1).

ИК (нуджол), см -1: 1780, 1750;

1685.

-СН -ОСО-); 6,12 (синглет, IН, I

-СН-CONH- ); 7, 1 3 (мул ьтиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ÇH, -!(!Н ), 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-).

Пример 6. Пивалоилоксиметил

7- tD-О-(Ь-валил)-миндальамидо1-3((5-метил вЂ,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорид (соединение У 39, табл. I).

ИК (нуджол), см 1: 3200; 1780;

1750; 1690.

ЯМР (CD ) SO, с : 0,96 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, -СН(СН ) ); 1, 18 (синг- 35 лет, 9Н, -С (СН ), 2, 30 (мультиплет, IH, -СН(СН ) ); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СН >) 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,11, 4,57 (дублет, дублет, 2Н, Ю = 14 Гц, 40

-СН0-$ — в положении 3); 4,10 (мультиплет, IН, -СН- iPr); 5,05 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5 60

6,05 (мультиплет, ЗН, Н в положении ,7, -СООСН -), 6,15 (синглет, IН,.

-СН-ОСО);. 7,25 7,70 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,63 (широкая, ÇH, -NH2(); 9,45 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-) ° 50

32 8

ЯМР (CD ) БО, д : 1,16 (синглет, 9Н, -c(cH4I47; 1,70-2,40 (иультиплет, 4Н, Н0 положении 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиазол-СНз); 3,053,45 (мультиплет, 2Н, Н в положении

5 пролила); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, H) в положении 2); 4,10, 4 55 дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, СН $- в положении 3); 4,35-4,53 мультиплет, IН, Н в положении 2 проина); 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,55 6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -СО -СН -);

6,15 (синглет, 1H, -CHCONH-); 1,43 (мультипле, 5Н, фенил); 9,30 (широкая, 2Н, -NH >) 9,40 (дублет, IН, 9 Гц, -CONH).

Пример 8. Пивалоилоксиметил

7-(!7-О-(саркозил)миндальамидо)-3((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф 179, табл. 1)..

ИК (нуджол), см 7: 3200; 1780;

1750; !690.

ЯМР (CD Q "О, с7 1: 1,17 (синглет, 9Н, -С(СН )> ); 2,60 (синглет, ÇH, -NHCH > ); 2, 68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНз); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н т в положении 2); 4, 12 (широкая, синглет, 2Н, -СОСН ); 4,14, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH S — в положении 3); 5 05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6);

5,60-6,05 (мультиплет, ÇH, Н в положении 7, -СО СН вЂ ); 6,15 (синглет, I

1H, -CHOCO-); 7,25-7,75 (мультиплет, 5Н, фенил ); 9 50 (мультиплет, ЗН, -CONH -NH г) .

Пример 9. (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил)-7-(Р-0-(Ьаланил)-миндальамидо)-3- ((5-метилl,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 28, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 1815; 1780;

1690.

ЯМР (CD ) $0, с((: 1, 48 (дублет

3H, J = 7 Гц, -СНСНз); 2,18 (синглет, ÇH, дноксолен-СН з); 2,66 (синглет, ÇH, тиадиазол-СНз); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2)

Э

4,20 (мультиплет, 1Й, -СНСН ); 4,07, 4,65 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3); 5,05 (дублет, IH, 3 = 5 Гц, Н в положении 6);

5,15 (синглет, 2Н, диоксолен-СН -);

133143

5,72 (дублет х дублет, IН, = 5 и

9 Гц, Н в положении 7); 6, 13 (синглет, IН, -СНСО>(Н-); 7,63 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ÇH, -11Н+);

9,46 (дублет, IH, J = 9 Гц, -СО-NH-). 5

Пример 10. (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил) 7-(Г)-0-(Ьпролил) миндальамидо)) - 3- ((5-метил1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф 154, табл. 1).

ИК (нуджол), см-(: 1820; 1785;

1740; 1680.

ЯМР (CD,) $0, о . 1,7-2,4 (мультиплет, 7Н, Нф в положениях 3 и 4 пролина, диоксолен-СН ); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 3,05-3,4 (мультиплет, 2Н, Н> в положении 5 пролина);

3,59, 3,97 (дублет, дублет, 2Н, 18 Гц, Н> в положении 2); 4,07, 4,87 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH> S — в положении 3); 4, 35-4, 53 (мультиплет, IН, Н в положении .2 пролина); 5,04 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н 25 в положении 6); 5 15 (синглет, 2Н, -CO CH -); 5,81 (дублет х дублет, IН, 9 и 5 Гц, Н в положении 7); 7,42 (мультиплет, 5Н, фенил); 9,3 (широкая, 2Н, -NH ); 9,40 (дублет, IН, 9 Гц, -CONH-).

Пример II. 1-Ацетоксиэтил

7-rD-О-(глицил)миндальамидо)-3- ((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил|3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид 35 (соединение II> 8, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 1780; 1760;

1685.

IMP (CD ) >SO> (>": 1,48, 1,50 (дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -СНСН ); 40

2,03, 2,07 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН ); 2, 68 (синглет, ÇH, тиадиазол-сн 2); 3, 65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,97 (широкая синглет, 2Н, -ОСОСН вЂ ); 4,13, 4,50 45 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН $ — в положении 3), 5,07 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, IH, Н в положении 7);

6,12 (синглет, IН, -СНСОмН-); 6,92, 7,01 (квартет, квартет, IH, J = 6 Гц, (-СНСН ); 7, 43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,6 (широкая, ЗН, «NHy) > 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-) .

Пример 12. 1-Ацетоксиэтил

7- (Гу-0- (L-()I-аспартил ) миндальамидо 13-(5-метил- I, 3, 4-тиадиазол-2-ил ) тио2 «О метил1-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение )> 106,табл. I).

ИК (нуджол), см- : 1780; 1760;

1690.

ЯМР (С1) ) $0, /: 1,49, 1,52 (дублет, дублет, ÇH, J = 7 Гц, -СНСН );

2,03, 2,07 (синглет, синглет> ÇH, -СОСН >); 3,05 (дублет, 2Н, 1 6 Гц, -СН O -); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-CH 6); 3,73 (широкая, синглет, 2Н, H) в положении 2); 3,90-4,85 ( (мультиплет, ÇH, -CHHH> -CH Л-), 5,05, 5,07 (дублет, дублет, 2Н, 5 Гц, Н в положении 6); 5,6 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,.09 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,85, 6,98 (квартет, квартет, IН, J = 7 Гц, I

-CHCH ); 1,6 (иультиплет, 6Н, феиил, -CO H ; 8,7 (пи>окал, сииглет, 38, -NH >); 9,48 (дублет, IH, -CONH-).

Пример 13. I-Ацетоксиэтил

7-(D-О-(Ь-глютаминил)миндальамидо)3-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 11> 78, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 3100> 1785;

1720; 1690.

ЯМР (Ср ) $0, .:I 46, 1,48 (дублет> дублет, ÇH, 6 Гц, -СНСН )> 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН );

2,1-2,65 (мультиплет, 4Н, -СН СН -);

2,66 (сииглет, ЗН, тиадиааол-СН>);

3,65 (широкая, синглет, 2н, нф в положении 2); 4,13, 4,51 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН S — в положении 3); 4,85 (мультиплет, IН

-CHNH ); 5,07 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,1 (синглет, I

IН, -CHCONH-); 6,91, 7,1 (квартет, ) квартет, IН, J = 6 Гц, -СНСН ); 7,46 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,7 (широкая, 5H, NH, -С0141Н ); 9,20 (дублет, IH, 7 = 9 Гц, -CONH).

Пример 14. 1-Ацетоксиэтил

7-tD-О-(Ь-лизил)миндальамидо)-3-((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил13-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 134, табл. 1).

ИК (нуджол), см . 1780; 1750;

1680.

SIMP (CD >) SO, d". 1,2-1,93 (широкая, 6Н, -(СН ) — ); 1,48, 1,50 (дуб( лет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -CHCH J;

2,06, 2,08 (синглет, синглет, ÇH.

)1 13314

-СОСИ ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-Г)! ); 2,75 (широкая, 2Н, -СН 33Н )

4,03 (мультиплет, IН, -CH-NH ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н в йоложении 2); 4,16, 4,56 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH S — в положении 3);

5 05 (дублет, IH 3 = 5 Гц, Н в положении 6); 5,75 (мультиплет, !Н, Н в положении 7); 6,11 (синглет, IН, -CPICOHH-); 6,94, 7,09 (квартет, квар- 10 тет, IН, J = 6 Гц, -СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,15 (широкая, ÇH, NH+ ); 8,83 (широкая, ÇH, NH>); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH). !5

Пример 15. 1-Ацетоксиэтил

7-(D-0-(Ь-метионил)миндальамидо)-3((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение )) 162, табл. 1), 20

ИК (нуджол, см ): 1780; 1750;

1685.

ЯМР (CD ) $0, d . 1,47, 1,50 (дубI дублет, ЗН, J = 6 Гц, -СНСН з);

2,01 (синглет, ЗН, СНЗ$-); 2,04, 2,07 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ); 2,3 (мультиплет, 4Н, -СН СН -); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Й в положении 2);

4,2-4,62 (мультиплет, ÇH, -CH S — в З0

I положении 3, -CHNH ); 5,06 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,8 (мультиплет,, IН, Н в положении 7);

6,03 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,94, 7,04 (квартет, квартет, )H, J = 4 Гц, 35

-СНСН ); 7,45 (мультиплет, 5Н> фенил);

8,6 (широкая, ÇH, -NH ); 9,6 (дублет, IН, -CONH).

Пример 16. I Àöåòîêñèýòèë 40

7- PD-О-(Z, ôåíèëàëàíèë)миндальамидо)3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение )I 92, табл. 1), ИК (нуджол), см- : 1780; 1755; 45

1685.

ЯИР (CD ) SO 4: 1,48, ) >50 (дублет, дублет, ÇH, J .= 6 Гц, -СНСН );

2,03, 2,06 (синглет, синглет, ЗН, -СОСН ); 2,68 (синглет, ÇH, тиадиа50 зол-СНЗ ); 3,22 (дублет, 2Н, J = 7 Гц, I

-CHCH ); 3,62 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2)> 4,18, 4,66 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH S - 55 в положении 3); 4,7 (мультиплет, IH, I

-СНБНз ); 5,06 (дублет, )Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,52-5,89 (мульти32 12 плет, I И, Н в положении 7); 6,06 (синглет, I Н, -CI3CONI3-); 6, 75-7, 13 (мульI типлет, Н> -СНСН ); 7,21 (синглет, 5Н, фенил ); 7,37 (синглет, 5Н, фенил ); 8,84 (широкая, ЗН, -NH ); 9,42 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-).

Пример 17. 1-Ацетоксиэтил

7-(D-0-(Ь-пролил)миндальамидоJ-3((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиоме" тил )-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение Ф )48, табл. 1).

HK (нуджол), см : 1785; 1750;

1685.

ЯМР (СЭ ) SO, 6 : 1,48, 1,50,(дублет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, СНэСН-);

I 70 2 40 (мультиплет 7Н h2 в положениях 3 и 4 пролина, СНЗСО-); 2,70 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СН ); 3,053,45 (мультиплет, 2Н, Н> в положении

5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,10, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -CH) Sв положении 3); 4,35-4,53 (мультиплет, IН, Н в положении 2 пролина);

5,04, 5,06 (дублет, дублет, IH, 5 Гц, Н в положении 6); 5,85 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,12 ! (синглет, I H, -CHCONH ) 6, 94, 7, 00 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, 1

СН СН-); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил);

9,30 (широкая, 2Н, -))Н ); 9,46 (дублет, IH, Х = 9 Гц, -CONH-).

Пример 18. 1-Ацетоксиэтил

7- (D-О (p-.àëàíèë ) ииндальамидо "3((5-метил-1,3,4-тиадиаэол-2-ип)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение II 190, табл. 1).

ИК (нуджол), см ): 1785; 1765;

1690.

ЯИР (CD ) SO, д . 1,46, 1,48 (дубI лет, дублет, ÇH, J = 6 Гц, -CHCH );

2,00, 2,04 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН ); 2,35 (триплет, 2Н, J = 6 Гц, -СОСН -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-СН>.); З,I (мультиплет, 2Н, -СНАМИ >); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,12, 4,52 (дублет, дублет, IН, J = 1 Гц, -СН S - в положении 3); 4,15, 4,55 (дублет, дублет, IH» J )4 I, -CHKS — в положении 3); 5,09 (дублет, IH, 7 =

5 Гц, Н в положении 6); 5,7 (дублет х дублет, IН, J = 9 и 5 Гц, Н в положении 7); 6,15 (синглет, IН, I

-CHCONH-); 6,88, 6,96 (квартет, квар13 13314

I тет, IH,,1 = 6 Гц, -CHCH ); 7,4 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,73 (широкая, ЭН, -ИН ); 9,46 (дублет, 1Н,,7 = 9 Гц, -СО%1- ) .

Пример 19. 1-Ацетоксиэтил

7-(D-0-(глицилглицил)миндальамидо 13- ((метил-1,3,4-тиадиазол-2-ип)тиометил )-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 204, табл. 1).

ИК (нуджол, см ): 1780; 1760; 10

1680; 1630.

ЯМР (CD> ) $0, с : 1, 50 (дублет, ЗН, — 5 Гц, -СЙСН ); 2,03, 2,06 (синглет, синглет, ÇH, -СОСН ); 2,68 (синглет, ЭН, тиадиазол-СН ); 3,63 (широ- 15 кая, синглет, 4Н, Н в положении 2, -СН 11Н ); 3,85-4,2 (мультиплет, 4Н, -СН $ — в положении 3, -СН NH-); 5,05

В (дублет, I Н, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,52-5,93 (мультиплет, IH, Н 20 в положении 7), 6,04 (синглет, IН, HCONH-); 6,92, 7,01 (квартет, квартет, IН, J = 5 Гц, -СНСН ); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,29 (широкая, ЭН, -NH ); 8,39 (широкая, IН, -СН NH); 9,40 (дублет, IН, J = 9 Гц, -СО11Н-).

Пример 20. 1-Этоксикарбонилоксиэтил 7-(Р-0-(Ь-аланил)миндальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол30

2-ил )тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 27, табл.1).

HK (нуджол), см : 1785; 1765;

1690.

ЯИР (CD> )> $0, d : 1, 22 (триплет, 3H, J = 7 Гц, -СН СН ); 1,48 (дублет, 1

ЗН, 7 = 7 Гц, СН СНСО-); 1,50 (дубI лет, ÇH, J = 4 Гц, -ОСНСН ); 2,68 40 (синглет, ЭН, тиадиазол-СЙ ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н1 Н> в положении 2); 3,90-4,25 (мультйплет, 5Н, -CH $ — в положении 3, -СН СН

- НМН +); 5,06, 5,08 (дублет, дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,555,93 (мультиплет, IН, Н в положении

7); 6,12 (синглет, IН, -CHCONH-);

6,82, 6,90 (квартет, квартет, IH, 1

4 Гц, СНОСНО-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЭН, -NH );

9,46 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-).

Пример 21. Фталидил 7-(D-0(Ь-аспарагинил)миндальамидо) -3- ((5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )тиометил)3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение М 68, табл. 1).

32 l4

ИК (нуджол), см-1: 1780; 1750;

1675; 1650.

ЯМР (CD)) $0, /: 2,90 (дублет, 2Н,,T= 6 Гц, -CH> CO-); 2,70 (синглет, 3Н, тиадиазол-СН ); 3,72 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,30 (мультиплет, 1Й, -С 111Н ); 4, 20, 4, 85 (дублет, дублет, 2Н,,T = 14 Гц, -CH Sв положении 3); 5,15 (дублет, IН,,T = 5 Гц, Н в положении 6); 5,65 (мультиплет, IН, Н в положении 7);

6,14 (синглет, IH, -CHCONH ); 7,54 (мультиплет, 8Н, фенил, -OCHO-, -CONH> ); 7,80 (мультиплет, 4Н, фталидил); 8,55 (широкая синглет, ЗН, -111НЗ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 (ц, -CONH-).

Пример 22. 1-Ацетоксиэтил

7-(D-0-(T-аланил)миндальамидо 1-3((IH-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил )-3цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение М 380, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 1785; 1760;

1685.

ЯМР (CD g) $0, CI : 1,50 (дублет, 6Н,,1 = 6 Гц, 2х-СНСН ); 2,05, 2>08 (синглет, синглет, -СОСН э); 3,70 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2);

4,15, 4,55 (дублет, дублет, 2Н, — 14 Гц, -CH $ — в положении 3); 4,32

l (мультипле т, I H, -СН11Н ); 5, 05 (дублет, IН, J = H 6);

5,51 (широкая, IН, триазол, -NH-);

5,75 (мультиплет, IH Н в положении

7); 6,12 (синглет, IН, -СНСОНН);

6,92, 7,01 (квартет, квартет, IН, 1

6 Гц, СН СНО-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 7,75 (синглет, IН, Н в положении 4 триаэола); 8,72 (широкая

41

ЗН, -NH ); 9,50 (дублет, IH, У = 9 Гц, -CONH-).

Пример 23. 1-Изобутирилоксиэтил 7-(D-0-(-аланил)миндальамидо)3-((1,2,3-тиадиазол-5-ил)тиометил)-3цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 399, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 3250; 1780;

1740; 1690.

SIMP (CD ) СО, d : 1, 16 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, — (СН >)<); 1,46,(дублет, ЗН, I — 8 Гц, СН СНСО); 1,53, 1,56 (дуб1 лет, дублет, IН, J = 6 Гц, СН CHO-);

2,3-3,0 (мультиплет, I Н, -CH(ÑÍ ) );

3,7 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 4,13-4,58, (мультиплет, ЗН, 15

13314

-CH ", — н положении 3, -С,НИН ); 5, 1

2 ° — 3 (дубл .т, I Н, f = 5 Гц, Н в положении

6); 5,7 (мультиплет, IН, Н в,положении 7); 6,05 (синглет, !Н, -CHCONi . —, ;

6,9, 7,15 (квартет, квартет, !Н, J

6 Гц, -CHCH > ); 7, 2-7, 6 (мультиплет, 5Н, фенил); 8, 95 (широкая, ЗН, -NH з);

9, 32 (дублет, I H,,J = 9 Гц, -СО .1Н-);

9,57 (синглет, I H H в положении 4 тиадиаэола).

Пример 24. Пивалоилоксиметил 7-(Ы-(? -аланил)-n.--гидроксиминдальамидо)-3- ((5-метил-1,3,4-тиадиаэол2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат

l5 гидрохлорид (соединение !! 465, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 3350; 1780;

1740; 1685.

ЯМР (CD >)g SO, d . "1,18 (синглет, 9Н, -C(CH ) ); 1,46 (дублет, 3Н, (7 Гц, СН СН-); 2,67 (синглет, 3Н, тиадиазол-CH)); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,25 (мультиплет, !Й, СН С!1-); 4,14, 4,60 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН 5— в положении 3); 5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,656,0 (мультиплет, 4Н, -СО СН вЂ, Н в положении 7, -ОН), 6,10 (синглет, IН, )

-CHCONH-); 6,75, 7,25 (дублет, дублет, 4Н, J = 9 Гц, фенил); 8,70 (широкая, ЗН, -NH >); 9,43 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-). 35

Пример 25. 1-Ацетоксиэтил

7- (Л-0- (1.-аланил ) миндаль амидо) - 3карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение У 410, табл. 1). 40

ИК (нуджол), см : 1780; 1750.;

1700; 1680.

ЯМР (CD )> SO, c)(: 1,48 (дублет, 6Н, J = 7 Гц, 2хСН СН-), 2,08 (синглет, ЗН, СНЗСО-), 3,60 (широкая, син-45 глет, 2Н, H) в положении 2); 4,25

f (мультиплет, IН, СН CHCO-); 4,65;

4,90 (дублет, дублет,,! = 14 Гц, СНБО - в положении 3), 5,08 (дублет, IН, J =- 5 Гц, Н в положении 6); 5,575,88 (мультиплет, IН, Н в положении 7);

6,10 (синглет, IH, -CHCONH), 6,60 (широкая, 2Н, -CONH ); 6,92, 7,00 (квар55 тет, квартет, IH, J = 7 Гц, СНОСНО-), 7,40 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,68 (широкая, ЗН, -NH ); 9,45 (дублет, 1H, J = 9 Гц, -CONH-)..

32 l6

П р и м е 26. 1-Этоксикарбонилоксиэтил 7-(D-О-(пролил)миндальамидо)3- f(5-метил-l,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил)-3-цефем-4-карбоксилат гидрохлорид (соединение 153, табл. 1).

ИК (нуджол), см : 1780; 1760;

1690.

ЯМР (CD ) FO, о". 1,21 (триплет, 3H ° = 7 Гц, -СН СНэ); 1,53 (дублет, 1

ЗП, 7 = 5 Гц, -OCHCH >); 1,75.-2,38 (мультиплет, 4Н, СЙ в положениях 3 и 4 пролина); 2,69 (синглет, 3М, тиадиазол СН ); 3,1-3,5 (мультиплет, 2Н, СН> в положении 5 пролина); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2);

3,9-4,8 (мультиплет, 5Н, CH 5 в положении 3, -СН СН, CH в положении 2 пролина); 5,08 (дублет, IН, J = 5 Гц, CH в положении 6); 5,56-5,95 (мультиппет, 1Н, СН в положении 7); 6,13

f (синглет, IН, -CHCONH-); 6,88 (кварI тет, квартет, IH, J = 5 Гц, СНЗСНО);

7,58 (широкая, синглет, 5Н, фенил);

9,5 (дублет, IН, 3 = 9 Гц, -CONN-), 8,5-10,8 (широкая, 2Н, -NH,>).

Физико-химические свойства соединений, перечисленных в табл. 1.

Соединение Il.

HK (нуджол), см : 3360-3180;

1780; 1760; 1690.

ЯМР (CDy) ЯО, d : 1,16 (синглет, 98, -C(CH т)е1; 2,68 (сииглет, 38, тиадиазол, -СН ); 3,63 (широкий, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,15, 4,54 (дублет, дублет, 2Н, J = 14 Гц, -СН8 Р— в положении 3); 5,05 (дублет, IН, Т = 5 Гц, Н в положении 6);

5,62-6,00 (мультиплет, ЗН, Н в положении 7, -СО СН вЂ ); 6,13 (синглет, IН, !

-СН-ОСО); 7,43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,54 (широкая, синглет, ЗН, -ИН ); 9,46 (дублет, IH, Х 9 Гц, -CONH-).

Соединение 13.

ИК (нуджол), см : 1780; 1755;

1690.

ЯМР (CD ) SO, 8Р: 1,22 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СН ); 1,53 (дублет, (ЗН, J = 6 Гц, -ОСНСН ); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиаэол-CH ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, -H) в положении 2);

3,8-4,7 (мультиплет, 6Н, -СН СН>, -СН БН, -СН S — в положении 3

5,05 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,5-5,91 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,13 (синглет, IН, 18

1331432

- НСО); 6,8, 6,89 (квартет, квартет, IH, J = 6,5 ц, -OCHCH ); 7,15-7,78 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,3-9,1 (широкая, 3H, -NH ); 9,46 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-).

Соединение 14.

HK (нуджол), см : 1815; 1780;

1690.

ЯМР (CD ) SO, с : 2, 18 (синглет, 10

3Н, диоксолен-CH э); 2,70 (синглет °

ЗН, тиадиаэол-СН э); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, H) в положении 2); 4,0 (широкая, синглет, 2Н, -ОСОСН -);

4,05, 4,72 (дублет, дублет, 2Н, J = 15

14 Гц, -CH> $ — в положении 3 ); 5, 04 (дублет, IH,,T = 5 Гц, Н в положении 6); 5,15 (широкая, синглет, 2Н, -CGI CH)- ); 5,72 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,12 (синглет, IН, 20

-CHCONH ), 7, 43 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,75 (широкая, ÇH, -NH 3); 9,45 (дублет, IH, 7 = 9 Гц, -CONH).

Соединение 21. 25

ИК (нуждол ), см : 1780; 1750;

1685.

ЯМР (CD ). SO, сФ: 0,9 (дублет, 6Н, 6,5 Гц, — (СН ) ); 1,5 (дублет, I 7-2,2 (мультиплет, I Н, -СЙ(СН ), );

2,18 (широкая, синглет, 2Н, -CH CO -).

2, 68 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СН э);

3,84 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,75 (мультиплет, 35

ЗН -CHNH, -СН S — в положении 3);

1 э 1

5 06 (дублет, IH, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5,53-5,91 (мультиплет, IН, Н в положении 7); 6,13 (синглет, IН, I 40

-CHCO- ); 6, 93, 7, 02 (квартет, кв артет, IН, У = 6,5 Гц, -СО СН-), 7,27,75 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,5-9,1 (широкая, ÇH, — HN ); 9,46 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-).

Соединение 24.

ИК (нуджол), см ": 1785; 1745;

1695;

ЯМР (CD )<$0, с : 1,15 (синглет, 9Н, -С(СН ) ); 1,49 (дублет, 6Н, 7

6 Гц, 2 х СНэСН-); 2,68 (синглет, 3Н, тиадиазол-СНЗ); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н> в положении 2); 3,854,75 (мультиплет, ÇH, -CH

7); 6,13 (синглет, 1Н, -CHCONH-);

6,9, 7,05 (мультиплет, IH, -(H-CH );

7,44 (мультиплет, 5Н, фенил ); 8, 75 (широкая, ÇH, -NH ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-).

Соединение 26.

ИК (нуджол), см : 3350; 1780;

1740; 1675.

ЯМР (CD ) SO, : 1,48 (дублет, I

J = 7 Гц, ЗН, СН СН-); 2,66 (синглет, 3Н, тиадиаэол-СН ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, Н положении 2); 4,084,60 (мультиплет, ЗН, -СН S — в поI ложении 3, -СНСН э); 5,04 (дублет, — 5 Гц, I Н, Н в положении 6); 5,70 (мультиплет, IН, Н в положении 7);

6,12 (синглет, IН, -OCHCO); 7,43 (мультиплет, 5Н фенил); 7,64 (дублет, J = 2 Гц, I Н, -СО СН-); 7,89 (мультиплет, 4Н, фталид); 8,69 (широкая, синглет, ÇH, -NH ); 9,47 (муль3 типлет, I Н, -CONH- ) .

Соединение 42.

ИК i íóäæîë), см : 1815; 1780;

1680.

AMP (CD >)1 $0, d : 0,97 (дублет, J = 7 Гц, 6Н, (СНэ) ); 2,17 (синглет, 3Н, диоксолен-СН ); 2, 2 (мультиплет, IH, -СН(СН ) ); 2,67 (синглет, ÇH, тиадиаэол-СНэ); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, -H> в положении 2); 4,0 (мультиплет, IН, -УНСО ); 4,11, 4,56 (дублет, дублет, J = 14 Гц, 2Н, -СН S в положении 3); 5,04 (дублет, 5 Гц, IН, Н в положении 6); 5,16 . (синглет, 2Н, -СО -СН ); 5,71 (дублет, дублет, J = 5 и 9 Гц, Н в поло,— жении 7), 6,15 (синглет, IН, -СО 1Н-), 7,63 (мультиплет, 5Н,.фенил); 8,8 (широкая, ÇH, -NH ); 9,4 (дублет, 9 Гц, -CONH-).

Соединение 64.

HK (нуджол), см-1: 1780; 1755;

1675.

ЯМР (CD ) SO, 0: 1,50 (дублет, I

3H, J = 6 Гц, -СНСН э) 2,03, 2,05

I (синглет, синглет, ÇH, -СОСН з); 2,69 (синглет, ÇH, тиадиаэол-CH>); 2,91 (дублет, 2Н, -CH -CO) 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,90° 4,65 (мультиплет, ÇH, -СН $ в положении 3, -СН Н,); 5,06 (дублет, IН, — 5 Гц, Н в положении 6); 5 50-5,95 (мультиплет, IН, Н в положении 7);

6,06 (синглет, I Н, -1Н-CONH- ); 6.89

S — в положении 3, 35 плет, ЗН, -СН

-CHNH+ ); 5,04

Н в положении глет, 2Н, -СО плет, IН, Н в (дублет, 1Н, J = 5 Гц, 6); 5,17 (широкая, синСН,-); 5,72 (мультиположении 7); 6 10 (син40 глет, IН, -СНСОЙН-); 7,45 (мультиплет, 5Н, фенил); 8,76 (широкая, синглет, ЗН, -NH ); 9,46 (дублет, IH, J - =9 Гц, -СО11Н-).

Соединение 83.

ИК (нуджол), см : 1780; 1755;

1670.

ЯМР (CD )<$0, 0(: 1,23 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -ОСН2-СНз); 1,52 (дуб( лет, ЗН, J = 6 Гц, -CHCH ); 2,25 (мультиплет, 4Н, -С Н -); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНЗ); 3,64 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2);

3,90-4,95 (мультиплет, 5Н -ОСН СНЗ, -СН(п — и паппиеиии 3; -LH Н ) .

5,05 (дублет, IH, J = 5 Гц, -Н в положении 6); 5,55-5,93 (мультиплет, 19 13314

6,98 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, (-СН-Cil ); 7, 05- 7, 85 (мультиплет, 7Н, фенил, -CON! ); 8,57 (широкая, ЗН, NH ); 9,45 (дублет, IН, J = 9 Гц, -CONH-).

Соединение 69.

ИК (нуджол), см : 1780; 1755;

1675.

ЯМР (СВз) $0, d/: ),22 (триплет, ЗН, J = 7 Гц, -СН СНз); 1,53 (дублет, (3Н, J = 6 Гц, CH CHOCO-); 2,69 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНЗ); 2,91 (дублет, 2Н, -СН СО-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9 — 4,78(5 мультиплет, ЗН, -СН $ — в положе-! нии 3, -СНАМИ ); 5,06 (дублет, IН, 5 Гц, Н в положении 6); 5,51-5,94 (мультиплет, IH Н s положении 7);

6,10 (синглет, IН, -CHCONH-); 6,83, 6,90 (квартет, квартет, IН, J = 6 Гц, I

-СНСН ); 7,40 (мультиплет, 5Н фенил);

8,52 широкая, синглет, ЗН, -NH );

9,46 (дублет, IH J = 9 Гц, -CONH-).

Соединение 70 °

ИК (нуджол ), см : 1815; 1780;

1675.

ЯМР (CD>) $0, ((": 2,16 (синглет, 30

ЗН, дноксолей-СН ); 2,70 (синглет, ЗН, тиадиазол-СНз); 2,9? (дублет, 2Н, -СН СО-); 3,66 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,93-4,67 (мульти32 20

I Н, Н в положении 7); 6,43-7,28 (муль1 типлет, 3Н, -CH-СН, -CONH>); 7,167,80 (мультиплет, 5Н фенил); 8,82 (широкая, ЗН, -NH +); 9,48 (дублет, 1H, J = 9 Гц, -CONH-).

Соединение 84.

HK (нуджол), см : 1820; 1780;

1760; 1665.

ЯМР (СВз) $0, d : 2,17 (синглет, 3Н, диоксолен-СНЗ); 2,3 (иультиплет, 4Н, — (СН <) > — ); 2,67 (синглет, 3Н, тиадиаэол-СН ); 3,6 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 3,9-4,8 (мультиплет, ЗН, -СН S — в положеI нии 3, .-CHNH ); 5,07 (дублет, J =

5 Гц, IH, Н в положении 6); 5,15 (синглет, 2Н, -СО СН вЂ ); 5,7-5,92 (мультиплет, IН, Й в положении 7);

6,11 (синглет, IН, -01НСО); 7,3 (мультиплет, 7Н, -CON!I, фенил); 8,78 (широкая, ЗН, -NH+); 9,40 (дублет, 7 = 9 Гц, IН, -СОИН-).

Соединение 139.

ИК (нуджол ), см- : 1780; 1755;

1680.

ЯМР (CD ) SO, d : 1,20-2, 25 (широкая, 6Н, — (СН ), — ); 1,23 (триплет, ЭН, J 7 Гц, -СН СН ); I, 54 (дублет, I

ЗН, J = 6 Гц, СН CHOCO-); 2,68 (синглет, 3Н, тиадиаэол-СН ); 2,70 (широкая, 2Н, -СН NH ); 3,68 (широкая, синглет, 2Н, -Н в положении 2); 3 904,85 (мультиплет, 5Н, -СН $ — в положении 3, -СН СНз, -ОН%1 з); 5,07 (дублет, IН, J = 5 Гц, Н в положении 6); 5 67 5 93 (мультиплет, IH, Н в положении 7); 6,16 (синглет, IH, -CHCONH †); 6,83, 6,91 (квартет, квар( тет, IН, J = 6 Гц, -СН СНЗ); 7 46 (мультиплет, 5Н, фенил); 8, 15 (широкая, ЗН, -ИН+); 8,81 (широкая, ЗН, -NH>); 9,48 (дублет, IH, J = 9 Гц, -CONH-).

Соединение 140.

ИК (нуджол), см-": 1820; 1780;

1750; 1680.

ЯМР (CD> ) SO, е((: 1,2-2,2 (широкая, 6Н, -(СН <) >-); 2,18 (синглет, ЗН, диоксолен-СН э); 2,67 (синглет, ЗН, тиадиазол-СН ); 2,70 (широкая, 2Н, -CHgNHg); 3,65 (широкая, синглет, 2Н, Н в положении 2); 4,0-4,7 (мультиплет, ЗН, -СН S — в положении 3, (-CHNH > ); 5,06 (дублет, I H, J 5 Гц, 21 13314

H в положении 6); 5,14 (синглет, 2Н, -CO †); 5,75 (мультиплет, 1Н, Н в положении 7); 6,12 (синглет, 1Н, )

-CHCONH-); 7,44 (мульгиплет, 5Н, фенил); 8,14 (широкая, ЗН., -NH ); 8,78(широкая, ЗН, -NH ); 9 43 (дублет, 1Н, J = 9 Гц, -СОЬ-).

Соединение 150.

ИК (нуджол), см : 1785; 1745;

1695.

ЯМР (CD ) SO, о . 1,14 (синглет, 9Н, -C(CH>j ); 1,50 )дублет, ЗН, l — 5 Гц, СН. СН-); 1,70-2,40 (мультиплет, 4Н, Н в положениях 3 и 4 пролина); 2,68 (синглет, ЗН, тиадиазолСН ); 3, l 3,5 (мультиплет, 2Н, Н в положении 5 пролина); 3,63 (широкая, синглет, 2Н, Н1 в положении 2); 4,04,75 (мультиплет, ЗН, -CH<$ — в по- 20 ложении 3, Н в положении 2 пролина);

5 06 (дублет, 1Н, J = 5 Гц, Н в пол