Способ получения (е)-4-(4-ацилоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты

Способ получения (е)-4-(4-ацилоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к арилоилалкеновым кислотам, в частности к получению (Е)-4-(4-ацилоксифенил)-4- -оксо-2-бутеновой кислоты общей формулы Н-КС(0)0-СбН4-С(0)(0)ОН (БК), где R - метил, этил, снижающей кислотность желудка. Цель - создание более активных веществ указанного класса с невысокой токсичностью. Получение БК ведут реакцией (Е)-4- -(4-гидроксифенил)-4-оксо-2-бутенов.ой кислоты с уксусным или пропионовым ангидридом при 50-100 d Цитозащитное действие БК (по степени снижения кислотности желудочного сока) составляет 73-77% против 17-47% для известного соединения. 1 табл. СО оо со 00 tc со со СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН бп 4 С 07 С 59/84, 51/373

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3783011/23-04 (22) 21. 08. 84, (31) 22648-А/83 (32) 25.08.83 (33) ТТ (46) 23.08.87. Бюл. Ф 31 (71) Руссель- Юклаф (FR) (72) Марио Бианки и Фернандо Барцаджи (IT) (53) 547.484.8.07 (088.8) (56) Заявка ФРГ Р 2344779, кл. С 07 D 233/64, опублик. 14.03.74.

Заявка ФРГ Р 2344833, кл. С 07 D 233/64, опублик. 14.03.74. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (Е)-4-(4-АЦИЛОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

„„SU„,,1 33233 АЗ (57) Изобретение относится к арилоилалкеновым кислотам, в частности к получению (Е) -4-(4-ацилоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты общей формулы Н-RC(0)0-С Н,-С(0)СН-СНС(О)ОН (БК), где R — метил, этил, снижающей кислотность желудка, Цель — создание более активных веществ указанного класса с невысокой токсичностью.

Получение БК ведут реакцией (Е)-4-(4-гидроксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты с уксусным или пропионовым о ангидридом при 50-100 С. Цитозащитное действие БК (по степени снижения кислотности желудочного сока) составляет

73-772 против 17-477 для известного соединения, 1 табл.

1 .133

Изобретение относится к способам получения новых соединений ряда неЙасыщенных алкилароматических кислот, а именно к способу получения (Е)-4-(4-ацилоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты общей формулы

8 СОО О С СН=СНСООН

ll

О где я †.метил, этил, обладающий фармаколегической активностью.

Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при невысокой токсичности, П р и и е р 1. (Е)-4-(4-Ацетоксифенил)-4 îêñî-2-бутеновая кислота.

При 50 С в течение 1 ч нагревают раствор 6 г (Е)-4-(4-гидроксифенил)—

-4-оксо-2-бутеновой кислоты в 50 с:-!з уксусного ангидрида, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой> концентpHpJ ютр а ПОтом экстра гируют этнловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и выпаривают растворитель.

Остаток перекристаллизовывают в 70/ном этаноле и получают 4,5 г целево— о

ro продукта. Т. пл. = 154 б С.

Вычислено, X:,.Ñ 61, 54;, Н 4., 30.

С„ Н,о0>

Найдено, Х; С 61.,48; H 4;„18.

В IINP-спектре I, = 15 1"ц для протонов двойной связи, что доказывает

Е-конфигурацию двойной связи.

Пример 2, (Е)-4--(4-Пропаноилоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота.

В течение 2 ч при 100 С нагревают смесь 2, 5 r (I.";) -4- (4-гидр оксифенил)—

-4-оксобутен--2-овой кислоты и 25 с",- пропанового ". íã.è äðèäà. .Избыток ан-. гидрида выпаривают, забирают в бензол и упаривают досуха. Остаток хромато-графируют на дв" ОкисH кремния элюи-. руя смесью бензол — этиловый эфир уксуснои кислО гы уксусная кисло d (50:50:1). Продукт кристаллизуют в воде и после сушки получают 1,9 г

О целевого продукта, Т, пл. =- 140" 2 С, Вычисле Io, Х: С 62, 9С; II 4, 87, С <3 Н!1 Оз

Найдено, I,: С 62„96; Н 4,77.

Фармапевтические формы получают слдду!ощиы образом.

П р и и е р 3. Готовят таблетки!,. содержащие продукт примера 1 100 ã, эксципиент 300 мг, 3233

Компоненты эксципиента: лактоза, крахмал зернового хлеба, обработанный крахмал, крахмал риса, стеарат магния, тальк.

Пример 4. Готовят желулы (желатинные капсулы), содержащие продукт примера 2 100 иг, эксципиент

300 мг.

Компоненты эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил.

Проводят фармакологические исследоьания.

Токсичность, Летальную дозу 50 (П1. о ) оценивают после введения продуктов через рот мышам.. Получают следующие результаты, иг/кг: продукт примера 1 (продукт А) 350; продукт примера 2 (продукт В) 750; циметидин М-ционо-! !I

-N -метил-N. -(2- 1((5-метил-1Н-имидЪ

as o.I-4-ил) метил 1тио ) s I HJI) гуанидин (продукт С) >1000.

Желудочная противовыделительная

26 активность.

Самцам крь!с, весящим около 200 г и лишенным пищи в течение 48 ч, но располагающим в неограниченном количестве 8Е-ным раствором глюкозы, слегка анестезированным эфиром перевязывают пилорус и после окончания

Операции вводят исследуемые продукты в различных дозах, а контрольным животным — 0,5X-íûé раствор карбоксиметилцеллюлозы интрадуоденальЗВ „ ным путем, после чего сшивают брюшной надрез.

По истечении 3 ч животные умерщвляются и их желудок вынимается после перевязки пищевода. Желудочный сок центрифугируется, Измеряют объем и на 100 икл желудочного сока определяют общую кислотность дозировкой до рН 7 при помощи 0,01 н. едкого натоия, Процентное Отношение изменений кпслотности (обшей) желудочных выделений в! !числяется по отношени!о к результатам, полученным на контрольных животных, Полученные результаты представлены в таблице, Цнтозащнтное действие, После ч голодания самки крыс весом 200 г поиеща!отея в индивидуальные клетки и лиша!отся корма и воды в течение еще 18 ч, Крысы группами

"о 10 особей обрабатываются оральным

".у!eM продуктами в указанных дозах з 1333233 4 и через 1 ч вводятся оральным путем где R -. метил, этил, следующие некрозные агенты: чистый отличающийся тем, что этанол, НС1, 0,6 N, NaOH, 0,2 N (8), .(Е)-4-(4-гидрохсифенил)-4-оксо-2-буЧерез 1 ч животным вводится эфир и теновую кислоту подвергают вэаимодейвскрываются их желудки. Проверяют же- ствию с уксусным или пропйоновым ан5

0 лудочную слизистую оболочку под мик- гидридом при 50-100 С, Цитоэащитнае действие меньшеоэа, мг/кг ие повеждения, 15

Формула изобретения

А 10 77 0 6

В 10 73 0 6

С 50 17 12 5

200 47 50

Способ получения (Е) -4-(4-ацилоксифенил)-4-,оксо-2-бутеновой кислоты

20 общей формулы

56 ясос-©-с сн=снсоон, II

14

Составитель А. Евстигнеев

Редактор П. Гереши Техред Л.Сердюкова

Корректор и. Король

Заказ 3853/58 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 раскопом, подсчитывают и оценивают повреждения. Для каждого желудка рассчитывают общий показатель поврежде- ДУкт

10 ния путем сложения величин каждого повреждения по следующей схеме: 1 язва менее 0,5 мм; 2 — язва 0,51,5 мм; 3 — язва 1,5-3 мм; 4 — язва более 3 мм.

Доза, Уменьмг/кг шение кислот ности, X.