Способ получения моно-окса-бензоацетамидных или - бензамидных соединений,или метансульфонатной соли моно-окса- бензоацетамидных соединений

Способ получения моно-окса-бензоацетамидных или - бензамидных соединений,или метансульфонатной соли моно-окса- бензоацетамидных соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных бензамидных соединений, в частности соединений общей формулы (I) О ) - ,)Л,„ где волнисто1е линии указывают цисили транс-отношение двух азотсодержащих групп в положениях I или 2 циклоалифатического кольца; р 0; I или 2; п 1; 2 или 3, так что образующееся циклоалифатическое кольцо имеет 6 атомов углерода; А - (CHj),j, лы (I), где р 1 и п 2 в цис-конфигурации при условии, что если р 2 и п 1 , А - (CHjj (при q 1 , R, CHj), Rj + R с атомом азота образуют пирролидиноное кольцо и относительный стереохимизм (5в(, Id, 8/3), то X и Y - не могут быть хлором в положениях 2 и 4 фенильного кольца, или метансульфонатной соли монооксабензоацетамидных соединений, которые обладают анальгетическим и некоторым успокаивающим действием на центральную нервную систему и поэтому могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Получение новых соединений ведут из соответствующего диамина и ароматического соединения в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде необходимой соли . Испытания новых веществ показывают , что они более активны (в 8 раз), чем ближайщие аналоги анальгетического действия. 3 табл. СО со со 00 00 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3511353/23-04 (22) 11.11.82 (31) 320635 (32) 12.11 ° 81 (33) US (46) 15.09.87, Бюл. У 34 (71) Дзе Апджон Компани (US) (72) Лестер Джей Каплан (US) (53) 547. 722.07 ((В8. 8) (56) Патент CNA У 4212878, кл. 424-274, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНО-ОКСА-БЕНЗОАЦЕТАМИДНЬ1Х ИЛИ -БЕНЗАМИДНЫХ С0ЕДИНЕНИЙ, ИЛИ МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЙ СОЛИ

МОНО-ОКСА-БЕНЗОАЦЕТАМИДНЪ|Х СОЕДИНЕНИЙ (57) Изобретение касается замешенных бенэамидных соединений, в частности соединений общей формулы (I) Х

О (C )p N — g с о) - А-Щ

Y (сн ) где волнистые линии указывают цисили транс-отношение двух азотсодержащих групп в положениях I или 2 циклоалифатического кол ца; р = О, I или 2; n = 1; 2 или 3, так что образующееся циклоалифатическое кольцо имеет 6 атомов углерода; А — (СН )

„„SU „„1338784 А 3!

5!) 4 С 07 0 307/94 //А 61 К 3 /34 (где q = 0; I; 2 или 3); Х и Y — независимо друг от друга Н, галоген

CF, ОСН, МО, С,, - ; R, С„ -алкил; R и R> — С„ -алкил или вместе с азотом образуют пирролидиновое кольцо, кроме соединений формулы (I), где р = 1 и и = 2 в цис-конфигурации при условии, что если р — 2 и n = 1, А — (CH ) (при q = 1, R, = СН ), R„ + R с атомом азота образуют пирроЛидиновое кольцо и относительный стереохимизм (5 Ы, 7d, 8 p) то Х и У - не могут быть хлором в положениях 2 и 4 фенильного кольца, или метансульфонатной соли монооксабензоацетамидных соединений, которые I обладают анальгетическим и некоторым успокаивающим действием на центральную нервную систему и поэтому могут быть использованы в медицине. Цель создание новых более активных веществ указанного класса. Получение новых соединений ведут из соответствующего IaaL диамина и ароматнческого соединения фф в среде растворителя с последующим ф выделением целевого продукта в свобод- () ном виде или в виде необходимой соли. Испытания новых веществ показыва- р ) ют, что они более активны (в 8 раэ), чем ближайшие аналоги анальгетического действия. 3 табл.

1338784

Изобретение относится к способам получения новых химических соединений вЂ, моно-окса-бенэоацетамидных соединений или их метансульфонатной .> или -бензамидных соединений, обладающих анальгетическим действием и некоторым успокаивающим действием на центральную нервную систему (ЦНС).

Цель изобретения — получение но- Ip вых соединений, обладающих ценными анальгетическими свойствами.

Пример 1. (+) — (5oi, 7с(, 8>э)—

-3, 4-Дихлор-N-метил-N- (7- (-пирролидинил) -l-оксапиро(4,5) дец-8-ил бе>r- )В золаце тамид.

Стадия А. 8- (3- (1-Этоксиэтокси) пропил7-1,4-диоксаспиро(4,5)декан-3-ол.

В нагретую н печи двухлитровую колбу (трехгорлую, круглодонную), оснащенную питательной норонкой, термометром для низких температур, м»гнитной мешалкой, впуском для азота для положительного давления и емкостью 26 для сыворотки, помещают 12,03 г (1,79 г-атом) лития в виде литиевой проволоки в 1/8 дюйма, содержащей

0,6Е натрия и н»резанной на куски величиной около 1 дюйма, вод потоком 30 азота в 1 л сухого диэтилового эфира.

Применяют свежие емкости со снежим безнодным этиловым эфиром без дополнительной сушки. Затем добавляют

161 г (0,76 моль) этил-3-бромпропилацетальдегидацетала следующим образом, добавляют порцию 25 мл (чистого) бромида, регулируя температуру реак > ционной смеси, после достижения 28 С реакционную колбу погружают н охлади- 4п тельную ванну из сухого льда/тетрахлорметана (около -20 С), а скорость добавления остального бромида регулируют так, чтобы реакционная температура составляла от -5 дo 0 С. По окончании добавления бромида реакционную смесь перемешивают примерно при о

-20 С в течение 1 ч, затем подают с помощью шприца или .иглы в нагретую и печи трехгорлую трехлитровую круглодонную колбу, и извне охлаждают на водно-ледяной бане с целью получения и сохранения этоксиэтоксипропиллитиевого промежуточного продукта, в который по каплям добанляют раствор 85,8 г 5 (0,55 моль) 8-оксо-1,4-диоксаспиро (4,5)декана в 1 л сухого диэтилового эфира (из свежих емкостей) н течение приблизительно 2,5 ч. Полученная реакци»нн»я с>1«t ь t>t ц.>енн< н;>г!>е»» тся до кол>н»тн»й тt".л>п«р»туры, э»тем «е нь>ли Б<>ют >> цн > >и тl> 1 ледин<> Го полчны— сыщенногo хл»ристог<> «ммония в водном растноре. tD» >и «тде I»>OT нодную фазу экстр»>ируют 1 Jl диэтилоногo эфира, Эфирные слои соединяют и промывают раствором рассола, сушат сульфатом натрия, затем удаляют эфирный растноритель при пониженном давлении и сушат при 45 С (0,25 мм рт.ст.) н течение 14 ч.

Получают 142,!5 г декан-8-олацеталеного промежуточного продукты в виде бледно-желтого масла, частоты которого дост»точно для использования его на следующей стадии. Небольшую часть этого масла перегоняют при пониженном давлении, получая более чистый продукт с т. кип. 35-140 С (О, 01 мм рт. ст. )

ЯМР— спектр (н хлороформе) соответствует.

Стадия Б. 1,4,9-Триоксаспиро (4,2,4,2)тетрадекан.

В раствор 142 г (0,52 моль) сырого декан-8-ол-ацеталя стадии А н i л метанола добавляют 50 г кислой смолы

Dowex 50W-Х8 (200-400 меш), затем сл>есь перемешивают при комнатной темпераутре 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают, сушат при 55 С (0,25 мм рт.ст.) н течение 16 ч.

Получают 108,1 г (выход 967.) сырого диолового промежуточного продукта, чистота KQTopo>о достаточна для использования его на следующей стадии, ЯМР-спектр соотнетствует.

В раствор 108 г (0,5 моль) сырого диола, смешанного с 116,3 г (l l5 моль) триэтиламина в л хлори» стого метилена, охлажденного до О С на ледяной бане, по каплям в течение

2 ч добавляют раствор 65,8 г (0,575 моль) метансульфонилхлорида.

По завершении добавления реакционную смесь перемешивают 16 ч (без пополнения льдом), а затем один раэ промывают нодой и сушат сульфатом магния.

Растворитель удаляют в вакууме. Сырой остаток от продукта перегоняют при пониженном давлении.

Получают 77,6 г (выход 78/) безцветной жидкости, которая кристаллизуется при выдержке при комнатной температуре, т,кип. 84-87 С (0,7мм рт.ст.), т,пл. 48-50 С, ЯМР-спектр соответствует.

13387

Стадия В. I-Оксаспиро-(4,5)декан-8-он.

В раствор 75,5 г (0,38 моль) кетальтетрадекана стадии Б в 400 мл тетрагидрофурана добавляют 300 мл 5Хный водный раствор хлорной кислоты, затем смесь нагревают 18 ч до 70 С.

Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и рас- 1Q пределяют между 1,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 л диэтилового эфира, Жидкие фазы разделяют, водную фазу однократно экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные 15 фазы соединяют, сушат сульфатом магния после промывки раствором рассола.

Растворитель удаляют в вакууме, Получают в качестве остатка 53,9 г (выход 2Х) бесцветной жидкости, ко- 20 торая содержит согласно газовой хроматографии 9Х исходного кеталя. ЯМРспектр соответствует, но показывает примеси кеталя прн 3,93 ppm. Сырой кетон/кеталь применяют для дальнейше- 5

ro превращения без дополнительной очистки °

Аликвоту этого сырого кетона/кеталя перегоняют при пониженном давлении т.кип, 77-84 С (0,8 мм рт.ст,). ЗО

Стадия Г, I Îêñàñïèðî (4,5)декан-8-ол-4 -метилбензолсульфонат.

Во взвесь 4,7 г (0,116 моль) литийалюминийгидрида в 600 мл сухого диэтилового эфира по каплям добавляют раствор 53,9 г (0,35 моль) l †îêñàcnupo (4,5) декан-8-она стадии В в

225 мп сухого этилового эфира так, чтобы сохранялась легкая обратная дефлегмация. По окончании добавления 40 реакционную смесь перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и затем резко охлаждают, добавляя по каплям

10 мл этилацетата, затем 4,7 мл воды, 4,7 мп 15Х-ного водного раствора гид- 45 роокиси натрия и 14,1 мл воды. Полученную смесь фильтруют, Жмых промывают диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают 52,3 г бледно-желтой жид- 5р кости (восстановленный кетон, сырой спирт), которую применяют без дополнительной очистки . ЯМР-спектр соответствует восстановленной кетоновой структуре. 55

В раствор 51,3 г (0,32 моль) сырого спиртового продукта восстановления в 700 мл сухого пиридина, охлажо денного до — 17 С, добавляют раствор

84 4

69 r (0,36 мол;.) я -толуолсуфонилхлорида в 400 мл сухого пиридина (раствор охлажден до О С). Полученную смесь хранят 110 ч при — 17 С. Массу пиридина удаляют в вакууме, остаток распределяют между этиловым эфиром и водой. Водную фазу дважды экстрагируют этиловым эфиром, объединенные жидкие этилэфирные фазы экстрагируют дважды ледяной 5Х-ной водной хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают 79 r (выход 80K) укаэанного соединения в виде твердого белого продукта.

Небольшую часть этого сульфата перекристаллизовывают дважды иэ диэтилового эфира (т,пл. 82-84 С). ЯМРспектр твердого продукта соответствует, Вычислено, Х: С 61,91; Н 7 14;

S 10,33, Найдено, Х: С 61,64; H 35

S 10,24.

Стадия Д, 1-Оксаспиро (4,5)дец-7-ен.

Смесь 79,0 г (0,27 моль) тозилата стадии Г и 50 г (0,33 моль) ДБУ нагревают 8 ч до 100 С, Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между

600 мл воды и 200 мп диэтилового эфира. Жидкие фазы разделяют, водную фазу дважды экстрагируют порциями по

200 мл этилового эфира, эфирные фазы соединяют, дважды промывают IОХ-ной водной хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным водным бикарбонатом натрия, один раз раствором рассола, сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют на паровой бане при атмосферном давлении через колонну Вигре в 12 дюймов. Полученный сырой продукт перегоняют при пониженном давлении.

Получают 23,8 г (выход 64Х) дец-7-енового соединения, т.кип. 62-63 С (3,25 мм рт.ст.). ЯМР-сйектр соответствует.

Вычислено, Х: С 78,21 Н 10,21.

С,Н „,О

Найдено, Х: С 77,80; Н 10,21.

Стадия Е. (+) - (1 p, 3 р, 6 Ы ) -Дигидроспиро/фуран-2(ЗН), 3 -(7)-оксабицикло(4,1.0)гептан изомер Б, цис).

I> I < I<(>1>

K if, l i !.1 t !, l It! i <

If 1 I (- I 1 м (,!Н< >н(, 0p t

> t, (и н ян> "(I .,! (t ) <(> i > ) . (t < ) !

Н

I »

I i . ! 4 l (i)

> 1 I I . >I < ((>

1 Ill t

3", БЕ- 3(!. ид: (> (trl! I Vj> t

ЧИГтНН

> н» 0 ):(Н>И Р I

-р: >

) !)1 1 II < (i! " », tr

Т< > > г>

И < t :(:! r (>

I I, .llI ) . Г)(РР;:Н(;(3. Н() !

» < 1 . i!, t l!» ! Xt Г.!< (i r::;! 1< !

1 3 l.li l: .:!« —, <(< ет!

> («, и, 1,<; я (.,; I

) > ((<<:) !

Р;! . Ii<

>« . r;» .« l

I,:I, I «« <(>1> I !i,,! (« f!>(1<1.f < r iI!!

< I (!» <> 1 >(> (I

« ",« Н Ir,I °

) ., i <, t 11 I I l (> 1i l l? и а (> м (° +t, «> ° (>

; 11

;-)1 f, I;iiРР<> ((,,<(<> <Н <:

:. г; г — — !< (l,1:<>(,, 1 (>

li li I < °,> г

> >

0т;,,и (! . 1< TJt t (ф (Г р,> (4,5) и< ..— (+) — (. ч, 3 ;., ;-;, > . -)(J(It>(Pl» » н (.I I<)<>« (!> ч!, I < I (11

tt< рЛ, .

<, ф< н> ();

- ?(I 1 l I lit I, < i (r ::(illP" I I If< r !

< 3<,i (((, ?<: 7, .

» t I>,r <(((> (+) — (l г>(3 >с< г> г< ) —, ll(I I«;!><, I<(ll .r i r ., ран-2 (3!!), 3 — (7) -< к<;(< ill))lf I, l,<(I гептан (и 3ом(p <\, р,iii ) .

В раствор 20,0; ((f, I < > -.< „,l 1-. !.-саспиро (4,5);jeff — 7-<-.)f,) н . <)(I м<) )ilK(t! !>МЕтаиа ПО К,)н:(яМ <1< П;(Н Irlftrr ((рн (Е1 Н<> Н течение 2,5 ч р.)< т н<>р (О,! 6 моль) н1 х!()Pl(< Р >к It(>< («< н: II кислоты (HO — 9!3:н 731 d l (c h) )3 (i:tl 1.),(и-, н хлорметан.). Ilоay«<=It()y) > pt;)Kil, )< пну<> смесь 1 ч нервtlt и(31)3,)н>т Ilpi! К» lt,! Tí >н температур<, .3,31(м .(<><>;) !).t

07 ного водноl > tilt< у. 11 ф,lT,) It:IT!>è>3.

3IO пере?(t (lt)tf<<)ff)III н .Ió I< нн;< I> .)< нл крах)()J(f>!3((Jt )I< >,, . I t к(ги < >IIII v(i I(t, >

jtf3а)3(Ды Ilp(>>1f> и lf(> I(i >р 1(11>(! (1 1> I i)r»! v н()сы)цени< <> f tr «,;» ltl,lj>r!r>

f! 3ò;E Н,l TP)l)l > 1: (! II I вакуум(I(pit . .,I I н<; i ll(llолучан: г I, i)

K<)còè .. 0 ((<>и >I I),1 . 1> «»3 и !) хр< матогр,! !!и(v(< !н это см(с)> и «>м< р <13 7< с ><> T 3I<>t((t ни и 4 5: 5 5

ГЪХ 13P <) в<), 3Я т k(,! K< ) 1,»(f!3 (II I I <

И )омер Л ян:1!3< т < н т!>,<Нr — >)(< иаомер (1)l(— >!« н Г <;!

1\НИ Н, 3 r> » 1(r > 13,!)1)1)1 (< Н!« 1> Н (и цени я f) (р

КИМИ З МГ

А)(ик!3,> l "у I 0 I +li(I!«>;! . !«» 11,,1,.

ЛЯЮ < I I! > < IН ) 1 Н<((((l?

ХИ?(3(<-(i I. i < t l i 1! (1! <

>

« >((.()<>>, > . << > ! 1ч)< (f t > .) < ((I li i«(! > ." » .1

) 5- . 0<1 3,<

) I!,(» !» )(м».(1,, < tlt )f ( — 1- I I Ill(j» (, <, > 1;l K,i)(— — iI>l! ) « I,I;!Ifll, 1 >, 4 ..

<,,. ((! ., t I l < i!, » : If I ) ) ?tf(I «, и г1 Ktj I

>;и, 1(; (pt .il l 1?(Il;>и (3() 0. 11 . IV—

lK!)(!!»(ftVlri < .)1(Г) Ы 1< P+)If>;!H)T ,:. I !. I. > "J(т< ?tilt р I 1 у-!

>;)< II p jli Н(! 3,;l V 1 0:, — н(,(?1 fjl—! I I И ; ) 1: < К И < I 1 I I; I T P i 3 )t 3 ; )33ф 1 >!I j> ).Ijt< (я к т . 13<> (Elf! и

)r! у Н<(;l)t)l Р а 3(3) Х .)<> Р., Ill(i(Г K) I i 4) f EK) f t. СЛ И ,) I !1 «)Н, 3>,1 Г!>M Kt(31)I)Iß. ! j : >(н > (н it < ) ê v ; ((. I l() j t ó" ННЫИ fj)r>ll *If! IKIII(< Г T I 1 (K Ilt Р< 1 <—

II нр)(II< >Ilи 4 < IIII i.,""..), i;3 и:Ir f(1(13., !! > <1 v>I Н> I (! ) I (lt < lf;1?lit)i(> < It)t P t () Н

it (;li J3>1 tK<>f (> t1,1< ! . н)(((. 15)(! — 1(i(l < ((,(!l!) .)М рт. (т . ) .

13 р:1< г)«!> (,11 ((3 < мм<.:t),);I?()!f3<>»ир (>н >!((м«" (и, 1 ((37, 3 (м< .!(ь)

I j>II >, l1 I,?мi((I, I< I . > <. I л)IХ )r l>Mет;(If:l

:. I,3æ;I(IIII(; l I () " < ., II<> к:)и. lнм, lо6;l(3<ч "! р,l(гf<< l> <, 3 I (37, 3 мм<> (1>) м<—

l,ti(i у (! 1)r ;1, l.l Н )0 М!1 3)f?:г(ор1!<>: К< н (, I<)IJ(;(<>(>;)нлеI33((3 полу—

>:"гн< и< Г» неpt и< )tt)t)3,1ют 1 ч при

Г н p,I 3jt(.itJt т(..<(ьную

>lit> «, I V lt 1II м« I t>r!!If l раа

i уп! ) г < н <;1 ф 3 г<)м маг—

I1! liI! I t ",l у;(I>!í>т н <;IKууме! I! I < н I I! !ll « !.1!It j>,i I V j) t

11 I, 1 i I I >, . i II>(> I i > t 1((() Н< у3(вфО !

1, !УKl,i (tlt> 3)f ,:) ..<:,;<: (< r>I;> )(>,< I l.(I:,)н)1

< (),, » (., <:!ij>! lll,l:I)I(i (> (. 1<», I I>у! t (t 1 ° 11,)1 р(нов

Cl

< н < к > I :" ltll! I!)ll > 1 (!в(6 > 0!! . «> (: .I;t:!!l< Р.. II,((н !;II<>)t

lt < !<» r <,t::II НН, !1 )il lll,i!>H >! I;Ипl IРа ,! ) !> « It >if I l!< .4 (tI I t! i .ll! < > l <(< I i i Il I" !»)Я И ПИ.IIf ll и >K< тр(3)ируют < > < ;1i!! .".1.,()j) i )El(1!(((. КИ Е лп;) I Гу<)ьфат< м магI,(j;)(í,ã и ?3 )кууме., н ) =! « >1!, 1>)Г:)а. 0

><>М IT<)l Р )фИИ (Н< )3.((< и и;)Л;(ЧИЕ

:., < и>(; i>1 рафирун> (на (<0 ????” (> 3 мкм, ,1« м< т,l) I< л а / ) т(3(: !. Н. Ьг М; ), <(р,(К(33)И, ! Я I «; и l l t >I Í; T

1338784 получая 2,1 г изомера А 2,5 г изомера

В и 1,5 г смеси изомеров А, Б и В.

Изомер А, ЯМР-спектр соответствует. Масс-спектральный анализ (л/е):

328 (М+)> 244 (М СН - ССН СН СН СН О), 166 (СН ) N = СНСН = С(С11 ) О), 160 (СН =СНСН=И(СНз) СНС Нк).

Йзомер В. ЯМР-спектр соответствует. Масс-спектральный анализ, m/е

328 (М ), 216 (Cg H CH) N (CH )

СНСН вЂ” С (СН ) О), 10 (СН -СНСН вЂ” М(СНг)з СН,).

Стадия 3:,(+) — (5d, 7о(, 8/3) -3,4-Дихлор-N-метил-N- (7-(1-пирролиди пил)—

-l-оксаспиро(4,5)дец-8-ил1бензолацетамид.

В раствор 2,0 г (6, 1 ммоль) изоме— ра А стадии Ж в 100 мл абсолютного этанола добавляют 2,0 г 107-ного пал- 2р

4 ладия на угле, смесь встряхивают на аппарате Парра при давлении водорода

35 N-бензиловой защитной группы. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь 25 фильтруют через целит, затем целит промывают с применением нескольких порций этанола, фильтрат выпаривают в вакууме и сушат в глубоком вакууме.

Получают 1,3 г д бензилиронанного аминоного промежуточного продукта (+) -(5e, 7с, 8 p) -й-метил-7-(1-пирролидинил)-l-оксаспиро(4,5)декан-8-амина в виде бесцветного масла, В раствор 0,75 г (362 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 25 мл сухого тетрагидрофурана добавляют (н виде одной порции) 0,59 r 3,62 ммоль

1,1 -карбонилдиимидазола, полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной 4р температуре, Затем по каплям добавляют раствор 0,75 г (3,15 ммоля) дебенэилированного амина в 20 мл сухого

ТГФ. Полученную смесь перемешивают

18 ч при комнатной температуре. Массу 45

ТГФ удаляют в ротационном испарителе.

Остаток распределяют между этиловым эфиром и нодой. Жидкие фазы разделяют, Эфирную жидкую фазу промывают один раз водой, один раз раствором рассо- 50 ла, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют.в вакууме, Получают 1,25 г белого воскообразного твердого продукта.

Этот. сырой аминоамидный твердый продукт днажды кристаллизуют из ацетонитрила °

Получают 0,8 г (выход 547) указанного соединения, т.пл. 105,5-106,5 С, ЯМР- и ИК-спектры соответствуют.

Вычислено, 7: С 62,11; Н 7,11;

Сl 16,67; N 6,59 °

С 11, С1 11 О

Найдено, 7.: С 62,06; H 7, 19;

Cl l6,58; N 6,39.

Рентгеновское определение кристаллической структуры соединения поднерждают регио- и стереохимизм, Моногидробромид соединения получают путем добавления диэтилового эфира бромистонодородной кислоты н свободное основание в диэтиловом эфире. Полученный осадок собирают и перекристаллизовынают из смеси метанола с диэтилоным эфиром, получая белые микрокристаллы (с т.пл. 209-210 С) моногидробромида указанного соединения.

Вычислено, 7: С 52,18; Н 6,17;

N 5,53; С1 14,00; Br 15,78 °

Найдено, 7: С 51,91; Н 6,20;

N 5,51; Сl 13,92; Br 15,69.

Соединение по примеру 1> стадия 3, Зе получают следующим образом . эпоксидирование l-оксаспиро(4,5)дец-7-ена осуществляют с применением м-хлорпероксибензойной кислоты в диэтиловом эфире н качестве растнорителя, получая смесь эпоксидон, которыми обогащен 1 Ы > 3 3, 6 5 ) H3QMep; эту смесь эпоксидов подвергают взаимодействию с пирролидином, получая пирролидиниловый спирт, который превращают в мезилат, который затем подвергают взаимодействию с бензил(метил)амином; полученную диаминовуюсмесь дебензилируют и ацилируют; продукт очищают перекристаллиэацией иэ ацетонитрила.

Пример 2, (+) 5d> 7»(> 8н-4-Бром-й-метил-N- (7- (1-пирролидинил)-1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил бензаьаюд.

В раствор 0,54 г (2,28 ммоль) дебенэилированного диамина стадии 3 примера 1 и 0,28 г триэтиламина в

35 мл сухого диэтилового эфира по каплям добавляют раствор 0,55 г (2,5 ммоль) 4-бромбензоилхлорида в

25 мп сухого диэтилового эфира. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем распределяют меж- ду водой и этилацетатом. Фазы отделяют, органическую фазу промывают один раз водой, один раз раствором рассола, сушат сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме.

9 1 3 387

Получают l 0 г белого ис>рошкл, который перекристаллизовывают иэ лцетонитрила, получая 0,7 г (выход 747) названного аминолмидл в виде белых кристаллов, т, пл. 181 — 185 C (с раэл. ) . 5

ЯМР-, ИК- и масс-спектры соответствуют.

Вычислено, 7: С 59,85; H 6,94;

N 6,65; Br 18,96.

1О

Найдено, 7: С 59, 77; Н 7,00;

N 6,69; Br 19,10, Пример 3, (Т)- (54, 74, BP)

-3,4-Дихлор-N-метил-N-(8-(1-пирролидинил)-l-оксаспиро(4,5)дец-7-ил)бен— золацетамид и его монс>гидрохлоридметлноловый сольват.

В раствор 2,4 r (7,31 ммоль) диамина (изомер В, стадия Ж примерл 1) в 100 мл абсолютного этлнола добавля — 2О ют 2,4 г 107 †но иалладия на углл, Полученную смесь встряхивают на аппарате Парра при 35 psig давления водо— рода с целью дебензилирования амина.

После окончания поглощения водорода полученную реакционную смесь фильтруют, Жмых тщательно промывают абсолют ным этанолом. Фильтрат выпаривают в вакууме.

Получают 1,6 г дебензилированного амина (изомер А) в виде бесцветного масла, В раствор 0,8 г (3,86 ммоль) 3,4дихлорфенилуксусной кислоты в сухом

ТГФ добавляют 0,63 г (3,86 ммоль) 35

1, 1 -карбонилдиимидазолл. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Добавляют по каплям раствор 0,8 г (3,36 ммоль) дебеизилированного диаминл (изомер А) в цс!

20 мл сухого ТГФ. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч. ТГФ удаляют на ротационном испарителе. Остаток распределяют между этиловым эфиром и водой. Жидкие 45 фазы разделяют, эфирную фазу концентрируют в вакууме.

Получают 1,3 г сырого названного продукта в виде масла.

Полученный таким образом эфирный 5р раствор сырого продукта обрабатывают эфирной хлористоводородной кислотой.

Полученную гидрохлоридную соль аминоамидного осадка собирают и дважды перекристаллизовывают из метанола/этил- 55 ацетата (50:50 по объему).

Получают 0,6 г указанной аминоамидной гидрохлоридной соли, т.пл. 203

210 С, 84 10

Вь>числеио,",., . С 5>6,61; !{ 6,86;

N 6,861 С! 22, 8

С HÄCI N 0 НС! О >СН ОН !

1ли еи, ",: С »>,4 ; ll I> 91;

N 5,96; С l 22,99.

П р и M e р 4 ° (+) — (5ф, 6 с>, 7<э)— — 3, 4 — с!и хлор — N-мет>с> — N- (! - (l — пирролив д>1>ц>л) — l -с>кслоииро(4, 5) д«ц-6 — ил Pt и— эолацетамид.

Стлдия А. †(3 — (1 †О>кои.>токси) иро>гил1>t>IKJI<>ге> с,>и-1-<>лл.

В илгpt 1 y><> I» печи 3 — горл<>вую круг— лодоннун> колбу емкостью в 250 мл, оснащеннун> магнит>«>I > мешалкой, ниэкотемIlt. ðàòóðHûì Tt рмс>метром, f>e.pt I ородкой и урлв>IH»;11<>Ill< и длвлеине II>I Te>í>I>tåй воронкой, соединенной с источником лэота, номе>цают 2,0 г (О, 3 моль) литиевой проволоки дилмс трс>м в 1/8 дюйма с содержанием 0,67. натрия, нарезанной нл куски в пс>токе азота и 125 мл беэводного диэтилового эфира. Затем ири перемешивлнии ио каплям добавляют около

3 мл этил-3-брс>миропилацетальде гида в атмосфере азота. Когда температура о, реакционной смеси достигает 30 С и литиевая проволока становится блестящей о реакционную смесь охлаждают до -5 С в бане из смеси сухого льда/тетрахлорметана. Температуру смеси выдерживают от 5 и О С путем добавления ио каплям остатка 30,2 г (О, I 4 моль) этил-3-.

-бромпропг>лл>Ге1лльдегидлцеталя. После окончания добавления полученную смесь перемешивают ири температуре около — 78 С помощьн> сухого льда/тетрахлорметлна 2 ч, поверхность остаточной литевой проволоки становится тусклой.

Литий органическое промежуточное соединение, полученное в ходе этой реакции, иодлют с. помощью в нагретую в печи круглодонную колбу и охлаждают до О С на водно-ледяной бане, Питающую воронку загружают 9,95 r (0,10 моль)

2-циклогексен-1-она и 100 мл безводного этилового эфира, В холодное перемешиваемое >гитийорганическое промежуточное соединение по каплям добавляют циклогексановый раствор в атмосфере азота в течение 1,5 ч ° Получено ную смесь перемешивают 1 ч при 0 С, затем ей дают нагреться до комнатной температуры медленно путем перемешивлиия н течение 18 ч без пополнения баии льдом. Реакционную смесь вылиHà>oò н 250 м;I:ледяного полунасыщенного вод>гого p;Ieтворл хлористого аммония. Жидкие флэш р;>зделяют. Водную фа! 3 !8784 3 у Д В с> Ж > (Ы Э К С т!> I! И Р УК>т П ОР ЦИ Я Л>И I I >>

200 мл диэтил»в> 11> Зфира. Соединенные жидкие эфирные фа 3ы промывают раствор(>M рассол<3 > сушат сульфатом натрия и концентрируют В в3KY III, Получают 21,4 г (выход 93Z) промежуточного циклогекс-2-ен-1-олоГ>огi> продукта в виде бесцветного масла, которо используют без обрабогки на 10 следующей сTHäèи. ЯИР-спектр сoответствует.

Стадия Б. I-Оксаспиро(4,5)бец-6-ена.

Смесь 21 г (0,10 моль) ацеталя, 15 полученного на стадии Л, 10 г катионобменной смолы Dowex 50W-Х8 (200

400 меш) и 200 мл метанола перемешивают 4 ч при комнатной температуре для обеспечения полноты реакции, за- 20 тем фильтруют через целит, кс>торый промывают дважды 50 мл метанола. Растворитель соединенных фильтрата и

Г1ромывоч31ой жидкости удаляют в вакvуме. Получают в качестве остатка

7,2 г (выход 607) указанного -дец-6 -ена после перегонки, т.кип. 90

96 С (25 мм рт.ст,). ЯМР-спектр соответствует этому соединению.

Масс †спектральн анализ m/е 138 30 (М ).

Стадия В. (+) — (1 с, 2 1З, e c/ ) -Дигидроспиро/фуран-2-(ЗН)-2 †(7)оксабицикло (4, 1,0) . (+) — (1 а, 2 а, е о() -Дигидроспиро/

/фуран-2 (5H) — 2 — (7) -оксабицикло (4, 1,0) гептана (изомер А перемещается быстрее, изомер Б> перемещается медленнее)

В перемешиваемую порцию 36 г 40 (0,094 моль) 1 — оксаспиро (4,5) дец-6-ена, 150 мл этиленхлорида добавляют по каплям 23 г 80-907.-ной м-хлорпербензойной кислоты в 500 мл хлористого метилена в течение 2 ч. Реакционную 45 смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. В полученный раствор добавляют 180 мл IOZ-ного водного раствора бисульфита натрия (по объему), после чего полученную двухфазную сис- 5р тему (жидкую) быстро перемешивают 1 ч до получения отрицательного результата в опыте на крахмал/йодид. Затем медленно добавляют в смесь 5 г бикарбоната натрия в виде нескольких порций при перемешивании. Полученную смесь дважды промывают полунасыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз насыщенным раствором хлористого натрия и суш;3Г сульфатом Hëòðèÿ (карбонатол1 калия. Растворитель удаляк>т °

Остаток хроматографируют на силикаге 1с, элюируя с применением гексанилацетатной смеси (I:1 по объему).

Получают 9,5 г более быстро перемещаюшегося эпоксида (изомера А) и

4,64 г более медленно перемещающегося эпоксида (изомера Б). ЯМР-спектры каждого изомера соответствуют, но относительный стереохимизм не определен. Масс-спектр каждого иэ изомеров Л и Б m/å !54 (М ).

Стадия Г. (+) — (5, 6с>, 7 >>3) — 1 — j7 — (Метил (фенилметил) -амино) — 1-оксаспиро(4,5)дец-7-ил)пирролидина.

Смесь 3,65 г (0,024 моль) 5,6-эпокси — l-оксаспиро(4,5)декана (изомер А), 4,37 г (0,36 моль) бензил(метил)амина о и 2 мл воды нагревают 18 ч при 90 С до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до

0 С, после чего добавляют при перемешивании 4 мп 253-ного раствора гид,оокиси натрия. Полученную основную смесь дважды экстрагируют 100 мл хлористого метилена. Соединенные жидкие органические фазы сушат сульфатом магния, Удалением растворителя в вакууме получают 4,9 г промежуточного аминового спирта (+) - (5 (, 6 >1, 7p) -7- (метил (фенилметил) амино) — 1-оксаспиро(4,5) декан-6-ол, ЯМР- и масс-спектры соответствуют.

Полученный таким образом промежуточный аминовый спирт, 1,98 г (0,018 моль) триэтиламина и 60 мп хлористого метилена помещают в нагретуют в печи круглодонную колбу емкостью 250 мп, оснащенную магнитной мешалкой и уравнивающей давление питающей воронкой, соединенной с источником азота, В эту воронку загружают

2,02 r (0,018 моль) хлористого метилена, Систему очищают азотом и охлаждают до О С на ледяной бане. Метансульфонилхлоридный (мезилхлоридный) раствор по каплям добавляют в течение

1 ч в перемешиваемую аминоспиртовую реакционную смесь ° Полученную смесь после добавления перемешивают при 0 С о еще 1 ч с целью обеспечения полноты реакции . Реакционную жидкую фазу отделяют, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме.

Получают остаток в 5,6 r сырого меэилатного промежуточного продукта.

К полученному таким <>бр;> >ом сptp<»>v меэипату доблвляют 20 мл «ирроли,>силл и 6 мл водьг. C t (.t. »(>! pet>;t>>r с и»р»вЂ” мешиванием при 90(С в течение 18 ч (. б целью обеспечения ио.и<о ты реакции .

Избыток иирролидина удаляют в вакууме, полученный сырой остаток распределяют между 100 мл хлористого метилена и

100 мп 107-ного раствора гидроокиси 1п натрия. Водную фазу один раз экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Соединенные органические флзы сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. 16

Получают 5,6 г (выход 957.) пирролидиндилминовог(> производного после перекачки в глубоком вакууме (0,I мм рт ° ст.) в течение 20 ч. Дилминовое производ«ое применяют в таком 70 виде на следующей стадии.ЯМР- и млссспектры соответствуют.

Ю

Стадия Д. (+) — (5, 6 <(, 7р) — 1— - (6-Метиламино-!-оксасииро(4,5)дец-.7-нл1! пирролидина.

26

Смесь 5,3 г (0,016 моль) 6 — бензил (метил)-амино-7-пирролидинил-) -оксаспиро(4,5)декана стадии Г, 5 г 107-ного палладия на угле и 150 ми абсолютного этанола гидрируют при 40 ps g в ЗО течение 4 дней в апплрлте Парра с целью обеспечения полноты реакции.

Гидрированную смесь фильтруют через целит. Жмых дважды промывают 50 мл абсолютного этанола. Удалением растворителя в вакууме получают 3,11 г (выход 82%) промежуточного пирролидинилдиамина в виде бесцветного масла, которое применяют нл следующей стадии.

ЯМР- имасс-спектры образцов этого дивЂ,1(! аминового масла соответствуют.

Стадия Е, (+) — (5 (, 6(><, 7(

-оксаспиро (4,5) дец-6-HJI )бензоацетамид.

В нагретую в печи круглодонную кол-46 бу емкостью 50 мл, осилщенную магнитной мешалкой и питательной воронкой для уравновешивлггия дагзления, подключенной к источнику азота, помещают

f,44 r (7,0 ммоль) 3,4-дихлорфенилук- бд сусной кислоты и 15 мл ТГФ (высушенного над молекулярными ситами 3 A ) .

В перемещиваемую с ме(.ь вводят три порции в ниде твердого продукта

1, 13 г (7,0 ммо><ь) 1, 1 — клрбоиилдиими-55 дазола в течение 15 мин. Затем промывают азотом и получе>п<ую смесь перемешивают 1 ч ири комизтной температуре.

784

1 г>

В,<к >инир >н,l>Ill 1,>Kit>< ((>р,> «<>к< !

>;<с > н<>р 1,4-них!<>!>(1>< иилук»уси(>и ки< лог ты 1!(к;lll:>H>«;;>pë><.»яю1 р;>< > н(>р I ) г, (г), 35 мм<>ль) 6 — >(. >и ll-ëìèí< -7- (1-иирp()!øäè ш<л) — 1-<>кслсииро (4, ) ) f1»ê t ttà, и< луч»tftt()t ил стадии Л, в 10 мл сух(» (> ТI Ф t> те t1 t 20 мин. После окончлния добавления реакционную сме< ь

1 и иереM»«tèt<àtoò ири комнатной температуре (п»лью об»< ft»чеиия полноты реакции. ТГФ удлляют и вакууме, ост л т О к р л с и р». д е и я ю т M e >t(ä 1 0 0 мл дн зтило в(> г(» .фи рл и 100 мл в(>ды, Эфир»ую фазу ttp(!>>t t«;>t(>r 50 мл раствора рассола, суш;>т сульфатом магния. Раствори тель удлляют н t>лкууме хроматографией остлткл нл силиклгеле с элюиров л иием 2, 5%-ным и» та иолом (содержащим

1 07. лммилкл/зтиллцетлта) .

Получают 2, 1 г (выход 787.) иродукТ1, Полученный таким образом эфирный раствор свободн<) го основания обрабатывают дизтилэфировым раствором хлористого водородл. Полученную в виде осадка лминогидрохлоридную соль иерекристлллизовывлют из смеси метанолл/диэтилового эфира (1: 1 по объему), получая лл<иновь>й продукт в виде гидрохлоридиой соли, т.пл . 248-251 С.

ЯМР- и масс-спектры соответствуют, Вычислено, 7: С 56,12; Н 6,85;

N 5,95; Cl 22,59.

С H!,N O.НС! 0 5Н 0

Нацдеио, %: С 56,30; Н 6,85;

N 6,15; С1 22,20.

Соединение, полученное по этому примеру, явля»T(ÿ отдельным единичным эиимером с неизвестным стереохимиэмом ири С ., 1ругой С -эпимер имеет т ° ил . 135-1 37 С и приведен в примере 14.

Пример 5. Разделение право (+) и лево(-)вращающих энантиомеров отдельных соединений по примеру 1, Получение (+) - (5d, 6а, 8 ф) -3,4-Дихлор-N-метил-N-(7-(1-пирролидинил)-1-окслспиро(4,5)дец-8-ил)бензоацетамида и (-) †(5<>I, 7(><, 8!3)-3,4-дихлор-N-метил-N-(7-(1-пирролидинил)— — I-оксаспиро(4,5)дец-8-ил)бензолацетамида.

В раствор 10,0 г (23,5 ммоль) бензолацетамидл, полученного по примеру 1 в 250 мл метанола добавляют

9, 1 r (2 3,5 ммоль) ди — tt-толуолправоврлщлк>щей винной кислоты, Полученную смесь ныилрив,>ют досуха в вакууме.! Г !

1:3:3878 1

Получают 4,1 r (+) свободного осно-45 вания в виде белого твердого продукта, который растворяют в 150 мл метанола, в который добавляют 3,9 r (9,6 ммоль) ди-r-Tîëóîë-I-винной кислоты, Полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают нз смеси метанола/диэтилового эфира (I: 1 по объему) три раза, получая 3,2 г соли, Обработав эту левовращающую соль вин55 ной кислоты так же, как и ее правовращающую сЬль получают 2,0 r свободного левовращающего (-) оСнования, кокоторое пнрекристаллизовывают из диТl«!Ч« IJ,11«бе!11111 II ро«1 ук 1 р lе т1«о1«яют н м11191мал l Ilо м об bl м(- к1111ЯЩе1 (I м1. т<11!олл, Добанляют днэтилоный эфир н количестве достато !ном для обеспечения лег 7

5 кого помутнения смеси. Слегка помутневшему растнору дают 18 ч стоять при комнатной температуре, Полученные кри стал Jlbl c oби () ают °

Получак«т 9,8 г белого кристалли- Ið ческого продукта, который дважды перекристаллизонынают из смеси (1:! ло объему) метанола/диэтнлоного эф1«ра, получая 5,0 J. соли ° Эту пранонращающую соль винной кислоть1 распределяют 15 между диэтнлоным эфиром и I07o-HbIM водным раствором гидроокиси натрия, получеHIIblf жидкие фазы разделяют.

Эфирную фазу промывают рассолом, сушат сульфатом магния. Растноритель 20 удаляют, Получают 3,0 г белого твердого продукта, которьн« перекристаллиэонывают из диэтилоного эфирa/гексана (1:1 по объему), получая 2,3 г н основном чистого ленонращающего (-)— изомера, т.пл. 106-107,5 С; (с/)Ы/25=

-6,136; (11 ) 4«, — †-14,38 (С = 1,13, н этилацетате). ЯМР-спектр соответствует, 30

Вычислено, 7: С 62,11; Н 7,11;

N 6,59; С! 16,67

Найдено, 7: С 61,92; 11 7,16;

N 6,42; Ci 16,83.

Маточные растворы от кристаллизации ныпаривают досуха н вакууме. Остаток распределяют между 107-ным водным раствором гидроокиси натрия и диэтилоным эфиром. Жидкие фазы разделя- 40 ют. Эфирную фазу промывают раствором рассола, сушат сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, этнлоного .«фира/гексана (1:1 по объему).

Получают 1,55 r левонращающего (†) н «омерного свободного основания, .пл. 106.5-107,5 С; (с/) = +6,18;

ff!

1. ) = +14,51 ° ЯМР-спектр соответствует правовращающему (+) изомеру.

Вычислено, 7: С 62,11; Н 7,11;

N 6,59; CI 16,67

Найдено, %: С 62,02; Н 7,17;

N 7,17; С! !6,60.

П р е р 6, Общий способ ацелиронания (+) †(5«I!, 7!II, 8)3)-N-метил-7- (1-пирролидинил) -1-оксаспиро (4, 5) декан-8-амина

Получение (+) — (5d, 7 a(, 8 p) -N-метил-N- (7-(! -пирролидинил) -1-оксаспиро (4,5) дец-8-ил бенэолацетамида °

В высушенный раствор, оснащенный смесительным устройством и питающий воронкой для уравновешивания давления, соединенной с источником азота, помещают 0,48 r (3,5 ммоль) фенилуксусной кислоты (или ее эквивалента выбранной замещенной в кольце фенилуксусной, бензойной или фенилалкановой кислоты) и 5 мл ТГФ (высушенного о с применением молекулярных сит ЗА ) .

В перемешиваемую смесь добавляют в дне порции в виде твердого продукта

0,56 г (3,5 ммоль) l 1 -карбонилдиимидазола ° Смесь перемешивают 45 мии при комнатной температуре. В полученную перемешиваемую активированиую кислотную смесь по каплям добавляют

0,75 г (3,15 ммоль) выбранного диамина, например декан-8-амина примера I

-стадия 3, Зе в 10 мл сухого ТГФ в течение IO мин. Полученную смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре до полного завершения реакции. ТГФ удаляют в вакууме, Остаток распределяют между 30 мл этилацетата и 20 мл воды. Органическую жидкую фазу отделяют, сушат сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме. Получают ацилированный продукт, например (+)-(5o(7d

8 P) -N-метил- f7- (1-пирролидинил) "1-оксаспиро(4,5) дец-8-ил)бенэолацетамид в виде порошка, который перекристаллиэовывают, например, из ацетонитрила, получая бенэолацетамид или бензамид, например, 800 мг (выход 713) укаэанного аминоамида с т.пл. 123-125 С.

Пример 7. Получение 1-оксаспиро(4,5)дец-7-ена согласно стадии Д примера 1.

1 118784

В нагретую в печи трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную двумя конденсаторами типа Dewa r, покрытой стеклом магнитной мешалкой и положительным впуском для азота, конденсируют 1,75 л безводного аммиака (колбу погружают в баню из сухого льда/изопропанола во время конденсации аммиа— ка). Затем добавляют раствор 136.19 г (1 моль) 3-фенилпропанола в 20Р мл сухого диэтилового эфира (охлажденного до -78 С и затем раствор 107,3 г (2,33 моль) абсолютного этанола в

200 мл диэтилоного эфира (охлажден<>, ного до -78 С) . В этот раствор в виде небольших порций добавляют в течение

2 ч 69,0 г (3 г-атом) металлического натрия в виде кусков (не содержащего минерального масла за счет промывки пентаном). Первые куски вызывают бурную экзотермическую реакцию, так что скорость добавления следует тщательно регулировать. По окончании добавления темно синюю реакционную смесь 25 перемешивают без пополнения хладагентом в течение 18 ч.

Колбу, содержащую белый твердый продукт, охлаждают на водно-ледяной бане, затем добавляют 800 мл ледяной 30 воды и затем 800 мл диэтилового эфира.

По растворении всего твердого продукта реакционную смесь подают в разделительную воронку. Фазы разделяют.

Эфирную фазу трижды промывают 800 мл и один раз раствором рассола и сушат сульфАтом магния. Растворитель удаляют.

Получают 143 г сырого 3-(1,4-циклогексадиенил)-пропан-l-ола, который 40 разделяют на две порции. Каждую по отдельности обрабатывают 2,5 r я-толуолсульфононой кислотой. Давление снижают до 12 мм.рт.ст,, емкость погружают в масляную ванну, нагретую до 46 о

115 С. После примерно 3 ч начинается перегонка через короткую колонку ><Вигре с вакуумными двойными стенками

Получают 105,4 г (выход 767.) 1-оксаспиро(4,5)дец-7-ена в виде бесцветной жидкости, т.кип. 79-81 С (12 мм рт.ст.). ЯМР-спектр идентичен спектру соединения по примеру 1, стадия Д.

Пример 8, (+) — (5<>i, 7<>(, Sp)-4-Хлор-N-метил-N- ",7- (1-пирролидинил)—

-1-оксаспир< (4, > ) л«<-8-и <. i><. >l «> <,<цетами д.

Аналогично ><рим< ру 6, н<> «<11<>JIbэуя

4-хлорфенилуксу< <<у! хи<лоту, получают аминоамид с т,кп

8 <>",.

Вычислено, %: С 6 7, 59; Il 7, 99;

N 7,17; Сl 9,07.

Найдено, С 6 7, 48; Н 7, 98;

N 7,05; Сl 9,11.

Пример 9. (+) -(5<>

Аналогично примеру 6, но используя

4-бромфенилуксусную кислоту, получают аминоамид с т.пл, 120-122 С, выход

9 37..

Вычислено, 7.: С 60,69; Н 7,18;

N 6,43; B r 18,35

C>„H» BrN>0>

Найдено, %: С 60,71; Н 7,16;

N 6,35; Вг 18,31 °

Пример 10. (+) — (53, 7«, 8р)-4-Метокси-N-метил-N- (7- (1-пирролидинил) — 1-окса спиро (4, 5) дец-8-ил) бензолаце тамид.

Ан