Способ получения производных @ @ 19-норстероидов

Способ получения производных @ @ 19-норстероидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к производным стероидов, в частности к - -19-норстероидам (НС) общей формулы. Pl-CH-CH2-CRi-СКзС- К С 7 СН-СН-СНг СН- R 5 снгСНг-с...А снг х-с-снс-сНг , где к -галоидэамещенный тиенил, или фенил, не-или замещенный галоидом, низшим алкилом, алкилтиогруппой, которая может быть окислена в сульфоне, низшей алкоксиили феноксигруппой; R - СН,; Rj - ОН; R - низший алкинил; Rj - И или d -CH, X С О или -NHOH; А и В вместе - двойная связь или эпоксидгруппа между углеродами 9 и 10, обладающим антиглюкокортикоидньм действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение НС ведут дегидратацией соответствующего 9, Ю-дегидропроизводного соединения (с X- , которая защищена 3,3-зтилен-бис(окси) группой или диметилкеталем) с помощью сульфоновой смолы в кислой форме с образованием , 4,9 диен-3-она. При необходимости ведут окисление органической надкислотой для получения 9, Ю-эпоксипроизводньпс, когда R - фенил, замещенный низшей алкилтиогруппой , то получают 11-фенилзамещенные низшей апкилсульфонилгруппой.Для введения X - NH-OH 4-, 6 диен-3-оны обрабатывают гидроксиламином. Новые НС обладают большим антиглюкокортикоидным действием, чем известные -эстрадиены, 4 табл. СУ) со о ел со 00 ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (5D4С 07 J 1 00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

БНБЛК ..;.,: ь

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОткРытий (21) 3561503/23-04 (22) 28.02. 83 (31) 8203338 (32) 01. 03. 82 (33) FR (46) 23. 09. 87. Бюл. ¹ 35(71) Руссель Юклаф (FR) (72) Даниель Фильбер, Жан Жорж Тетш, Жермен Костерус и Роже Дерае (FR) (53) 547.689,6.07(088.8) (56) Патент США № 4233296, кл. 424-241, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ и 4 9 -19-НОРСТЕРОИДОВ (57) Изобретение относится к производным стероидов, в частности к d

4,9

-19-норстероидам (НС) общей формулы . ;СН-СН -CQg CRg(" Rg)

1 )

c — сн-сн-сн,-сн-QS б в сн;сн;с...л сн

1 х-с сн -с — сн, где R,-галоидзамещенный тиенил, или фенил, не-или замещенный галоидом, низшим алкилом, алкилтиогруппой, ко.,SU„„!340593 А 3 торая может быть окислена в сульфоне, низшей алкокси- или феноксигруппой;

R — СН R — ОН R g — низший ал2 э» з У

R5 Н или s -СНэ, Х С=О или -ХНОЙ; А и В вместе — двойная. связь или эпоксидгруппа между углеродами 9 и 10, обладающим антиглюкокортикоидным действием. Цель — создание более активных веществ укаэанного класса. Получение НС ведут дегидратацией соответствующего 9, 10-дегидропроизводного соединения (с Х-) С=О, которая защищена 3,3-этилеи-бис(окси) группой или диметилкеталем) с помощью сульфоновой смолы в кислой форме с образованием Л49 -диен-3-она. При необходимости ведут окисление органической надкислотой для получения

9,10-эпоксипроизводных, когда R, фенил, замещенный низшей алкилтиогруппой, то получают 11-фенилзамещенные низшей алкилсульфонилгруппой.Для введения Х - NH-ОН d 4 9 -диен-3-оны обрабатывают гидроксиламином. Новые

НС обладают большим антиглюкокортикоидным действием, чем известные а

4,9»

-эстрадиены. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных стероидов, именно производных 8 -19-норф,9 стероидов общей формулы где R, — галогензамещенный тиенил, или фенил, замещенный галогеном, низшей алкильной группой, низшей алкилтиогруппой, которая может быть окислена в виде сульфона, фенильной группой, низшей алкокси- или феноксигруппой, R< — метильная группа, R9 — гидроксильная группа, R< — низший алкинил„

R — водород или с -метильная группа;

Х вЂ” кето- или гидроксииминогруппа;

1 l

А  — двойная связь или эпоксигруппа между углеродами

9и10, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных стероидов, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известными стероидами подобного действия.

Пример 1. 3 3-Этилен бис(ок° у

f си) 17Ы-(проп-1-инил) 11 -(2 -тиенил) э стр 9-ен .5 a, 1 7 р -диол, При -25 C и в атмосфере азота вво дят 0,82 г хлористой меди в 162 см бромистого тиенил магния в тетрагидрофуране (1,05 М/1). Перемешивают в . течение 15 мин и капля по капле вводят так, чтобы температура не поднималась выше -20 С, раствор 15 r 3,3-этилен бис(окси)5, 10 -эпокси 17d†(проп-1-инил)эстр 9(11)-ен 17р-ола в 80 см тетрагидрофурана. Оставляют в атмосфере азота, перемешивают в течение 17 ч при -25 С, а затем 2 ч при О С. Затем выливают в ледяной водный раствор хлористого аммония.

Перемешивают, экстрагируют эфиром, промывают водой органический слой, сушат иконцентрируют подуменьшенным давлением, получают 18,8 г сырого продукта, Очищают, хроматографируя на двуокиси кремния (элюант: хлоро1340593 2 форм — этиловый эфир уксусной кислоты 9-1), и выделяют 9,85 r продукта, т.пл. 250 С, Приготовление исходного продукта

3,3-этилен бис(окси) 5Û, 10c(-эпокси

17d -(проп — 1-инил) эстр 9(11)-ен 17p—

-ола получают следующим способом. а) 3,3-бис-Метокси 17 a †(проп-1—

-инил) эстр 5 (10) 9 (11) диен-17p — ол.

d) Пропинмагвийбромид:

В атмосфере азота вводят 350 см раствора этилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,1 M/1). Охлаждают до

О С и пропускают пропин в течение

2 ч, выдерживая температуру при 10 С на ледяной бане, Дают температуре подняться до 20 С, продолжая пропускание пропина.

20 ) Конденсация:

В предыдущий раствор вводят при ,20 С в течение 50 мин раствор 50 г

3,3-бис-метоксиэстра 5 (10) 9 (11)—

-диен 17 †о в 240 см тетрагидрофурана и 2 капли триэтиламина, перемешивают 75 мин, а затем выливают в ледяной водный раствор хлористого аммония.

Перемешивают 15 мин, а затем экстрагируют эфиром и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде, содержащей 2 капли пиридина.

Сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 62,4 г сырого

35 продукта, 974 мг этого продукта хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:этиловый эфир — петролейный эфир (т.кип. 60-80 С) 3-1j получают 744мг очищенного продукта, который перекристаллизовывают в горячем виде в смеси, содержащей 5,5 см изопропило.вого эфира, 0,4 см хлористого метилена и слецы пиридина. Отфильтровывают, концентрируют,,затравляют крис45 таллизацию, отсасывают, промывают изопропиловым эфиром, сушат и получают 444 мг продукта (чистого), т.пл.

138 С. б) 3, 3-Этиле и -бис (ок си) 1 7 - (п роп50 — 1-инил)эстр 5 (10) 9 (11)-диен 17Р— ол.

В атмосфере азота вводят 88,5 г полученного продукта в пункте м в

442,5 см гликоля. При перемешивании о и в атмосфере азота нагревают при 60 С

>5 и вводят 4,425 г хлоргидрата пиридина.

Перемешивают еще 15 мин при 60 С, а затем охлаждают до 20 С, при охлаждении (при 40 С) прибавляют 17,7 см з i 3405 триэтиламина. При 20 С суспензию выливают в 3 л ледяной воды, Оставляют о

1 ч при 0 С, а затем отсасывают, промывают водой, сушат и получают 75,4 г продукта, т, пл, 135-140 С.

5 в) 3,3-Этилен бис(окси) 5o, 10d-

-эпокси 17 -(проп-1-инил) эстр 9 (11)-ен 17р-ол:

30 r полученного в пункте 6 про- ið дукта охлаждают до 0 С в 150 см хлористого метилена, содержащего 2 капли пиридина, прибавляют 1,8 см полуторной гидроокиси гексафторацетона, затем капля по капле прибавляют 4,35 см 15

85%-ной перекиси водорода, перемешивают при 0 С в течение 72 ч, затем выливают в смесь 250 г льда в 500 см

0,2 н. тиосульфоната натрия. Перемешивают и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают органический слой, сушат его, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 3 1,6 г целевого продукта.

Пример 2, 3,3-Этилен бис(ок- 25 си)11р-(п-фторфенил) 17о(-(проп-1—

-инил)эстр 9-ен 5, 17р-диол:

Действуют в условиях примера 1 п-фторфенилмагнийбромидом на 3,3- этилен бис(окси) 54> 10а-ýïoêñè 173 30

-(проп-1-инил) эстр 9 (11)-ен 17 3-ол в присутствии хлористой меди в тетрагидрофуране.

После хроматографии получают це— левой продукт (aj = -57,5 + 1,5 (C = 1 СНС1 ), Пример 3. 3,3-Этилен бис(окси) 11 -(и-триАторметилфенил) 17 †(проп-1-инил)эстр 9-ен 5(, 17 -диол.

Действуют как в примерах 1 и 2, 40 употребляя и-трифторметилфенилмагнийбромид на том же продукте.

Получают целевой продукт (d$ =

= -56 + 2,5 (С = Оэ4 ý СНС1э )

Пример 4. 3,3-бис-Метокси

11р-метил 17 -(проп-1-инил) эстр 9-ен

5 с, 17(6-диол.

В атмо сАе ре аз о та охлаждают до

0 С смесь 11,4 г иодистой меди в

120 см эфира и в течение 30 мин прибавляют 69 см метил лития 1,74 M в эфире. Перемешивают еще 10 мин при

О С, а затем капля по капле в течение 30 мин вводят 5,5 г 3,3-бис-метокси 5с 101-эпокси 173-(проп-1-инил)

1 55 эстр 9 (11)-ен 17(, — ол в 50 см тетрагидрофурана ° Оставляют 2 ч при пере,мешивании и при 0 С, а затем выливают в водный ледяной раствор аммония.

93

Перемешивают один час при комнатной температуре. Экстрагируют эфиром, промывают, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 5,7 r сырого продукта.

ХроматограАируют 6,8 г полученного продукта на двуокиси кремния (элюант:хлористый метилен — ацетон 9-1 при 1 трихлорэтиламина). Получают

4,05 r целевого продукта, т.пл.

155 C,(Ы)1,= 80 т 2 (С = 1, CHC1 ).

Приготовление исходного продукта.

3,3-бис-Метокси 5 Ы, 104-эпокси

17а-(проп- i-инил)эстр 9 (11)-ен 17р-ол получают следующим способом.

62,4 r полученного в примере 1

3,3-бис-метокси 17с(-(проп-1-инил) эстр 5 (10) 9 (11)- диен 17@ †î вводят в атмосфере азота в 280 см хлоо ристого метилена. Охлаждают до 0 С при перемешивании и прибавляют за один раз 8,5 см полуторной гидроокиси гексаАторацетона, а затем капля по капле 10,1 см 85 -ной перекиси водорода. Оставляют 41 ч при 0 С и при перемешивании выливают в смесь

1,4 см раствора 0,5 M/ë бисульфита натрия, 200 r льда и 5 капель пиридина. Перемешивают 15 мин, а затем экстрагируют хлористым метиленом, содержащим 2 капли пиридина. Органический слой промывают водой, содержащей следы пиридина, сушат его, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают 63,8 г целевого продукта.

Пример 5. 3,3-бис-Метокси

11р -(пропа-1,2-диенил) 171-(проп-1-инил)эстр 9-ен 5o(, 17р -диол. с() Алленил лития (СН =C=CHLi):

Охлаждают до О С 300 см сухого тетрагидрофурана и пропускают газ аллен до растворения около 18-20 г.

Затем охлаждают до -70 С и прибавляют капля по капле в 30 мин 180 см н-бутил лития в н-гексане 1,35 г, Перемешивают 1 ч при -70 С, p) Меднолитийдиалленил ((CH > = С

СН) CuLi3.:

К предыдущей суспензии прибавляют маленькими фракциями около 15 мин

24,66 г комплекса диметилсульфидбромида меди. Перемешивают еще 1 ч 30мин при -70 С. у) Конденсация на эпоксиде:

При -70 С и в течение 10 мин вводят капля по капле раствор 11 г 3,3-бис-метокси 5d, 10Ы-эпокси 17o|-(проп1340593

-1-инил)эстр 9 (11)-ен 17 -ол в

60 см сухого тетрагипрофурана и дают медленно дойти до -20 С (около z 5 С}, Перемешивают при этой температуре и

5 в атмосфере азота 18 ч. Затем вылива ют при перемешивании в ледяной водный раствор хлористого аммония. По истечении 1 ч перемешивания при комнатной температуре экстрагируют эфиром, промывают, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным давлением.

Получают 11,2 г сырого целевого продукта.

Хроматографируют на двуокиси крем- 15 ния (элюант:хлористый метилен — ацетон 9-1 с 1 триэтиламина}. Получают

6,6 г целевого продукта. (o($ p = -25+ (С = 1, СНС1 ).

Пример 6, 3,3-бис-Метокси

1 7Ы- (проп-1-инил) 1 1р-тре тбутилэ стр

9-ен 5oI, 17р -диол, Действуют как это указано в примере 1, но исходя из 13,8 см третбутилмагнийхлорида в 0,65 M тетрагидро- 25 фуране и 1,1 r 3,3-бис-метокси 5d, 103-эпок си 1 7d- (проп-1-инил) э стр

8 (11)-ен 17р-ола. После перемешивания при -20 С в течение 3 ч получают целевой продукт, т.пл. 148-150 С, 30

Пример 7, 3,3-бис-Метокси

11р-(2-фурил) 17o(-(проп-1-инил) эстр

9-ен 5 a, 17ф — диол.

Действуют как в примере 5, меднолитийдифурил конденсируют на 3 3-бис35

-метокси 5d, 10oc -эпокси 17Ы-(проп-1—

-инил) эстр 9 (11)-ен 17 — ол.

Получают целевой продукт (Ы) =

62 + 1 5о (С = 1, СНС1з)°, Пример ы 8-28, Действуя как 40 в примере 1, получают продукты 8-28, которые показаны в табл. 1.

Пример 29. Ç,З-Этилен бис (окси) 17Ы-триметил силилокси 11р-(2 -метил прап-1 -енил) 5s -гидрокси 4> эстр 9-ен 17р-карбонитрил.

Капля к капле прибавляют при -40 С

32 см 0,95 M раствора 2-метил проп-1-енил лития в эфире, содержащем 3,1 г комплекса диметилсульфидбромида меди в суспензии к 30 см тетрагидрофурана, Прибавляют 4,16 r 3-((1,2-этандиил) ацеталь) 5ot 108-эпокси 17d-триметилсилил окси 17р-цианоэстр 9 (11)—

-ен Ç-она.

По истечении 30 мин при -30 С выливают в раствор хлористого аммония и экстрагируют эфиром. Сушат органи,ческий слой и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. Получают

5,45 г сырого продукта, отбирают

570 мг, которые очищают хроматографически на двуокиси кремния (элюант:

:бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 8-2) и выделяют 450 мг чистого продукта, т.пл. 154 С.

Вычислено, : С 69,38; Н 8,73;

N 2,89.

C Н O NSl

Найдено, .: С 69,4; H 9 0;N 2,9.

Пример 29а. З,З-Этилен бис(окси) 17Ы-этинил 11р-2 -метилвЂ(проп-1-енил)эстр 9-ен 53,17р-äèoë, 5,45 г полученного в примере 29 сырого продукта растворяют в 50 см этилендиамина, Перемешивают в атмосфере азота при 50 С и прибавляют маленькими фракциями 6 r комплекса ацетиленид лития этилендиамина. После 3 ч при той же температуре выливают реакционную смесь в смесь вода — лед и эстрагируют эфиром, а затем хлороформом. Органические слои сушатся, а затем растворитель выпаривается под уменьшенным давлением. Сырой продукт хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 7-3 с 0,1% триэтиламина) и получают 2,763 r целевого продукта, R< = 0,З, который перекристаллизовывают из изопропилового эфира, т.пл.

208 С (в качестве побочного продукта получают 0,26 r продукта 17-кето).

Вычислено,,". С 75,69; Н 8,80;

Q,,Н Р

Найдено, : С 75 9, Н 8 8, Пример 30. З,Ç-Этилен бис (окси) 17 -триметилсилокси 11р-(3-метоксифенил) 54-гидрокси эстр 9-ен

17р-карбонитрил.

Действуют так же, как в примере 1, исходя из продукта, примера 29 и 3-метоксифенилмагнийбромида. Таким образом, получают 9,406 г целевого продукта, т.пл. 166 С.

Вычислено, .: С 69,23; Н 8,06;

N 2,60.

С„Н,РО, Si

Найдено, : С 69,4; H 8,1; М 2,6.

Пример 30а. 3 3-Этилен бис (окси) 5Ы, 17Ы-дигидрбкси 11ф-(3-метоксифенил) 19-нор прегн 9-ен 20-он, Концентрируют 20 см 1,3 М раствора метилмагнийбромида в тетрагидрофуране, чтобы получить раствор 7 см

2 М тетрагидрофурана. Прибавляют

2,79 r продукта по примеру 30 и на7 13405 гревают с рефлюксом в течение одной ночи, Прибавляют 10 см 1,3 M раствора магнийорганического соединения и перегоняют 5 см тетрагидрофурана и нагревают при 100 С в течение 7 ч. о 5

Гидролизуют при помощи ледяного водного раствора хлористого аммония, эйстрагируют эфиром и сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давле-10 нием.

Хроматографируют на двуокиси кремния (элюант бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 6-4 с О, 1% триэтиламина) и получают 1,722 г чистого це- 15 левого продукта, который перекристаллизовывают в смеси изопропиловый эфир — хлористый метилен, т.пл, 190 С.

Вычислено, : С 72, 17 Н 7,94; Ввв 6 . 20

Найдено, : С 72,5, Н Я,О.

Пример 31, 3,20-бис-Этилен кеталь 17Ы-метил 11 -пропил 5d-гидрокси 19-нор прегн 9-ен 3,20-диона.

Исходя из 3,20-бис-этилен кеталь 25 .17Ы-метил 5o(10 -эпокси 19-нор прегн

9 (11)-ен 3,20-диона и пропилмагнийбромида, действуют так же, как и в примере 1 (2 ч при -30 С).

Приготовление исходного продукта, 3,20-бис-Этиленкеталь 17d-метил

5Ы, 10с -эпокси 19-нор прегн 9(11)-ен

3,20-диона получают следующим образом. а) 3,20-бис-Этиленкеталь 17 -метил

19-нор прегн 5(10) 9(11)-ен 3 20-диоЭ

35 на.

Прибавляют 1,5 г моногидрата пара толуолсульфокислоты к раствору 21 г ,171-метил 19-нор прегн 4,9-диен 3,20I диона в смеси 200 см хлористого метилена, 200 см этиленгликоля и 100 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч и прибавляют 2 cM триэтиламина. Часть4 растворителя удаляют перегонкой,прибавляют воду и собирают осадок фильтрованием, затем промывают его водой, растворяют его в хлористом метилене и сушат, После прибавки изопропилового эфира и концентрации целевой продукт кристаллизуют (22,65 r). Аналитическую пробу получают хроматографически, а затем перекристаллизовывают в изопропиловом эфире, т.п. 175 С.

Вычислено, %: С 74;96 Н 9,06.

Н960 Ф

2В 96

Найдено, %: С 75 0; Н 9, 1 °

93 8 б) 3,20-бис-Этилен кеталь 17o -метил 5d, 104-эпокси 19-нор прегн 9(11)— ен 3,20-диона.

100 мг полученного в пункте а продукта растворяют в 2 см хлористого метилена, Прибавляют 450 мг бикарбоо ната натрия и перемешивают при О С.

Прибавляют О, 1 см хлораля, а затем

0,1 см перекиси водорода (110 объеMoB). Реакция оканчивается по истечении 4 ч, Реакционную смесь выливают в раствор тиосульфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением.

Выделяют 98 мг целевого эпоксида.

Пример 31а. 3,20-бис-Этилен кеталь 17o(-метил 11р-винил 19-нор прегн 9-ен 54-ола.

Исходя из исходного продукта примера 31 и винилмагнийбромида, действуют так же, как и в примере 1 (2 ч при -300С), Получают целевой продукт, т.пл.

192 С.

Вычислено, %: С 72,94; Н 9,07.

Н О

Найдено, %: С 72,7, Н 9,2.

Приготовление исходного продукта. а) Охлаждают до -50 С смесь 120 см тетрагидрофурана и 6, 6 см N-циклогексил изопропиламина и прибавляют в течение 12 мин 19,6 смв н-бутиллития в гексане. Перемешивают, затем прибавляют 8,9 r 3,3-этилен бис(окси) 17a(-метил 19-нор прегн 5(10)

9(11)-диен 20-она.

Перемешивают 1 ч при (-35) (-40) С, а затем прибавляют 17,4 r окислителя (оксодипероксо пиридино гексаметилфосфорамидо) молибден VI u перемешивают при (-30) — (-35) С в течение 1 ч 30 мин, Тогда выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, затем сушат и концентрируют досуха.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюент:бензол) и получают 4,03 г продукта, который употребляют в данном виде в следующей стадии. б) Охлаждают до (0-5) С раствор

1,826 г полученного 3,3-этилендиокси

17 -метил 21-гидрокси 19-нор прегн

5(10) 9(11)-диен 20-она в 18,3 см хлористого метилена и прибавляют

7,8 см молярного раствора гидроперекиси гексафторацетона в хлористом ме134059 тилене, Оставляют 75 мин при (О 5) С, а затем выливают в 0,5 М раствор тиосульфата натрия. Экстрагируют хлороформом, промывают, сушат и получают

2,02 r продукта.

Полученные продукты 32-38 приведены в табл. 1.

Пример 39. трет-Бутиловый эфир ((3,3-этилен бис(окси) 11р-(3- 10

-метоксифенил) 171-(проп-1-инил) 17 -эстр 9-ен 5d-гидрокси 17-ил) уксусной кислоты, Раствор 960 мг 3,3-этипен бис(ок- . си) 11р (3-метоксифенил) 170((проп-1- 15

-инил)эстр 9-ен 5, 17 -диола, полученный в примере 13, в 30 см тетрагидрофурана охлаждают до -40 С, и прибавляют капля по капле 3,2 см бутиллития в н-гексане (1,25 М/л), Дают 2р температуре подняться до комнатной, а затем прибавляют капля по капле

1,3 см трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты.

Спустя 1 ч 30 мин выливают в вод- 25 ный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают, сушат, упаривают досуха, и получают целевой продукт.

Пример 40, 3,3-Этилен бис(ок-зо си) 11 р-тиен-2-ил 17Ы- метил 5, 21-дигидрокси 19-нор прегн 9-ен 20-он.

300 мг хлористой меди прибавляют к 40 см 0,5 И тиенилмагнийбромида в тетрагидрофуране. Охлаждают до (-20) — >5 (-25) С и оставляют в контакте 30 мин.

Затем прибавляют капля по капле 2,02 г

3-этилен бис(окси) 17 -метил 5d, 10d-эпокси 21-гидрокси 19-нор прегн 9 (11)-ен 20-она в растворе в 20 см 4р сухого тетрагидрофурана.

Оставляют в контакте два часа при (— 20) — (-25) С, а затем гидролизуют водным раствором хлористого аммония.

Экстрагируют этиловым эфиром и получают 2,218 г смолы, которую хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 1-1) и получают 701 мг целевого продукта, R 0,29, т.пл. 240 С. 5О

Полученные продукты 41 и 42 при. ведены в табл. 1.

Пример 43. 20R-Ацетокси 3,3-этилен бис(окси) 11р-(3-метилоксифенил) 173-метил 19-нор прегн 9-ен

5 d-o .

Действуют как это указано в примере 40, но исходя из 80 см 3-метилок10

3 сифенил-магнийбромида (О, 9 M) в те грагидрофуране и 7,5 г 20R-ацетокси

5М, 10С эпокси 3,3-этилен бис(окси)

17 -метил 19-нор прегн 9(11)-ена, По истечении 18 ч перемешивают при -20ОС, после хроматографии под давлением получают 5,4 r целевого продукта, который можно кристаллизовать в эфире, т,пл. 160 С,(d1> = +19,5 t 1 (С = 1, СИС1,).

Приготовление исходного продукта. а) При перемешивании и при 25 С прибавляют 2,7 г паратолуолсульфокислоту, а затем 40 см хлористого метилена к суспензии 45 r 20R-ацетокси

174-метил прегн 4,9-диен 3-она в

180 см гликоля и 180 см этилового эфира ортомуравьиной кислоты, Перемешивают 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем прибавляют 10 см триэтиламина, Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, В течение 1 ч прибавляют 500 см ледяной воды, выливают при перемешивании в 2 л ледяной воды, содержащей пиридин.

После еремешивания при 0 С отсасывают, промывают, сушат и получают

50,5 r продукта, который перекристаллизовывают растворением с рефлюксом в 10 см изопропилового эфира, содержащего 1 триэтиламина и перекристаллизовывают в холодном виде. Получают

450 мг целевого продукта, т.пл. 148 С, (d3 = + 12 1 + 3,5 (С = 0,5, СНС1 ) ° б Охлюадают аа 0 С смесь 40 г полученного 20R-ацетокси 3,3-этилен бис(окси) 17d-метил 19-нор прегн

5,9-диена и 200 см хлористого метилена, содержащего 0,1 см пиридина, и прибавляют 2,5 см полуторного гидрата гексафторацетона и 1 см 85 -ной перекиси водорода,,а затем 0,1 см пиридина. Перемешивают в течение 6—

7 ч при 0 С, выливают смесь в 1,5 л раствора 0,2 M тиосульфата натрия, 500 r льда и 1 смз пиридина.

Перемешивают 10 мин при комнатной температуре, а затем декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают 0,2 М раствором тиосульфата натрия, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и получают

44 r сырого продукта. Забирают при

60 С в 40 см изопропилового эфира, содержащего 1% пиридина, а затем дают дойти до комнатной температуры.

Получают 27,6 г целевого продукта,т.пл.

11 13

160оС,((j) -4,5+ 1 (С = 17, СНС,) ..

Пример 44. (Циклический 1,2-этандиил аце таль) 1 Ы- (3- (диметиламино) — проп-1-инил j 5d, 17р -дигидрокси

11 р-(3-метоксифенил) эстр 9-ен 3-она ).

1 а) 3, 3-Этилен бис (окси) 1 1р- (3-метокси)фенил 5c(-гидроксиэстр 9-ен

17-он.

При комнатной температуре перемешивают до растворения смесь 5 r 3,3-этилен бис(окси)5Ы, 10а -эпокси эстр

9(11)-ен 17-она в 50 см тетрагидро фурана, содержащего 310 мг хлористой меди и 195 мг хлорида лития. Охлаждают до -20 С и прибавляют капля по капле 31 см 0,75 M раствора 3-метоксифенилмагнийбромида в тетрагидроАуране.

Оставляют 1 ч при -20 С, нагревао ют до — 15 С, а затем прибавляют то же количество магнийорганического сое динения.

Выливают в ледяной водный раствор хлористого аммония, перемешивают, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метиленом, промывают органический слой насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат и выпаривают растворитель.

После хроматографии получают целевой продукт. б) (Циклический 1,2-этандиил ацеталь)17o(— (3-(диметиламино)-проп-1— инил35, 17p -дигидрокси 11р-(3-метоксифенил)эстр 9-ен З-она3. !

Доводят до -50 С 30 мл диизопропиламид лития (О, 67 М/л) в эАире и медленно прибавляют 3,9 см И,М-ди— метиламинопропина, Дают температуре подняться до 0 С, а затем охлаждают до -40 С и тогда вводят капля по капле 4 r полученного 3,3-этилен бис(ок, си) 11 11-(3-метокси) фенил 5g -гидрокси эстр 9-ен 17 — она в растворе в 11 смэ тетрагидрофурана.

Дают температуре подняться до 0 С в течение 1 ч, выливают в 500 см насыщенного раствора хлористого аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, выпаривают растворитель и получают 4,9 r целевого продукта.

600 мг этого продукта хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: хлористый метилен — метанол, 92-8), 40593 12 получают 200 мг чистого продукта.

2э5 (С э- С1 01з)

Вычислено, 7: С 73 6, Н 8,3.

Найдено, 7: С 73,3, Н 8,3.

Пример 45.(3,3-3тилен бис (окси) 11р-(4-гидроксифенил) 17 -(проп— 1-инил) эстр 9-ен 5 с(, 17р — диол 7. а) . Приготовление 4-триметилсилил10 окси фенилмагнийбромида.

7 8 г растворенного в 15 см тет1 рагидрофурана, п-бромфенола, а затем

5,75 см хлористого триметилсилила, прибавляют к 50 см 0,9 М раствора изопропилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Выливают раствор на 1,2 r магниевых стружек, Прибавляют немного

1,2-дибромэтана, а затем 2 см гексаметилфосфатриамида и потом нагревают

2 ч 30 мин с реАлюксом. б) 3,3-3тилен бис(окси) 11р-(4-гидроксиАенил) 17с(-(проп-1 — инил) экстр

9-ен Ы, 1 7р -диол.

350 мг хлористой меди, а затем

25 1,45 г 3,3-этилен бис(окси) 5e(, 10Ы-эпокси 17m -(проп — 1-инил)эстр

9(11)-ен 17< †î, растворенного в

15 см тетрагицроАурана, прибавляют к 75 см описанного раствора магнийорганического соединения.

Выливают в водный раствор хлористого аммония, экстрагируют эфиром, промывают органический слой 17-ным раствором едкого натра. Сушат, а

35 затем отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензол — этиловый эфир уксусной кислоты 7-3), выделяют

207 мг целевого продукта. ,Вычислено, 7: С 74,97, Н 7,81.

С вНзбО

Найдено, 7: С 75,0; Н 7,9.

jof3 ) = -58,5 + 2,5 (С = 0,57, CHC1 )

Пример 46. 17Р-Гидрокси

17а-(проп-1-инил) 11р-(2-тиенил)эстр

4,9-диен З-он, 9,85 r полученного в примере 1 продукта вводят в 330 см этанола при

95ОС. Нагревают с реАлюксом и прибавляют за один раз 9,85 г смолы Редекс

CF. Оставляют с рефлюксом при перемешивании ив атмосфере азота 4 ч. Отфильтровывают, прополаскивают этанолом и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 9 r сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния (элюат:хлороАорм — эти13 13405 ловый эфир уксусной кислоты 9-1) ° Выделяют 6,5 r целевого продукта, который перекристаллиэуют в изопропиловом эфире. Отсасывают, прополаскивают изопропиловым эфиром, сушат и получа 5 ют 5,315 r чистого. продукта, т.пл, 192 С.

Вычислено, .: С 76,5; Н 7,18;

0 Н п04 S

Найдено, : С 76 4; Н 7 5, S 8,0.

Pd3р= 83 < 2 (1, СНС1 )

Полученные продукты 47-80 приведе15 ны в табл. 1.

Пример 81, трет-Бутиловый ,эфир 11п-(3-метоксифенил) 3-оксо 17 -(проп-1-инил) 17 а эстра-4,9-диен1 7 ил (ок си) уксусной кислоты.

Забирают в 40 смз метанола и 4 см

2 н, соляной кислоты, полученный в приготовлении 36 трет-бутиловый эфир ((3-этилен бис(окси) 11р-(3-метоксифенил) 17 -проп-1-инил)) 17 р эстр 9-ен

5 -гидрокси 17-ил(окси) уксусной кислоты. После одного часа перемешивания при комнатной температуре выливают в половинный водный раствор бикарбоната натрия, перемешивают 5 мин, экстраги- 30 руют эфироМ, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением.

Остаток хроматографируют на двуоки35 си кремния (элюант: петролейный эфир (кип, 60-80 С) — этиловый эфир уксусной кислоты 7-3); Получают 720 мг целевого продукта.

Пример 82. ((11 -(3-Метоксифенил) 3-оксо 17Ы-(проп-1-инил)) 17п1 эстр 4,9-диен 17-ил(окси) уксусная кислота.

С рефлюксом нагревают в течение

5 ч смесь 5 г, полученного как в при- 45 мере 36 продукта, 500 мг паратолуол-. сульфокислоты и 100 см бензола. Полученную смолу выпаривают досуха, хроматографируют ее на двуокиси кремния (элюант:хлористый метилен — метанол

92,5-7,5).

Собирают 886 мг целевого продукта. (d) ",= +50,5 (С = О,ЗЖ, в СНС1.з) .

Пример 83, Соль натрия f(11p- (3-метоксифенил) 3-оксо 17 Ы- (проп-155

-инил)) 17п1 эстр 4,9-диен 17-ил (окси) уксусной кислоты.

Перемешивают до растворения смесь

305 мг полученной в примере 82 кисло93 14 ты и 3 см этанопового едкого натра (0,2 M/л), отфильтровывают легкое неl растворимое вещество. Упаривают досуха под уменьшенным давлением, остаток растирают в изопропиловом эфире до сгущения. Перемешивают, отсасывают и прополаскивают нэопропиловым эфиром. Сушат и получают 280 мг целевого продукта, т.пл. ) 270 С.

Вычислено, : Na 4,63.

Найдено, %: Na 4,45, Полученные продукты 84-90 приведены в табл. 1.

Пример 91, 9, 108-Эпокси

17п -гидрокси 11п-(4-метоксифенил) 17d-(npon-1-инил)эстр 4-ен З-он.

При перемешиванин прибавляют порциями 700 мг 85 -ной метахлорнадбенэойной кислоты к раствору при О С

1,3 г, приготовленного как в примере

59, 11 †(4-метокси)дзенил 17)э-гидрокси

17Ы-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен-Ç-она в 25 см хлористого метилена.

После одного часа при 0 С дают температуре подняться до комнатной, промывают 0,5 н. водным раствором тиосульфата натрия, а затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Сушат, а затем выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:хлористый метилен — ацетон 95-5) и получают

1,075 г целевого продукта, который перекристаллизуют в смеси метанола, изопропнлового .эфира, т.пл. 185—

189 С.

Пример 92, 9d, 10d-Эпокаи

17п-гидрокси 11 р-(4-метилсульфонип) фенил 174-(проп-1-инип) эстр 4-ен

3-он.

В течение 5 мин . прибавляют маленькими порциями 960 мг 85Х-ной метахлорнадбензойной кислоты к раствору

570 мг такого,как получен в примере 68, 11р- ((4-метнлтио)фенил) 17d-гидрокси 174-(прап-1-иннл)эстр 4,9-диен 3-она в 13 см охлажденного до

О С хлористого метилена.

Перемешивают 1 ч 30 мин при 0 С и в атмосфере азота, а затем при перемешивании выливают в 100 см 0,5 M

I водного раствора тиосульфата натрия и перемешивают некоторое время при комнатной температуре.

Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют досуха, 16 !

1340593

Сырой продУкт хроматографируют под давлением (элюант: циклогексан этиловый эфир уксусной кислоты 7-3) .

Получают 2, 7 г анти изомера . (е) и

857 мг син изомера (Z).

Полученный продукт хроматографируют на двуокиси кремния (элюант:бензол — этиловый эфир уксусной кислоты

1-1). Получают 750 мг целевого про5 дукта, который перекристаллизуют в смеси изопропиловый эфир и хлористый метилен, т.пл. 205-208 С, (Ы

+67,5 х 1, 5 (С=1 ., CHCl, ) .

Пример 93. 3-Метоксиимино . 11 — (4-бромфенил) 17 -(проп-1-инил) эстр 4,9-диен 17 -ол (изомеры син (Z) и анти (Е)3

Прибавляют 170 мг хлоргидрата мег тилгидроксиламина к раствору около

700 мг продукта, полученного как в примере 67, 11р- ((4-бромо)вменил) 17р-гидрокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она в 10 см этанола и перемешивают 2 ч при комнатной температуре.

Выливают в воду, экстрагируют эАиром, а затем хлористым метиленом. Сушат органический слой, отгоняют растворитель и хроматограАируют остаток на двуокиси кремния (элюант:бензол — 2g этиловый эАир уксусной кислоты 9-1). таким образом, получают 408 мг продукта изомера анти (Е), т.пл.

185 С, а затем 200 мг продукта изомера син (Z), т.пл. 217 С.

Анализ продукта анти:

Вычислено, %: С 68,1; Н 6 52

N 2,83; Br 16,16.

Найдено, : С 68,3; Н 6,6;

N 2,9; Br 16,0, Пример 94. !1p-(3-Фторфенил)

3-гидроксиимино 17о!-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен 17 -ол (изомеры син (Z) и анти (Е).

3а один раз прибавляют 1,27 г хлоргидрата гидроксиламина к раствору 3,7 r такого, как получен в примере 71, 11р- ((3-Фтор) фенил)17ргидрокси 17 !-(проп-1-инил) эстр 4,9"диен 3-она, в 44,4 см абсолютного 4> этанола и 7,6 см пиридина.

Нагревают 1 ч с рефлюксом, охлаждают до 0 С, а затем выливают при перемешивании в 450 см смеси вода— лед. Зкстрагируют хлористым метиле- 50 ном, промывают водой органический слой, сушат его, затем концентрируют под уменьшенным давлением.

Продукт антиперекристаллиэуется в смеси 20 .см изопропилового эфира и 10 см хлористого метилена, Получают 2,145 г чистого продукта, т.пл, 210 С. (с J = +35 Т 2,5 (C=0,5 ., ccHHccl3 ) °

Вычислено, %: С 77, 3; Н 7, 21;

N 3,34.

Найдено, : С 77,3; Н 7,5, N 3,3.

Пример 95. 11в-трет-Бутил

9, 10о!-эпокси 17р-гидроокси 17о!-(проп-1-инил) эстр 4-ен 3-он.

Действуя как в примере 91, но исходя из 2,11 г такого как полученного в примере 51, 11р-трет-бутил 17p— гидроокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она и 2,92 r метахлорнадбензойной кислоты, после хроматографии получают 0,55 г целевого продукта, т,пл, 186- !87 Ñ, Вычислено, %: С 78,49; Н 8,96.

Найдено, : С 78,4; Н 9 0, (o!)

= +38 +- 1 (С = 1, CHC1,) .

Пример 96. 11р-Циклопентил

9, 10m -эпокси 17р-гидрокси 17ot — (проп-1-инил)эстр 4-ен З-он.

Действуют как в примере 91, но исходя из 1,5 г такого как, полученного в примере 48, 11р-циклопентил 17р-гидрокси 17 -(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она и 0,8 г метахлорнадбензойной кислоты, После хроматографии получают 0,7 r целевого продукта, т.пл. 170 С.

Вычислено, : С 79, 15; Н 8,68.

Найдено, : С 79,6; Н 8,7. (o!Jg = +6,5 1 (С=1, СНС1,) .

Пример 97. 11ф — (3-Метоксифенил) 9, 10 -эпокси 17в-гидрокси 17!— (проп-1-инил) эстр 4-ен З-он.

Действуют как в примере 91, но исходя из 1,05 r продукта такого как в примере 58, 11р-(3-метоксифенил) 17р-гидрокси 17о!-(проп-1-инил)эстр 4,9-диен 3-она и 0,608 r метахлорнадбензойной кислоты. После хроматографии получают 0,65 r целевого продукта, (Ы3в = +43 2,5 (С=0,6%, СНС1,).

Пример 98, 11р-Фенил 9o, 101-эпокси 17р-гидрокси 17n -(проп-1-инил)эстр 4-ен З-он.

Действуют как в примере 91, но исходя из 1, 15 г такого продукта, как полученного в примере 65, 11р-фенил

17Р-гидрокси 17Ы-(проп-1 — инил)эстр

4,9-диен 3-она и 0,608 r метахлорнадбензойной кислоты.

10

20

17 134

После хроматографии получают О, 85 r кристаллов, т. пл. 186-187 С.

Вычислено, 7: С 80 56; Н 7,51.

Найдено, 7.: С 80,6, Н 7,3. (Ы)р = +47 ° 5 + 1, 5 (С=17., СНС1, ), Пример 99. 11р — (4(3-Метил) бутил сульфонил фенил) 9 д, 101 — эпокси

17р -гидрокси 17 - (проп-1-инил) э стр

4-ен 3-он.

Действуют как в примере 92, но исходя из 11р — (4-(3-метил)бутилтио фенил1 17р-гидрокси 172-(проп-1-инил) эстр 4,9-диен З-она, такого,как он получен в примере 92. Получают целевой продукт, т.пл, 174 С. (Ы)o= +62 + 2,5 (С=0,6, СНС1,), Пример 100, 23-N,N-Диметиламино 17р -гидрокси 11р-(3-метоксифенил) 19-21,24-тринор 17a -шола 4,8-диен-20-ин 3-он.

Перемешивают один час при комнатной температуре 4,3 г продукта, полученный,как в примере 100 циклический этандиилацеталь 17a -3(диметиламино

1-пропинил) 5d, 17р-дигидрокси 118(-3-метоксифенил)эстр 9-ен 3-она в

100 см метанола и 3 см 2 н. соляной кислоты, Выливают в смесь 300 см этилового эфира уксусной кислоты и 200 cM водного раствора (0,25 M) бикарбоната натрия, Декантируют, заново экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, соединяют органические слои.

Промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат, выпаривают растворитель, н хроматографируют остаток на двуокиси кремния(элюант : (хлористый метилен — метанол

95-5) (ацетон — этиловый эфир уксусной кислоты 3-1) . Выделяют 1,7 г целевого продукта, употребляемого в дан ном виде в следующей стадии, (a() р

+40 + 1 (С = 17., СНС1 ) .

Пример 101, Хлоргидрат 23-N,N-диметиламино 17р-гидрокси 11р-(3

-метоксифенил) 19,21,24-тринор-17а -ола-4,9-диен 20-ин З-она, 1,5 г полученного в примере 100 продукта растворяют в 50 см эфира, перемешивают 10 мин при комнатной тем пературе и удаляют легкое нерастворимое вещество. Затем капля по капле вводят 16,5 смэ эфирного раствора на— сыщенной хлористоводородной кислоты, Суспензию перемешивают 10 мин, потом отсасывают, прополаскивают эфиром и получают 1,4 r целевого продукта, 0593 18 т.пл. 190 С. (а) р = 49 + 2 (С=0,05Х,, вода) .

Вычислено, l: С 72,63; Н 7,72, N 2,82 .

Найдено, 7: С 72,5, Н 7,7; N 2,7, Пример 102. 17р-Гидрокси

17а- (проп — 1-иннл) 11 — (4 — гидроксифенил) эстр 4,9-диен 3-он.

При комнатной температуре перемешивают в течение 2 ч раствор 90 мг

3,3-этилен бис (окси) 11 — (4-гидроксифенил) 17 Ы- (проп-1-инил) э стр 9-ен

53, 17р-диола (такого, как он получен в пример 45) в 2 см метанола и 0,3 см

2 н, соляной кислоты. Выливают в ледяной раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром, а затем хлористым метнленом.

Промывают органический слой насы-. щенным водным раствором хлористого натрия, сушат, концентрируют досуха под уменьшенным давлением и хроматографируют остаток на двуокиси кремния

25 (элюант:хлористый метилен — ацетон

92,5 — 7,5). Получают 71 мг целевого продукта, (о() = +67 (С = 0,257, з

Пример 103, 11р-(3-Гидрокснфенил) 17/3-гидрокси 17ñ -(проп-1-инил) эстра 4,8-диен-он.

Стадия А. 3 3-Этнлен диокси 11л— (3-(2-тетрагидропиранилокси)фенил)

17a -(проп-1-инил)эстр 9-ен 5.a, 17p35

-диол.

a). Приготовление магннйорганического соединения.

B атмосфере азота мешают 20,6 г тетрагидропиранилового эфира мета40 бромфенола и 160 см тетрагидрофурана. Выливают 10 см раствора на 2,2 г .стружек магния, а затем после начала реакции медленно выливают остаток раствора выдерживая температуру при

52+ 2 С. Затем нагревают с рефлюксом в течение 30 мин и охлаждают до 20 С, б). Прибавление магнийорганического соединения.

В инертном газе растворяют 5,55 г

3 3-этилен диокси 5 Ы 10a -эпокси 17 t

-(проп-1-инил) эстр 9 (11) -ен 17p-ола в 55 см тетрагидрофурана и прибавляют 0,36 г безводной хлористой меди и

0,18 r хлористого лития. В течение

30 мин при 0-3 С к раствору прибав1 ляют 102 см вышеполученного раствора магннйорганического соединения.

Выдерживают 1 ч при перемешивании н о при О С, а затем вводят 50 см водно!

13405

45 кроликов. го раствора хлористого аммония. Де— кантируют, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органический слой, сушат его и выпаривают растворитель. Остаток хрома5 тографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метнлен — ацетон (95-5), содержащей 1Х триэтиламина. Получают 6,3 г целевого продукта, 10 который кристаллизуют в этиловом эфире, т. пл. 216 С.

Стадия Б. 11 -(3 — Гидроксифенил)

17р -гидрокси 17 a (ïðîï-1-инил) эстр

4,9-пиен З-он.

I5

Вводят в сусп