1342413 - Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касаетсд получения производных 1,4 дигидропиридина общей формулы I C(o)ORr , С(0)ОВ2 где ( CHjJm-A-( CHj )„ -NH-CH - -СН(ОН)-1 R, и Rj одинаковые или разные С,-С,-алкил, или низ1чий алкил, прерьшаемьй атомом кислорода, или низший алкил, замещенный алицикпической С,-С -группой; R, и R - одинаковые или разные низший алкил; Н;- и К - одинаковые или разные Н, NOj, , галоид, низший алкил или низиая алкокси-, низшая алкилтиогруппа, алкилсульфо- . НИЛ или алкилсульфинил; R., и Rg - одинаковые или разные-Н, галоид, CN, низшая алкоксиили низшая алканоиламиногруппа или с атомом азота нафтил; А - простая связь, -СН-СН-; В - простая связь; m,n - одинаковые или разные - целые числа О или 1-5, обладающих Са(2+) антагонистической и адренегической р-блокирзтощей активностью. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул II и III C(0)OR, И. (II) СО R, (III) где Х,-0(СН2)-А-(СН2)п-Ж,г; R,-Re, п, т. А, В - указаны выше. Новые вещества оказывают гемодинамическое, венечное сосудорасширяющее и /5-адреноакцепторное блокирующее действие. 1 табл. со 4 Ю 4 СО см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

АЛО„„1 4241

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTV

ВН

"э

C(0)0R (III) СН -СН-В

x,/

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3915847/23-04 (22) 27.06.85 (31) 133650/84 .(32) 28.06,84 (33) JP (46) 30.09.87. Бюл. Р 36 (71) Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд (дР) (72) Такаси Фудзикура, Норики Ито, Юзо Матсумото и Яэуо Исомура (Tp) (53) 547.822.1.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1. М.: Мир, 1973, с. 529-530. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение касается получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы I

C(0)0R, Н

С(0)ОВ где Х=-О-(СН ) -А-(СН )„ -NH-СНвЂ”

-СН(ОН)-В

В,, R u R одинаковые или разные

С, -С, -алкил, или низший алкил, прерываемый атомом кислорода, или низший алкил, замещенный алициклической

С -С -группой; R и R< вЂ” одинаковые или разные низший алкил1 R и R одинаковые или разные Н, ИО, галоид, низший алкил или низшая алкокси-, низшая алкилтиогруппа, алкилсульфо- . нил или алкилсульйинил, R u R одинаковые или разные-Н, галоид, CN низшая алкокси- или низшая алканоиламиногруппа или с атомом азота нафтил1 А - простая связь, -СН=СНС вЂ” С-; В вЂ” простая связь; -СН -О-;

m,n вЂ” одинаковые или разные вЂ” целые числа 0 или 1-5, обладающих Са(2+) антагонистической и адренегической

Р-блокирующей активностью. Цельсоздание новых активных веществ укаэанного класса. Их синтез ведут из соединений формул II u III

R где Х, =-О(СН ) -А (СН )„ИН ; R) Н и, ш, А, В вЂ” указаны вьппе. Новые вещества оказывают гемодинамическое, венечное сосудорасширяющее и -адре ноакцепторное блокирующее действие.

1 табл.

1 1342413 2

Изобретение относится к получению водных 1,4-дигидропиридина обшей новых производных дигидропиридинов, формулы а именно к способу получения произ 8

0(сн 1 „вЂ” А-(скад-NHcHgcH В-(.

1 R (И

СООТГ

ОН

В100С

Р3 -Я- Я

Н где P., и Б вЂ” одинаковые или различные и означают С, -С„алкил или низший алкил, который прерывается атомом кислорода, или низший алкил, замещенный алициклической

Сз-С -группои;

R. и R4 вЂ” одинаковые или различ 3 ные и означают низший алкил;

R и R вЂ” одинаковые или различ5 ные и означают водород, нитрогруппу, галоид, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, низший" алкилсульфонил или низший алкилсульфинил;

R и Б вЂ” одинаковые или различ7 . Я ные и означают водород, галоид, циан, низшую алкоксигруппу или низшую алканоиламиногруппу или R и R> вместе с соседним фенилом обра- зуют нафтил;

А вЂ” простая связь, винилен (-СН=СН-, или этинилен

1 (-С=С-);

В вЂ” простая связь или группа -СН 0-;

m u п вЂ” одинаковые или различные и каждый равен 0 или 1-5, Эобладающих Са антагонистической и адренергической, бета-блокирующей активностью.

Цель изобретения вЂ” создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценили фармакологическими свойствамие

Ссылочный пример 1, В изопропаноле растворяют 23 г

2-(2-бромэтокси)-5-нитробензальде15

55 гида, 11,5 г метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и 11,6 r метилацетоацетата, после чего полученную смесь кипятят 7 ч. Реакционный раст-. вор охлаждают, выпавшие кристаллы собирают фильтрованием, Полученные кристаллы промывают метанолом и высушивают на воздухе с получением 33 г сырых кристаллов диметилового эфира

4-((2-бромэтокси)-5-нитрофенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты. Полученный продукт без очистки непосредственно используют на следующей стадии.

В 25 мл И,N-диметилформамида суспендируют 17 г диметилового эфира

4-((2-бромэтокси)-5-нитрофенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и 7,4 г фтальимида калия, после чего полученную сусо пензию нагревают 3 ч при 120-130 С.

Полученную реакционную смесь выливают в 750 мл воды со льдом, выпавшие кристаллы собирают фильтрованием. Полученные кристаллы промывают водой и высушивают на воздухе с получением 19,6 г сырых кристаллов диметилового эфира-4-f(2-фтальимидоэтокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, Раствор 12 г диметилового эфира

4- ((?-фтальимидоэтокси)- 5-нитрофе- нил)-2,6-диметил-1,.4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 6 мл гидразингидрата в 240 мл этанола кипятят 30 мин. Выпавшие кристаллы отфильтровывают в горячем состоянии и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с удалением растворителя. После добавления к остатку воды продукт экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой и высушивают над безводным сульфатом калия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученные та2413 з 134 ким образом сырые кристаллы перекристаллизовывают из метанола с получением 6 r диметилового эфира 4-(2-(2аминоэтокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т ° пл. 228-230 С.

Вычислено, Х: С 56,29; Н 5,72;

N 10,36

C Io Hzz Kz0

Найдено, i: С 56,06; Н 5,82;

N 10i10

ЯМР (ЭМСО-d6) о (@pm): 2,24 (6Н, синглет); 2,94 (2Н, триплет); 3,48 (6Н, синглет); 4,06 (2Н, триплет);

5,24 (1Н, синглет).

Ссылочный пример 2.

Раствор 18,3 г 5-метилтиосалицилальдегида, 235 г 1,4-дибромбутана и

1,1 r кислого сульфата тетра-н-бутиламмония в 18 мл воды нагревают при о

70-80 С. К полученному раствору при перемешивании добавляют по каплям в течение 4 ч раствор гидроокиси натрия, содержащей 13,1 г гидроокиси натрия в 109 мл воды, после чего полученную смесь нагревают 2 ч. Затем смесь охлаждают и экстрагируют хлороформом. Экстракт (отделенный органический слой) промывают водой, высуDIHBBI0T над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением в виде сырого продукта 32,2 г 2-(4-бромбутокси)5-метилтиобензальдегида, который без дальнейшей очистки использован на следующей стадии.

В 55 мл дихлорметана растворяют

10,9 г 2-(4-бромбутокси)-5-метилтиобензальдегида, после чего раствор о охлаждают до 0 С. Затем к охлажденному раствору добавляют по каплям в течение 3 ч раствор 15,2 г м-хлорбензойной кислоты в 165 мл дихлорметана. Через 4 ч для нейтрализации раствора к нему добавляют насьш1енный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт (отделенный органический слой) промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта, который перекристаллизовывают из смеси хлороформ-эфир с получением 7,8 r 2-(4-бромбутокси)5-метилсульфонилбензальдегида с т.пл.

103-105 С.

7 6 г 2-(4-бромбутокси)-5-метилсульфонилбензальдегида, 2,6 г метилацетоацетата и 2,9 г метилового эфи5 ра 3-аминокротоновой кислоты растворяют в 16 мл изопропанола, после чего полученный раствор нагревают 5 ч.

Затем раствор охлаждают, выпавшие кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола с получением 3,6 г диметилового эфира

4-(2-(4-бромбутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т.пл. 191-201 С.

В 8 мл N,N-диметилформамида суспендируют 6,3 г диметилового эфира

4-(2-(4-бромбутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и

2,2 г фтальимида калия, после чего суспензию нагревают 1 ч при 120о

130 С. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом и выпавший твер25 дый продукт отфильтровывают с IIoJI чением в виде сырого продукта 7 г

4-(2-(4-фтальимидобутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде ее диметилового эфира, который без очистки используют на следующей стадии.

Раствор 6,9 r диметилового эфира

4-(2-(4-фтальимидо)-5-метилсульфо-. нилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропи

35 ридин-3,5-дикапбоновой кислоты и

5,9 г гидразингидрата в 170 мл 95Х-ного этанола (5% воды) кипятят 6 ч.

После охлаждения реакционного раствора его концентрируют при понижен40 ном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, и полученный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полу45 ченные сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ-эфир с получением 2,6 г диметилового эфира 4-(2-(4-аминобутокси)-5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидро50 пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 184-186 С.

Ссылочный пример 3.

В 106 мл сухого бензола растворяют 13 r 2-(4-хлорбутокси)-5-нитробензальдегида, 7,28 r этилпропионилацетата, 0,2 мл пиперидина и 0,62 мл уксусной кислоты, после чего полученную смесь кипятят 9 ч с одновременным удалением воды в ловушку Ди1342413

Раствор 12,4 r диэтилового эфира

2-этил-4-(2-(4-фтальимидобутокси)5-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и

",p 10,4 г моногидрата гидразина в 270 мл

95%-ного этанола (5% воды) кипятят

10 ч. Затем охлажденный реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. По- . лученные сырые кристаллы перекристаллизовываит из смеси хлороформ-эфир с получением 6,4 r диэтилового эфира

4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил)2-этил-б-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.

26 173,5-175,5 С.

Пример 1, О вЂ” CH2CH вЂ” СН

СК ООС

-Зс

4 г диметилового эфира 4-(2-(2аминоэтокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо- 4д новой кислоты (получение см. ссылочный пример 1) и 1,5 г глицидилфенилового эфира растворяют в 200 мл метанола и полученный раствор оставляют на 2 дня при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь концентрируют, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ вЂ” метанол (98:

:2 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 1,8 г диметилового эфира 42-12-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-этокси) -5-нитрофенил1 -2 6- я диметил-1, 4-дигидропиридин-3, 5-карбо новой кислоты, т.пл. 189-190 С.

Бычислено, %: С 60,53; Н 5,99;

N 7 56

С Н, Nq0e на-Старка. После охлаждения к раствору добавляют 6,52 г этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты и полученную смесь кипятят 11 ч. После охлаждения смеси выпавшие сырые кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола с получением 13,13 г диэтилового эфира

2-этил-4-(2-(4-хлорбутокси)-5-нитрофенил) -6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.

147-149 С.

Б Я мл И,N-диметилформамида суспендируют 10,26 г диэтилового эфира

2-зтил-4-(2-(4-хлорбутокси)-5-нитрофенил|-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 3,84 г фтальимида калия, после чего суспензию нагревают 1 ч при 120-130 С. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдам, выпавший твердый осадок отфильтровывают с получением в виде сырого продукта 12,5 г диэтилового эфира 2-этил-4-(2-(4-фтальимидобутокси)-5-.нитрофенил)-6-метил-1,4-диоси,скан, СЩ ОС СООСН, N CH3

Н гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, который без очистки использован в следующей стадии.

ОСН СНУНСН СНСН вЂ” О 1

Соо НЗ оя

СН, Найдено,. %: С 60,43; Н 6,05;

N 7,42

SIMP (DMC0-d ): 2,22 (6Н, синглет);

3,47 (6Н, синглет) 5,21 (1Н, синглет) .

П р им е р ы 2-13. Соединения получены по методике примера 1.

Пример 2. Д метиловый. эфир

4-j4-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-этокси -З-нитрофенил1-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 147-149 С, Вычислено, %: С 60,53; Н 5,99, N 7,56

С2в Н,з N„D9

Найдено, %: С 60,47; Н 6,02;

Л 7,51

ЯМР (СЭС1з ) P (ррш): 2,35 (6Н, синглет); 3,68 (6Н, синглет) ; 4,26 (2H, триплет); 5,01.(1H, синглет) °

П р и м е.р 3. Диметиловый эфир

4-(5-1?-(2-гидрокси-3-феноксипропил7

13 амино)-этокси1-2-нитрофенил) вЂ . 2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 60,53; Н 5,99;

N 7,56

С„Н„N О, Найдено, Х: С 60,41; Н 6,02;

N 7,41

ЯМР (CDC1 ) о (ррш): 2,32 (6Н, синглет); 3,58 (6Н, синглет); 5,86 (IН, синглет).

Пример 4. Дииэобутиловый эфир 4-(2-1?- 2-гидрокси-3-фенокси- . .пропиламино)-этокси)-5-нитрофенилвЂ”

2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т.пл.165-166С.

Вычислено, Х: С 63,83; Н 7,09;

N 6,57

С Н NO„

Найдено, Х: С 63,55; Н 7,13;N 6,49

NIP (С)3С1 ) 8 (ррш): 0,84 (12Н, двойной дублет); 1,86 (2Н, мультиплет); 2,32 (бН, синглет); 3,78 (4Н, дублет); 5,40 (IН, синглет).

Пример 5. Дигексиловый эфир

4-(2-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-этокси -5-нитрофенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 89-90 С °

Вычислено, Х: С 65,59; Н 7,68;

N 6,04

С ВНгз И,О

Найдено, Х: С 65,35; Н 7,78;

N 5,99

ЯМР (CDClg) Р (ррш): 0,84.(6Н, триплет); ?,30 (6Н, синглет); 5,36 (IH, синглет).

Пример 6. Бис-(2-метоксиэтиловый)эфир 4-(2-(2-(2-гидрокси-3феноксипропиламино)-этокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты,т.пл.

109-110 С.

Вычислено, Х: С 59,71; H 6,42;

N 6,53

С „Н„1 1,0 «

Найдено, Х: С 59,57; Н 6,36;

N 6,44

ЯИР (CDCl ) 9 (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 2,6-3,2 (4Н, мультиплет);

3 28 (6Н, синглет); 3 48 (4Н, триплет); 5,36 (IН, синглет).

Пример 7.

ОгЛ

ОСНгСН NHCH CÍ О-< ) !

СНзогС СОг(СНг1 ОН

Нзс х Снг

42413

Метилоктиловый эфир 4-(?-(2-(2гидрокси-3-феноксипропиламино ) э токси)-5-нитрофенил) -2,6-диметил-1,45 дигидропиридин-3 5-дикарбоновой киЭслоты, аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 64,3; Н 7,25;

N 6,43

Найдено, Х: С 64,23; Н 7,46;

N 6,48.

KNP (CDClq) 8 (ррш): 0,88 (ÇH, триплет); 2,32 (611, синглет); 3,64 (3H,- синглет); 5,40 (IН, синглет), Пример 8. Диметиловый эфир

4-(2- 3-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)пропокси1-5-нитрофенил) -?,бдиметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты„ аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 61,15; H 6,19;

N 7,38

С HÄNÄO

Найдено, Х: С 60,91; Н 6,48;

ЯМР (CDCl ) 8 (ррах): 2-2,2 (2Н, мультиплет); 2,3 (6Н, синглет); 2,83 (4Н, мультиплет); 3,6 (6Н, синвЂ” глет); 4-4,2 (4Н, мультиплет); 5,32 (1Н, синглет), 30

Пример 9. Диметиловый эфир

4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси-5-нитрофенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3 5-дикар-. боновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 61,74; Н 6,39;

N 7,2

См Нъг И309

Найдено, Х: С 61, бб; Н 6,51;И 7, 17.

ЯИР (С13С1 ) К (ррах): 1, 6-2 (4Н, 40 мультиплет); 2,28 (6H, синглет);

2, 7-2, 9 (4Н, мультиплет); 3 56 (6Н, синглет ); 3, 92-4, 16 (4Н, мультиплет);

5,32 (IH, синглет).

Пример 10. Этилметиловый

45 эфир.4-(2-(4-(2-гидрокси-З-феноксипропиламино)-бутокси)-5-нитрофенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3.5дикарбоновой кислоты, аморфный порошок, Вычислено, Х: С 62,3; Н 6,58;

50 N 7,03

С, Н 0

Найдено, Х: С 62,38; Н 6,77;И 6,95.

ЯМР (СЭССЮ ) д (ppm) 1, 16 (ЗН, триплет ); 1, 6-1, 9 (4Н, мультиплет );

55 2,3 (6H, синглет); 2,6-2,9 (4Н,мультиплет); 3,94 (ЗН, синглет); 3,84,2 (6Н, мультиплет); 5,28 (1Н, синглет

Пример 11. Днметиловый эфир

9 )3424

4-(?- (1О-(2-гидрокси-3-Аеноксилропил= амино) децилокси)-5-HHTpoABHHJIJ 2,6диметил-l,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, %: С 64,75; Н 7,4, N 6,29

С 96НФ9ИЗО9 йдено % C 64

ЯИР (С?3С14) 6 (@pm): 1,2-1,6 (16Н, мультиплет); 2,3 (6Н, синглет); 2,52,9 (4Н, мультиплет); 3,56 (6H, син. глет); 3,96-4,1 (4Н, мультиплет);

5,34 (1Н, синглет), П ри м е р 12. Диметиловый эфир 4-(2- (5-(2-гидрокси-3-Аеноксипропилами- 15 но)пентило cH)-5-нитpoheHHJI)-2,6-диме" тил-l,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморАный порошок, Вычислено, %: С 62,3; Н 6,58;

N 7,03, 20

С „Н„11,О, Найдено, %: С 62,43; Н 6,87;Е 7,th

ЯМР (СРС1) Р (ррп): 1,4-1,6 (бН, мУльтиплет)3 2,3 (6Н, синглет);

2,6-2,9 (4Н, мультиплет); 3,56 (6Н, синглет); 3,9-4,2 (4Н, мультиплет);

5 3 (1Н, синглет).

Пример !3. Диметиловый эфир

4-(2-(6-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)гексилокси)-5-нитрофенил)-2,6- З0 диметил-1,4-дигидропиридин-3,5 дикарбоновой кислоты. аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 62,83; Н 6,76N 6,87

С Н4.N О9

Найдено, %: 0 62,58 Н 6,83; N 6,88, ЯИР (СВС1 ) Ы (ррш): 1, 4-1,6 (8Н, 35 мультиплет); 2,3 (6Н, синглет); 2,62,9 (4H, мультиплет); 3,6 (6Н, синглет); 3,9-4,1 (4Н, мультиплет);

5,32 (1Н, синглет) °

H p и м е р 14. В 30 мл N N-диметилформамида растворяют 2 г диметилового эфира 4-(2-(2-аминоэтокси)-5нитрофенил) -?,б-диметил-1,4-дигидроIIHpHpHH 3 5 дикаpбoновой KHcJIQTM H

0,6 г окиси стирола, после чего полученний раствор оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (95:5 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата с получением 500 мг 4-(2-(2-(Pгидроксифенилэтиламино)этокси-5-нитрофенил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде

13 10 ее диметилового эфира, т.пл. 135137 С.

Вычислено, Х: С 61,71; Н 5,95;

N 8

С >7Н9, ! ОЙ

Найдено, %: 0 61,88; Н 5,84;

N 7,94

ЯМР (DMCO- dg) Р (@pm): 1,34 (ЗН, синглет); 3,58 (ЗН, синглет); 4,2 (2Н, триплет); 4,82 (1Н, триплет);

5,36 (1Н, синглет).

Пример 15. В 1300 мл метанола растворяют 13 r диметилового rhHра 4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитроАеHHJI)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 4,5 г глицидилфенилового эфира, после чего полученный раствор кипятят 16 ч.

Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением, в качестве элюента смеси хлороформметанол (96:4 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают иэ этанола с получением 9 г диметилового эфира 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-Аеноксипропиламино)-бутокси) -5-нитроАенилвЂ”

2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т,пл. 131133 С.

Вычислено, %: С 61,74; Н 6,39;

N 7,2

С <>Н 9 ИзО 9

Найдено, Х: С 61,61; Н 6,49;

N 7,21

ЯИР (С13С1 ) P (ррш): 1,6-2 (4Н, мультиплет); 2,28,(6Н, синглет);

2,7-2,9 (4Н, мультиплет); 3,56 (6Н, синглет); 3,9-4,2 (5Н, мультиплет);

5,3 (1Н, синглет); 6,6-7,1 (3Н, мультиплет); 7,1-7,4 (ЗН, мультиплет);

7,9-8,2 (2Н, мультиплет), Полученный продукт обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода с получением его хлоргидрата, который перекристаллизовывают иэ этанола с получением хлоргидрата диметилового эфира 4-j2-(4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси)-5нитрофенил)-2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл, 117-120 С, Вычислено, %.: С 56,47; Н 6,32;

N 6,59; Cl 5,56

С Н, И30, НС1 Н,О

Найдено, Х: С 56,68; Н 6,38;

N 6,32; С1 5,53

Найдено, %: С 58; Н 6,31;

N 6,71

Пример 17. По методике примера 16, используя (R)-глицидилфениловый,.эфир, получен (Б)-(+)-диметиловый эфир 4-12-(4-(2-гидрокси-3- 35 феноксипропиламино)бутокси)-5-нитро-. фенил)-2,б-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.

144-146 С. оi(D 2,2 (C=l 07, MeOH)

Вычислено, %: С 61,74; Н 6,39;

N 7,2

Ceo Нм N 0>

Найдено, Ж:. С 61,58; Н 6,56;

И 7,17, Полученный на вьппеописанной ста- 45 дии продукт обрабатывают этанольным раствором хлористоводородной кислоты с получением соответствующей хлористоводородной соли, которую перекристаллизовывают из этанола с получени- 50 ем чистого хлоргидрата (R)-(+)-диметилового эфира 4-(2-(4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси) -5-нич рофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл.

191-!93 С.

Вычислено, Х: С 58,11; Н 6,18;

N 6,75

С )ОН -, И 09 НС1

13424

Пример 16. По методике примера 15, используя (S)-глицидилфениловый эфир, получен ($)-(-)-диметиловый эфир 4-С2- (4-(2-гидрокси-3феноксилпропиламино)-бутокси)-5-нит5 рофенил)-2,6-диметил-1,4-дигицропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 144-146 C,/ / 4 2,1 (С=1,08, MeOH).

Вычислено, %: С 61,74; Н 6,39;

N 7,2

С <> Н ИьО

Найдено, %.: С 61,57; Н 6,55; .N 7,21

Продукт, полученный на предыдущей стадии, обрабатывают этанольным раствором хлористоговодорода с образованием

его хлористоводородной соли, которую .перекристаллизовывают из этанола с получением хлоргидрата ($)-(-)-диметилового эфира 4-(2-(4-(2-гидрокси2-феноксипропиламино)бутокси -5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-. дикарбоновой кислоты, т.пл.

187-189 С.(k/ -12,5 (C=l 04 MeOH).

Вычислено, %: С 58,11; Н 6,18;

N 6,78

С зоНзт NaО НС1

Найдено, %: C 58,04; Н 6,29;

N 6,67

j24 +12 1О (C=l 01 MeOH)

Пример 18. В 500 мл метанола растворяют 5,2 r диэтилового эфира

4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты и 1,7 г глицидилфенилового эфира. После чего полученный раствор кипятят 16 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют растворитель, а остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элю" ента смеси хлороформ-метанол (95:

:5 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 2,2 г диэтилового эфира 4-(24-(2 гидрокси-3-феноксипропиламино) бутокси)-5-нитрофенил -2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т,пл. 141-143 С.

Вычислено, %: С 62 83; Н 6,76;

N 6,87

С „Н „1 1,0, Найдено, %: С 62,85; Н 6,86;

N 6,86

ЯИР (CDCl >) о (ррп ): 1,14 (6Н, триплет); 2-28 (6Н, синглет); 1,5-2 (4Н, мультиплет); 5,24 (1Н, синглет)., Пример ы 19-22. По методике примера. 18 получены нижеследующие соединения. г

Пример 19. Бис-циклопропилметиловый эфир 4-(2- (4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси1-5-нитрофенил1-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 148-151 С.

Вычислено, %: С 65,14; Н 5,83;

N 6,33

С „Н „,1 1,0, Найдено, %.: С 64,96; Н 6,94;

N 6,32

ЯМР (CDC1>) Р (ррах): 0-0,6 (8Н, мультиплет); 0,8-1,3 (2Н, мультиплет); 1,4-2 (4Н, мультиплет); 2,3 (6Н, мультиплет); 5,28 (1Н, синглет).

Пример 20. Дипропиловый эфир 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси)-5-нитрофенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т.пл. 148151 С.

Вычислено, X: С 63,83; Н 7,09;

N 6,75

С„Н„11,0

Найдено, М: С 63,6; Н 7,01;

N 6,5

Пример 23. В 44 мл метанола растворяют 2,57 r диметилового эфира 4-(2-(4-аминобутокси)-5-метилсульфонилфенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (получение см. ссылочный пример 2) и 0,83 r глицидилфенилового эфира, после чего полученный раствор оставляют при комнатной температуре на

43 ч. Затем реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (95:

:5 об./об.). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из водного этанола с получением 1,05 г диметилового эфира 4-(2- (4-(7-гидрокси-3-феноксипропиламино) бутокси);5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-l,4-дигидропиридин-),5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 145-146 С.

13 )3424

ЯМР (С13С1 ) 1 (@pm): 0,84 (6Н, триплет); 1,2-2 (8Н, мультиплет);

2,3 (6Н, синглет); 5,28 (IH, синглет).

Пример 21. Диметиловый эфир

4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси)-4-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикар,боновой кислоты, т.пл. 122-1?4 С. 10

Вычислено, %: С 60,8; Н 6,46;

N 7,09

C yo FI » N Op 0 ь 5Н<0

Найдено, %: С 60,71; Н 6,42;

N 7,04

ЯМP (CDC1 ) Р (yam): 1,6-2 (4Н, мультиплет); 2,3 (6Н, синглет);

3,58 (6Н, синглет); 5,32 (1Н, синглет), Пример 22. Диизопропиловый эфир 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси1-5-нитрофенил12,6-диметил- 1,4-дигидропиридин-3,5карбоновой кислоты хлоргидрат, т.пл

212-213 С. 25

Вычислено, Х: С 60,39; Н 6,86 ;

17 6,21

С < Нс К Осу С1

Найдено, % С 60,19; Н 6,921

N 6,24

5MP (DMCO-dg) R (@pm) 0,9 (.6Q, дублет); 1,16 (6Н, дублет); 2,24 (6Н, синглет); 3,32 (6Н, синглет);

4,74 (2Н, мультиплет); 5,04 (1H, синглет).

13 14

Вычислено, Х: С 59,5; H 6,6;

N 4.48; Б 5,12

Найдено, Х: С 59,6; Н 6,63;

N 4,29; S 5,28

ЯМР (CDC1 )P (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 2,98 (ЗН, синглет); 3,56 (6Н, синглет); 5,28 (1H, синглет).

Пример ы 24-37.

По методике примера 23 были получены нижеследующие соединения.

Пример 24. Диметиловый эфир

4-(5-хлор-2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси|фенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 62,88; Н 6,51;

N 4,89

С „Н „С11 1,0, Найдено, %: C 62,71; Н 6,43;

N 4,8

ЯМР (С13С1- ) Р (ррш): 1,5-1,9 (4Н, мультиплет); 2,28 (6Н, синглет);

3,6,(6H, синглет); 5,24 (1Н, синглет).

Пример 25. Диметиловый эфир

4-(?-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)этокси -5-метоксифенил|-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 141-143 С, Вычислено, %: С 64,43; Н 6,71;

N 5,18

С 9 З6 2 6

Найдейо, Х: С 64,09; Н 6,68;

N 5,8

ЯМР (С13С3 )Г (ррах): 2 23 (6Н, синглет); 3,56 (6Н, синглет)," 3,68 (3H, си глет); 5,78 (1H, синглет).

Пример 26, Диметиловый эфир

4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси1-5-метоксифенил)-?,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 64 46р Н 7 15

N .4,85

С и Н о ИтОВ 0,5Н О

Найдено, /: С 64,49; Н 7,27;

N 4,72

HNP (пиридин-й .) 5 (ррш): 2,51 (6Н, синглет); 3,65 (9Н, синглетоподобный); 5,85 (!Н, синглет).

Пример 27. Диметиловый эфир

4-(?-{4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино) бутокси1-5-метилфенил1-2, 6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, Х: С 66,29; Н ?,36 ;.

N 4,99

С„Н,.и о, 0,5Н,о

1342413

Найдено, %: С 66,38 ; H 7,36;

N 4,95

ЯМР (CDC1 ) и (ррш): 2,21 (ЗН, синглет); 2,27 (6Н, синглет); 3,57 (6Н, синглет); 5,22 (IН, синглет);

6,17 (IН, синглет).

Пример 28. Хлоргидрат диметилового эфира 4-(?- 14-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)бутокси -5-ме10 . тилтиофенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, %: С 58,58;,.Н 6,76;

N 4,41; Сl 5,58; S 5,04

С q Н 4оN 0 НС1. 0,8Н О

Найдено, Х: С 58,6; Н 6,91;

И 4,25; Cl 5,79; S 5,24

ЯМР (CDC1>)й (ррш): 2,3 (6Н, син.глет); 2,39 (3H, синглет); 3,54 (6Н, синглет); 5,14 (1Н, синглет).

Пример 29. Диметиловый эфир

4-(5-хлор-2-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)этокси)фенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 184-186 С.

Вычислено, %: С 61,7; Н 6,1;

N 5,14

С. ВН С1И О

Найдено, Х: С 60,91; Н 6,23;

N 4 94

ЯМР (CDC1 >)й (ррш): 2,3 (6Н, синглет); 3,62 (6Н, синглет); 5,26 (IН, синглет).

П р и м е .р 30. Диметиловый эфир 4-(2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси) -5-метилсульфонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 83-86 С, Вычислено, %: С 61,07; Н 6,78;

N 4,59; S 5,26

С, H4 N OS 0,5HzO

Найдено, %: С 61,02; Н 6,89;

N 4,41; S 5,28

ЯМР (CDClg) F (ррш): 2,28 (бН, синглет); 2,65 (ЗН, синглет); 3,55 (6Н, синглет); 5,28 (IН, синглет).

Пример 31. Диметиловый эфир бц

4-(5-бром-2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси фенил) -2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл, 83-85 Ñ.

Вычислено, %: С 58,35; Н 6,04;

N 4,54; Вг 12,94, С„H„N

Найдено, Х: С 58 5; Н 6 28;

N 4,35; Вг 12,44

ЯМР (CDC1,) 8 (@pm): 2,27 (6H, синглет); 3,58 (бН, синглет); 5,21 (IН, синглет); 6,46 (IН, синглет).

Пример 32. Диметиловый эфир

4- j3,5-дихлор-2-(4-(2-гидрокси-3феноксипропиламино ) бутокси) фенил12,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, т ° пл. 72-74 С.

Вычислено, Х: С 57,6; Н 6,12;

N 4,48; Cl 11,34

C H 3611201 Cl z

Найдено, Х: С 57,9; Н 6,35;

N 4,33; Cl 11,4?

ЯМР (CDC1>) 8 (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 3,62 (6Н, синглет); 5,22 (IH, синглет); 6,07 (IН, синглет).

Пример 33. Диметиловый эфир

4-(3„5-дибром-2-(4-(2-гидрокси-3феноксипропиламино)бутокси)фенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, %: С 51,61; Н 5,23;

Б 4,01; Br 22,89

Найдено, Х: С 51,38; Н 5,36;

N 3,91; Br 23,21

ЯМР (CDC1 ) 8 (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 3,64 (6Н, синглет); 5,26 (IН, синглет); 6,12 (IН, синглет).

Пример 34. Диметиловый эфир

4- 2-(4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бутокси1фенил1-2,б-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 129-130 С.

Вычислено, Х: С 66,9; Н 7,11;

N 5,2

С„,Н„Б,О, Найдено, Х: С 66 7; Н 7 34;

N 5,04

ЯМР (CDC1> ) P (ррш): 1,5-1;9 (4Н, мультиплет); 2,28 (6Н, синглет);

3,56 (6Н, синглет); 5,2 (IН, синглет).

Пример 35. Хлоргидрат диметилового эфира 4-(3-(7. â€ (2-гидрокси-3феноксипропиламино ) этокси)фенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 136-139 С.

Вычислено, Х: С 61,48; Н 6,45;

N 5,12

С Н И 0 .НС1

Найдено, Х: С 61,27; Н 6,44;

N 5,09

ЯМР (CDC1 ) F (ррш): 2,28 (6Н, синглет); 3,6 (6Н, синглет); 5,24 (1H, синглет).

Пример 36. Диметиловый эфир

4-(3-Ã4-(2-гидрокси-3-феноксипропил17

13424 амина)бутокс фенил)-2,6-диметил1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, .т.пл. 106-107,5 С, Вычислено, %: С 65,8; Н 7,18;

N 5,12

Найдено, %: С 65,72; Н 7,32;

N 4,97

ЯМР (СЭГ1 q) | (cpm): 2,31 (6Н синглет); 3,65 (hH, синглет); 5 1Н, синглет); 6,04 (1Н, синглет).

Пример 37. Диметиловый эфир

4- |4-(4-(2-гидрокеи-3-феноксипропиламино) бутокси) фенил)-2,6-диметил-1,4- дигидропиридин-3,5-дикарбоновои ки15 слоты, т.пл. 83-85 С.

Вычислено, %: С 66,9; Н 7,11;

N 5,2

С .Нзц zO

Найдено, Х: С 66,64; Н 7,2;

N 5,08

ЯМР (CDCl )Е (рртп): 2 31 (6Н, синглет); 3,64 (6Н, синглет); 4,95 (1Н, синглет); 5,78 (1Н, синглет).

Пример 38. В 200 мл метанола

25 растворяют ? г диметилового эфира

4- ?.-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил12,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кислоты и 0,84 r глицидил-(4-метоксифенилового)эфира, полученный раствор кипятят 3 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве 35 элюента смеси хлороформ-метанол (95:5 об./об,). Сырые кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола с этиловым эфиром с получением

0,85 г диметилового эфира 4-1 2-j4- 40

2-гидрокси-3-(и-метоксифенокси)пропиламино) бутокси -5-нитрофенил -2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 154-155 С

Вычислено, %: С 60,68; Н 6,41; 45

N 6,85

С Нз ИзОю

Найдено, Х: С 60,57; Н 6,49;

N 6,75

ЯМР (CDClq) Р (рртп): 2,28 (6Н, 50 синглет); 3,56 (6Н, синглет); 3,76 (ЗН, синглет); 5,3 (1Н, синглет). I p и м е р ы 39-45. По методике примера 38 получают нижеследующие соединения. 55

Пример 39. Хлоргидрат диметилового эфира 4-(2-(4-13-(о-хлорфенокси)-2-гидрокси1 IpoIIHsIRMHHojбутокcu)-5-нитрофенил-2,6-диметил-1,413 !8 дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, аморЬный порошок.

Вычислено, Х: С 57,88; Н 5.,99;

N 6,75

CSQH3&ClN 0 НС1

Найдено, Х: С 58,13; Н 5,87;

N 6,69

ЯМР (DMCO-6„) и (ррш): 1,4-1,8 (4Н, мультиплет); 2,32 (6Н, синглет};

3,64 (6Н, синглет); 5,26 (1Н, синглет).

Пример 40. Диметиловйй эфир

4-(?-(4-(3-(о-цианофенокси)-2-гидроксипропиламино) бутокси)-5-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 169-171 С, Вычислено, Х: С 61,18; Н 5,96;

N 9,21

С 1 НмN40q

Найдено, Х: С 61,06; Н 5,91;

N 9,08

ЯМР (CDC1 g) F (ррш): 2,32 (6Н, синглет); 2,76 (2Н, триплет); 3,56 (6Н, синглет); 5,?4 (1Н, синглет).

Пример 41. Диметиловый эфир

4- j2- (4-(?-гидрокси-3-(1-нафтилокси )-пропиламино1бутокси1-5-нитрофенил|-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин3 5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 180181 С.

Вычислено, Х: С 64,44; Н 6,2;

N 6,63

С Н И Оэ

Найдено, Х: С 64,17; Н 6,35;

N 6,46

ЯМР (CDC1 >) б (ррш): 2,26 (6Н, синглет); 3,34 (6Н, синглет); 5,3 (1Н, синглет).

Пример 42. Диметиловый эфир

4-(2- 4-(3-(п-ацетамидофенокси)-2гидроксипропиламино1 бутокси1-5-нитрофенил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты,т.пл.

175-176 С, Вычислено, %: С 59,99; Н 6,29;

N 8,74

С„Н,пИ,О„)

Найдено, %: С 59,98; Н 6,39;

N 8,64

ЯМР (CDCls+DMCO-ée) Р (ррш): 2,08 (ЗН, синглет); 2,28 (6Н, синглет);

3,54 (6Н, синглет); 5,28 (1H, син- глет).

Пример 43. Диметиловый эфир

4-$2- 4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)-2-бутинилокси -5-нитрофенил)2,6-диме ил-1,4-дигиДропиридин-3,519 13424 дикарбоновой кислоты, аморфный порошок.

Вычислено, %: С 58,53; Н 6,06;

N 6,83

Найдено, %: С 58,73; Н 6,35;

-N 7,09

ЯМР (CDC1 )о (ppm): 2,3 (6Н, синглет); 3,6 (6Н, синглет); 4 (2Н

10 синглет); 5,3 (1Н, синглет) .

Пример 44. Хлоргидрат диметилового эфира 4-P-((Z)-4-(2-гидрокси3-феноксипропиламино)-2-бутенилокси)-5-нитрофенил)-2 6-диметил-1 4У У

15 дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т,пл. 17!-173 С.

Вычислено, %: С 58,3; Н 5,87;

N 6,8

С „Н., 1,0 Сl

Найдено, %: С 57,97; Н 5,95;

N 6,78

ЯМР (DNCO-d ) В (ppm): 2,24 (6Н, синглет); 3,46 (6Н, синглет); 5,24 (1Н, синглет).

Пример 45, Хлоргидрат диметилового эфира 4-(?-Г(Е)-4-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино -2-бутенилокси) -5-нитрофенил-2,6-диметил-1,6-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 191-193 С.

Вычислено, 7.: С 58,3; Н 5,87;

N 6,8

C„Н„И,О,С1

Найдено, Е: С 58,05; Н 5,87;

N 6,88 35

ЯМР (CDClg) 3 (ерш): 2 28 (6Н, синглет); 3,58 (6Н, синглет); 4,7 (2Н, дублет); 5,34 (1Н, синглет).

13 20

Вычислено, Е: С 63,35; Н 6,93;

N 6,72

С„Н, 1,0, Найдено, %: С 63,18; Н 6,78;

N 6,62

ЯМР (CDC1 ) E (ррш): 2,3 (ЗН, синглет); 5,3 (1H, синглет); 6,57 (1Н, синглет).

Фармакологическое действие предлагаемых соединений иллюстрируется следующими результатами испытаний, а также методами испытаний.

Методы испытаний.

Гемодинамическое действие.

Беспородных собак обоих полов подвергают анестезии с помощью пентабарбитала натрия (30 мг/кг в.в.).

Животных подвергают искусственному вентилированию окружающим воздухом.

Измеряют среднее артериальное давление крови (СКД), скорость сердцебиения (СС), давление в левом.желудочке (ДЛЖ), макс. d ДЛЯ/dt, среднее легочное артериальное давление крови (СЛАД), минутный объем сердца (МО) и скорость венозной крови (Вен.

СК). Испытуемые соединения вводят в виде инъекций в бедренную вену. Гемодинамическое действие испытуемых соединений сравнивают с действием

xopomo известных Са вЂ” антагонистов.

В таблице (столбец 1) показано процентное изменение СКД и Вен. СК. от контрольных значений, вызванное внутривенной инъекцией испытуемого соединения.

Венечное сосудорасширяющее дейст вие.

Пример 46, В 46 мл метанола растворяют 4,62 диэтилового эфира

4-(2-(4-аминобутокси)-5-нитрофенил)2-этил-б-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты и 1,46 г глицидилфенилового эфира, после чего полученный раствор кипятят 15 ч.

Охлажденный реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (95:5 об./об.).

Сырые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получением 1,22 г диэтилового эфира 2-этил-4-(2-(4-(2гидрокси-3-феноксипропиламино)-бутокси)-5-нитрофенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т.пл. 159-159,5 C.

Беспородных собак подвергают анестезии и вентилированию так, как указано выше. Проводят трахотомию в четвертом межреберном пространстве. Вслед за внутривенной инъекцией гепраина (1000 ед/кг) кровь из отдаленного конца канулированной сонной артерии перекачивают с помощью серворегулируемого перисталтического насоса в круговую ветвь левой венечнои артерии при постоянном давле. нии пропускаемой крови 120 мм Hg контролируемом регулятором насоса.В цепь введен электромагнитный датчик потока для регистрации скорости кровяного потока s канулированной венечной артерии. Испытуемые соединения вводят непосредственно в резиновую трубочку, присоединенную рядом с канюлей венечной артерии. Венечное

0(CHg щ вЂ” A вЂ” (СН „,вЂ” NHCH2CH вЂ” В

R8 он

В100С С0ОВ2

R3 x Rh

aJIKHJI i

21 l 3424 сосудорасширяющее действие испытуемых соединений подсчитывают на основе дозы, необходимой для увеличения на !ООХ Вен. СК (ЕЛ„, пап), когда

5 максимальный ответ на введение папа-вЂ” верина при дозировке 300 мкг выражается как 100Х-ный ответ. В таблице (столбец ?) приведены (ED,, пап и продолжительность венечного сосудорас.10 ширяющего действия испытуемых соединений

Бета-адреноцепторное блокирующее действие.

Бета-адреноцепторное блокирующее действие испытуемых соединений определяют по методике Tachikawa u

Takenaka (Фармакологические испытания 1-(7-инденилокси)-3-изопропиламинопропан-2-ола гидрохлорида

20 (УВ-2-), Арс1ч. I vt pharmacoChrn, 202, 79-92, (1973) на мужских особях крыс Вистара. Предварительно крысам дают резерпин (8 мг/кг в.м.) за 18 ч до испытаний. Крыс подвергают анестезии с помощью пентабарбитала натрия (55 мг/кг в.м.), после чего подвергают двусторонней ваготомии в области шеи, Скорость сердцебиения измеряют кардиотахометром, 30 запускаемого одновременно с желудочковым компонентом ЗКГ (ввод 11), регистрируют сердцебиение на полиграфе. После получения контрольного отклика на внутривенное введение изопротеренола в дозе 0,1 мг/кг вводят внутривенными инъекциями испытуемое соединение в возрастающей дозировке с интервалом в 20 мин, Средняя доза, приводящая к 50Х-ной блокаде положительного хронотропного от- 4О клика на изопротеренол (ED, ), устаН где R, и R вЂ” одинаковые или различные и означают С,-С,вЂ” алкил или низший ялкил, который прерывается атомом кислорода, иль низший алкил, замещенный алициклической

С -С -группой; навливается на основании кривых дозировка-отклик, полученных отложением зависимости процента ингибирования от 1оц кумулятивной дозы испытуемого соединения (таблица, столбец 3).

В ряде опытов была также выявлена собственная активность по отношению к симпатической нервной системе (САС), Полученные результаты приведены в таблице (столбец 4), где знаком обозначно почти полное отсутствие увеличения скорости сердцебиения, знак "+" означает увеличение СС на

10-19 ударов/мин, знак "++"

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

Патент 1342413