Способ получения n- (3- алкиламинопропил) -n @ - фенилмочевины или их фармакологически приемлемых солей /его варианты/

Способ получения n- (3- алкиламинопропил) -n @ - фенилмочевины или их фармакологически приемлемых солей /его варианты/

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных мочевин, в частности получения N -(1- -алкиламинопропил)-Ы -фенилмочевины . (ФМ) общей формулы: Y-NH-C(0)-NH-CHj -CHj-NHX , где Y - 2,6-диметилфенил, 2,5-диметш1фенил, 5-хлор-2- -метилфеннп, 5-бром-2-метипфенил, X - пропил, изопропип, н-бутип, или юс фармакологически приемлемых солей, которые обладают способностью влиять на сердечный ритм, что позволяет использовать их в медицине как антиаритмические средства. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ФМ ведут двумя вариантами: а) из замещенного фенилизоцианата и диаминопропана в среде органического растворителя при (-5)- (+24)с, б) из замещенного фенилизоцианата и защищенного диаминопропана с последующим одновременным снятием защитной группы и перегруппировкой в среде органического растворителя при кипении. Вьщеление ФМ ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания ФМ показывают, что они проявляют не характерную для аналогов антиаритмическую активность, вызванную строфантином. 2 с.п. ф-лы,6 табл. СО с оо ;ik 4;ib fc 4i СП CN

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1344

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

gag Щ)МАЯ.,13

gwgiNG 1 ЫА

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 2891451/23-04 (86) РСТ/US 79/00392 (06.06.79) (22) 03.03.80 (31) 921295; 040608 (32) 03.07. 78; 21.05. 79 (33) US (46) 07. 10 ° 87. Бюл. 9- 37 (71) Американ Хоум Продакте Корпорейшн (US) (72) Теодор С.Салковски, Джеймс

Л.Берги и Альберт А.Масситти (US) (53) 547.239.07(088.8) (56) Патент Англии У 778647, кл. 2(3), опублик. 1957.

Патент США У 2762842, кл. 260-553, опублик. 1956. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(3-АЛКИЛАМИНОПРОПИЛ)-N -ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ ИЛИ ИХ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ IIPHEMjIEMbIX СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение касается замещенных мочевин, в частности получения N-(1-алкиламинопропил)-N -фенилмочевины . (ФМ) общей формулы: Y-NH-C(0)-NH ц 4 С 07 С 127/19 // А 61 К 31/17

-СН -СН -NHX, где Y — 2, 6-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-бром-2-метилфенил, Х вЂ” пропил, изопропил, н-бутил, или их фармакологически приемлемых солей, которые обладают способностью влиять на сердечный ритм, что позволяет использовать их в медицине как антиаритмические средства. Цель — создание более активных веществ указанного класса. Получение ФМ ведут двумя вариантами: а) из замещенного фенилизоцианата и диаминопропана в среде органического растворителя при (-5)(+24) С, б) из замещенного фенилизоцианата и защищенного диаминопропана с последующим одновременным снятием защитной группы и перегруппировкой в среде органического растворителя при кипении. Выделение ФМ ведут либо в свободном виде, либо в виде соли.

Испытания ФМ показывают, что они проявляют не характерную для аналогов антиаритмическую активность, вызванную строфантином. 2 с.п.. ф-лы, 6 табл.

1 1344245 2

Изобретение относится к способаи получения новых N-(3-алкиламинопро-! пил) -N -фенилмочевин общей формулы

Y-NH-СО-NH-CH CH СН NHX

2 2 где Y — - 2,б-диметилфенил-, 2,5-диметилфенил-, 5-хлор-2-метилфенил, 5-бром-2-метилфенилрадиKdJI

Х вЂ” н-пропил-, изопроГ(ил-, н-бутилрадикал, или их фармакологически приемлемых солей, которые обладают физиологической активностью и могут быть использованы в медицинской практике.

Целью изобретения является разработка способа получения производных фенилмочевины, которые обладают иной физиологической активностью по сравнению с соединениями, близкими по структуре к предлагаемым.

Пример 1. N-Анизилиден-N—

-изопропил-1,3-диаминопропан.

Раствор 25 ил N-изопропил-1,3-диаминопропана, 20,5 г п-анизальдегида и 100 мл толуола нагревают с обратным холодильником в колбе, снабженной водным сепаратором. Через.4 ч раствор охлаждают и экстрагируют водой.

После сушки над сульфатом магния раствор упаривают досуха с получением

34,5 г N-анизилидена-N -изопропил-1, З-диаминопропана.

ИК-поглощение (пленка) при, си ":

3300, 2960, 2830, 1650, 830.

Спектр HNP (CDC1), C(: 8,18 (s „1Н), 7, /О (d,2Н, I = 9 Гц), 6,90 (d,2Í, I =- 9 Гц); 3,73 (s,ЗН), 3,66 (m,2H);

2,75 (m,ЗН); 1,87 (m,,2Н); 1,05 (с1,6H).

1,05 (m 1IH замена при дейтеризации) .

П р и и е р 2. N †(3(Изопропиламино)пропил) -N -(2,б-дииетилфенил) -мочевина.

Способ а.

Раствор 7,4 г 2,6-диметилфенилизоцианата и 50 мл дихлорметана добав( яют к 12 г N-анизилиден-N -изопро( пил-1, З-диаиинопропана, растворенного в 100 мл дихлорметана. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение получаса, затем охлаждают и экстрагируют водой, насыщенным раствором карбоната натрия. После сушки над сульфатом магния дихлорметан упаривают досуха. Остаток растворяют в

100 мл этанола. Добавляют 11 r гидроксиламин-п-толуолсульфоната и на— гревают с обратным холодильником в течение получаса. Раствор упаривают досуха. Остаток растирают до порошка с горячим эфиром, затем растворяют в горячем этаноле. Осадок отделяется при стоянии. После перекристаллизации из этанола получают N-(3-(изопро( пиламино) пропил3 -N -(2, 6-диметилфенил) мочевину, 4-метилфенилсульфонат, 1ð т.пл. 152-155 С, выход 5,5 г.

Вычислено 7(, . С 60 66 Н 7 64

Н 9,65; S 7,36.

Найдено„ %: С 60,61; Н 7,85;

N 9,70; $ 7„07.

ИК (KBr),, см ": 3380, 3280, 26503100, 1670, 1550.

ЯМР (DMS0), с : 8,18-8,68 (m,2Н, обмен с Р20); 7,78 (s,1Í, обмен с

2р D20); 6,90-7,64 (m,7Н); 6,48 (m,1Н, обмен с D 0); 2,60 — 3,50 (m,5H); 2,30 (s,3Н); 2,17 (s,6Í); 1,55-2,05 (m, 2Н); 1, 19 (d 6H) .

Способ Ь.

25 Раствор 73 г 2,6-диметилфенилизоцианата и 150 мл дихлорметана добавляют к перемешиваеиому охлажденному раствору 150 г изопропил-1,3-диаминопропана в 400 мл дихлорметана. ТемпеЗр ратуру поддерживают между -5 и -3 С во время добавления. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Смесь экстрагируют водой, затем общим количеством

500 мл 20%-нои солянои кислоты. Кислотный раствор делают основным насыщенным раствором карбоната натрия, Смесь экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом магния, затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают п-толуолсульфокислотой с получением соли.

После перекристаллизации из этанола получают N-(3-(изопропиламино)про4 пил.(-N -(2,б-диметилфенил) -мочевину, 4-метилфенилсульфонат, т.пл. 152154 С, выход 72 г °

Вычислено, %: С 60,66; Н 7,64;

N 9,65; S 7,36.

С(Н2 М О С1Н рЯОэ

Найдено, %: С 60,53; Н 7,69;

N 9,45; S 7,53.

Гидрохлорид, т.пл. 162-164 С (перекристаллизовано из смеси этанолэфир, выход 52 r из 73 6 r 2,6-диметилфенилизоцианата).

Вычислено, %: С 60,08; Н 8,74;

N 14 02 Cl 11,83.

С „ Н2 И О НС1

1344245

Найдено, X: С 60,02; Н 8,97;

N 14,02; Cl 11,83.

Фосфат, т.пл. 194-195 C (перекристаллизован из этанола, выход 4,9 r из 10,0 г свободного основания).

Вычислено, 7: С 49,85 Н 7,81, N 11,63.

С Н 5И О ° Н РО

Найдено, 7: С 49,48; Н ?,89;

N 11,54.

Пример 3. N-(3-(н-Пропиламино)-пропил-N -2,6-диметилфенил)мочевина.

Раствор 14,7 r 2,6-диметилфенилизоцианата и 50 мп дихлорметана добавляют к перемешиваемому охлажденному раствору из 40 r N-н-пропил-1,3-диаминопропана и 350 мп дихлорметана. Температуру поддерживают комнатной в течение 45 мин. Раствор экстрагируют водой, затем 200 мл 20Х-ной соляной кислоты. Кислотный раствор делают основными при помощи насыщенного раствора карбоната натрия. Основную смесь экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом магния, затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают п-толуолсульфокислотой с получением соли.

После перекристаллизации из смеси этанол — эфир получают N-j3-(н-проI пиламино)-пропил-N -2,6-диметилфенил)мочевину, 4-метилфенилсульфонат, т.пл. 157-159 С, выход 12 г.

Вычислено, Ж: С 60,66; Н 7,64, N 9,65; S 7,36.

С Н И О С ЛАБО

Найдено, Ж: С 61,01; Н 7,47;

N 9,77; $7,09.

Пример 4. N- 3-(изопропиламино) пропил) -N -(2,5-диметилфенил )мочевина.

Раствор 14,7 г 2,5-диметилфенилизоцианата и 50 мл дихлорметана добавляют к перемешиваемому охлажденному раствору 35 г изопропил-1,3-диаминопропана и 400 мл дихлорметана. Температуру поддерживают между (-)5 и

О C-во время добавления. Перемешивание продолжают нри комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор экстрагируют водой, затем 200 мл 15Х-ной соляной кислоты (об/об). Экстракт кислоты делают основным при помощи насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом магния, затем упаривают досуха. Остаток растворяют в эфире и насыщают хлористым водородом. Твердое вещество отделяют и перекристаллизовывают из смеси этанол — эфир с получением

I

N- (3-(изопропиламино) -пропил1-N -(2, 5-диметилфенил) мочевины, гидрохлорида, т.пл. 152-154 С, выход 12 r.

Вычислено, Е: С 60,08; Н 8, 74, 10 N 14,02; Cl 11,83.

С„Н,Р,О НС1

Найдено, 7: С 59,97; Н 3,77;

N 14,03; Cl 11,74.

Пример 5. N-(3-(Изопропил-!

)5 амино)-пропил -N -(5-хлор-2-метилфенил)мочевина.

Раствор 16,7 r 2-метил-6-хлорфенилизоцианата и 50 мп дихлорметана добавляют к перемешиваемому охлажден20 ному раствору 35 г N — изопропил-1,3-диаминопропана и 250 мл дихлорметана. Температуру поддерживают при (-)5 — 0 С во время добавления. Перемешивание продолжают при комнатной

25 температуре в течение 20 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрацией. Фильтрат экстрагируют водой,. затем 200 мл 15Х-ной соляной кислоты (об/об) . Кислотный эк30 стракт делают основным при помощи насыщенного раствора карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном.

Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом магния, затем упаривают доЗ5 суха. Остаток растворяют в этаноле и насыщают хлористым водородом. Раствор упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с эфиром до тех пор, пока он не отвердеет. Твердое веще4р ство перекристаллизовывают из смеси этанол -- эфир с получением N-(3-.(изопропиламино)-пропил) -N --(5-хлор-2-метилфенил)мочевины, гидрохпорида,, т.пл. 180-183 С, выход 6,5 r.

Вычислено, 7.: С 52,50; Н 7,24;

N 13,12;3 Cl 22,14.

С а Н 2ИС10 НС1

Найдено, 7: С 52,41; Н 7,08

50 N 13,32; Cl 21,98.

Пример 6. N-(3-(н-Бутиламино) -пропил )-N -(2,6-диметилфенил)мочевина.

Раствор 19,4 г N-н-бутил-1,3-ди55 аминопропана, 20,5 r п-анизальдегида и 200 мп толуола кипятят с обратным холодильником в колбе, оборудованной водным сепаратором. Через 4 ч раствор выпаривают досуха в вакууме, получая

13442

45 6 кипения растворителя) с тем, чтобы одновременно осуществить снятие защитной группы и перегруппировку с образованием соответствующих продуктов (А, В и С) в виде 4-метилфенилсульфоната. Если желают получить свободное основание, то 4 †метилфенилсульфонатную соль обрабатывают 50%-ным раствором NaOH, экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное в результате свободное основание может быть превращено в другую кислотную соль в результате обработки разбавленной кислотой такой, как хлорисTQBopородная или фосфорная.

Пример 8. N-(3-(Бутиламино1пропил) — N —, (2, 6-диме тилфенил) мочевина.

Названное соединение получают также реакцией 2,6-диметилфенилизоцианата с N-н-бутил-l,3-диаминопропаном согласно способу примера 2Ь.

Пример 9. N-(3-(Изопропиламино)пропил ††(5-бром-2-метилфенил)— карбамид.

Следуя примеру- 5, раствор 2-метил-5-бромфенилизоцианата (21, 1 r) и дихлорметана (50 мл) добавляют к перемешиваемому охлаждаемому раствору

N-изопропил-1,3-диаминопропана (35 r) в дихлорметане (250 мл) . Во время добавления температуру выдерживают в пределах от (-)5 до 0 С. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Полученный твердый осадок отделяют фильтрованием. Фипьтрат экстрагируют водой, затем 200 мл 15%-ной хлористоводородной кислотой (по объему на объем). Кислотный экстракт доводят до щелочной среды насыщенным раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор высушивают над сульфатом магния, затем упаривают досуха, что

I дает N-3-(изопропиламино) пропил-(N

-5-бром-2-метилфенил) карбамид в виде аморфного твердого остатка.

Названные соединения получают в результате реакции N-изопропил-1,3-диаминопропана (А и В) или N-н-пропил-1,3-диаминопропана (С) с п-анизальдегидом, проведенной согласно способу примера 1, с образованием Мt

-а низ илиде н-N — изопропил-1, 3-диаминопропана (А и В) или N-анизилидин-N -н-пропил-1,3-дианопропана (С) .

Затем такое анизилидиновое соединение подвергают взаимодействию соот- 0 ветственно с 2,5-диметилфенилизоцианатом (А), 5-хлор-2-метилфенилизоцианатом (В) или 2,6-диметилфенилизоцианатом (С) аналогично способу 2 а.

После выделения полученного продукта и его растворения в органическом растворителе полученный раствор обрабатывают гидроксиламин-п-толуолсульфонатом при нагревании (при температуре

36„5 г N-анизилидин-N -н — бутил — 1, 3—

-диаминопропана.

Раствор 20 5 г 2 6-диметилфенилизоцианата в 50 мл хлороформа медленно добавляют к раствору укаэанного производного анизилидена в 100 мл хлороформа. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч после завершения добавления. Растворитель удаляют в вакууме, получая

57 г N-3-(п-анизилиденаминопропил)-!

-N -2, 6-диметилфенил-N-(н-бутил) -мочевины в виде вязкой жидкости.

Смесь указанных производных мочевины, 28,7 г гидроксиламин-и-толуолсульфоната и 200 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение

15 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают в порошок в кипящем эфире до тех пор, пока он не 20 отвердеет. Твердое вещество отделяют и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 17 г N-((3-бутиламино)пропил)-N"-(2,6-диметилфенил)мочевины, 4-метилбензолсульфонат, т.пл. 138-140 С.

Вычислено, %: С 61,44, Н 7,85, N 9,35; S 7,13.

С„,Н„N O - C,Н,ЗОз

Найдено, %: С 61,01; Н 7,88;

N 9,20; $ 7,11.

Пример7.

N-(3-(Изопропиламино) пропил) — N

-(2,5-диметилфенил)мочевина (А).

N-(3-(Изопропиламино)пропил) -N — 35

-(5-хлор-2-метилфенил)мочевина (В) .

N-(3-(н-Пропиламино)пропил) -N —

-(2,6-диметилфенил)мочевина (С), Свободный карбамидный продукт растворяют в этаноле и насыщают хлористым водородом. Полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают с эфиром до тех пор, пока он не затвердеет. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол — эфир, что дает N- (3-(изопропилf амино) пропил -N — (5-бром-3 — ме тилфе7 13442 нил)карбамид, гидрохлорид, т.пл. 1802 С, выход 7,4 г.

Пример 10. Подавление аритмии при помощи соединений формулы I можно продемонстрировать на следующих 5 опытах.

В каждом опыте собакам обоих полов вводят 35 мг/кг пентобарбитала натрия (внутривенно) для анестезии. Применяют искусственное дыхание положительного давления с комнатным воздухом. Кровяное давление записывают из бедренной артерии при помощи датчика давления и осциллографа.

Подавление фибрилляций (мерцаний) желудочка, стимулированных электричеством (фибрилляторный порог, мера действия).

При испытании в соответствии с указанной методикой соединения, описанные в примерах 2-6, дают умеренное или значительное увеличение порога фибрилляции при дозе 10-20 мг/кг (соединения испытаны в виде аддитивной соли кислоты); Различий в активности порога фибрилляции между тозилатами и гидрохлоридами соединений примера 2 не замечено. Увеличение интервала наблюдалось у соединения примера 5.

Результаты увеличения (+ стандартные отклонения) порога фибрилляции для соединений примеров 2-6 при дозах

10 и 20 мг/кг приведены в табл. 1.

Т аблица1

Фибрилляторным порогом является напряжение, при котором получают фибрилляции желудочка путем внешнего электрического .стимулятора, подавае-.— мого на левый желудочек во время реполяризационной фазы миокарда. В этом тесте противоаритмическая активность соединения оценивается его способностью увеличивать фибрилляторный порог у анестезированных собак.

10 мг/кг

2+"

1,9+ 0,4

3,4+ 0,4

2,6+ 1,1

3,5+ 0,8

2,6 + 0,6

1,7+ 0,9

2,9, 0,3

2,5 + 0,5

8,8 + 0,5

4,1 «+ 1,1

6,0+ 0,7

«4 собаки при 10 мг; 2 собакам вводят дополнительно 10 мг.

"+Данные для соединения примера 2

40 относятся как к гидрохлориду, так и к тозилату этого соединения.

Подавление желудочной сердечной аритмии, вызванной строфантином.

Внутривенное введение строфантина приводит к аритмии желудочка. В этом опыте противоаритмическая активность соединения определяется по его способности восстанавливать нормальный 0 сердечный ритм у собак, которых обра батывают строфантином и анестезируют пентобарбиталом, строфантин вводят внутривенно, анестезируют собак при начальной дозе 50 мкг/кг,а затем до- 5 зы увеличивают до тех пор, пока не будет вызвана аритмия желудочка (учащенные удары желудочка или желудочная тахикардия). Обычно достаточно общей дозы 55-60 мкг/кг для того, чтобы

Фибрилляцию желудочка получают y анестезированных собак за счет стимуляции левого желудочного эпикарда в течение 5 с с продолжительностью пульсации 3 мс при частоте 60 Гц.

Стимуляцию получают, используя биполярные платиновые электроды, отстоя-, щие друг от друга на 3 5 мм, помещенные в пластиковый кожух. размером 7 х х 12 мм, который прикрепляют к. эпикарду. Цепь раздражителей передается посредством R-волны электрокардиограммы с увеличивающейся интенсивностью (вольты) с интервалами в 1 мин до тех пор, пока не произойдет фибрилляция. Животное дефибриллируют по средством С-контртока (постоянного тока) и такая последовательность повторяется через 10 мин. Испытуемое лекаоство вводится внутренно через 5I . 10 мин. Фибрилляционный порог определяется перед инъекцией и через

10 мин после инъекции каждой дозы лекарства. Увеличение порога не менее, чем + 75 В считается неактивным

+ 75-99 В считаются граничной линией, +1,0-1,24 В считаются слабым воэ. действием, +1,25-1,99  — умеренным; и +2,0 В или более — значительным.

Соединение Увеличение порога, В, при дозе

9 1344245 10 вызвать аритмию. Затем вводят испыту- бак при дозе 7,5 + 1,7 мг/кг, а гидемое соединение внутривенно через рохлорид восстанавливает нормальный

3-5 мин по прошествии 20 мин после сердечный ритм у семи собак из восьми введения строфантина и наблюдают его при 6,8 + 1, 1 мг/кг . У оставшейся со.) влияние на аритмию. Введение лекар- баки в последней группе наблюдают ства прекращают, когда наблюдают воз- уменьшение аритмии, но ввиду отсутвращение к нормальному сердечному ствия р-волны в ЭКГ, указан соединиритму. У не леченных собак аритмия тельный ритм. Однако учитывают что

У продолжается более 45 мин. эта собака получила большую, чем нормальная дозу (70 мкг/кг) строфантина.

При испытаниях соединения примезилата восстанавливает нормальный ров 3-6 дают результаты приведенные

Э сеРдечный Ритм У всех из 4 взЯтых со- в табл. -2.

Таблипа2

Соединение Количе ство Доз а, Результаты собак мг/кг

7 Восстановление нормального сердечного ритма (2 собаки) 7 Улучшение сердечного ритма (i собака) 8 Восстановление нормального сердечного ритма

10 То же

3,0 Восстановление синусного ритма. Соединительный ритм (улучшение) 7,5 Восстановление синусного ритма гидрохлорида восстанавливает нормальный сердечный ритм полностью у всех

5, из шести взятых собак, находящихся

55 в создании, при дозе 15-20 мг/кг.

Двум животным соединение вводят дополнительно так, что общая доза была больше 40 мг/кг. Хотя животное

Подавление аритмии желудочка, вызванной коронарной лигатурбй (наложение лигатуры на вену) .

Лигатура левой передней нисходящей коронарной артерии в две стадии в течение 20 мин приводит к сильной аритмии желудочка, которая начинается через 5-7 ч и длится примерно 48 ч.

На третий день аритмия прекращается и возвращается нормальный ритм. Особенно сильна аритмия в первые 24 ч после наложения лигатуры. В этом опыте активность против аритмии испытуемого соединения оценивается его способностью восстанавливать нормальный сердечный ритм у коронарно лигатированных собак. На левую переднюю нисходящую коронарную артерию анестезированной собаки накладывают лигатуру в две стадии на уровне атриального отростка. Животное отходит от анестезии, и испытуемое соединение вводят собаке, которая в сознании, внутривенно или орально (через желудочную трубу) через 18-24 ч после наложения

4 лигатуры. Опытное соединение вводят до тех пор, пока не наступит восстановление нормального сердечного ритма °

При внутривенном введении примерно после 24 ч наложения лигатуры в соответствии с описанной методикой, соединение примера 2 в виде тозилата или

1344245

При оральном введении соединения примера 6 при дозе 50 мг/кг получают нормальный сердечный ритм у одной собаки, но эта доза послужила причиной

55 плохого состояния собаки. оказалось слабее, смертных случаев не наблюдалось. Соединение примера 3 восстанавливает нормальный сердечный ритм у двух из взятых двух при дозе

10 мг/кг. Соединение примера 4 восстанавливает нормальный сердечный ритм у трех из четырех собак при дозе 14-15 мг/кг (в.б.). У четвертой собаки не наблюдалось улучшения при дозе 20 мг/кг. Соединение примера 5 восстанавливает нормальный сердечный ритм у всех из взятых четырех собак при дозе 8-20 мг/кг (в.м.) . Соединение примера 6 восстанавливает нормальный сердечный ритм у двух из взятых двух собак при введении (в.в.) в соответствии с указанной методикой при дозе 20 мг/кг.

При испытании в соответствии с указанной методикой при оральном введении через примерно 24 ч после на.ложения лигатуры соединение примера

2, взятое в виде тозилата, восстановило .сердечный ритм при дозе 4050 мг/кг у восьми из девяти собак.

Хотя у нескольких животных возникла временная слабость, ни у одной из восьми собак не наблюдается серьезных или длительных побочных эффектов. При дозе 35 мг/кг у двух из трех животных восстановлена высокая степень нормального сердечного ритма без каких-либо побочных эффектов.

При оральном введении соединения примера 2 в виде гидрохлорида при единичной дозе 50 мг/кг восстанавливается нормальный сердечный ритм, но применение соединения дает общую слабость и две из восьми собак умерли.

Три из взятых трех собак погибают при единичной дозе 75 мг/кг. Однако при оральном введении соединения примера 2 в вице гидрохлорида отдельными дозами через два часа, которые в сумме составляют 50 мг/кг, восстанавливается нормальный сердечный ритм без неблагоприятных эффектов. У одной со" баки наблюдается неустановившееся улучшение, и легкое (короткое) восстановление нормального сердечного ритма наблюдается .после введения дополнительной дозы 15 мг/кг. У второй собаки и при начальной дозе

25 мг/кг получают небольшое улучшение, но при дополнительной дозе

25 мг/кг получают продолжительное восстановление нормального сердечного ритма.

При испытании в соответствии с описанной методикой при оральном введении через примерно 48 ч после наложения лигатуры соединения примера

2, взятого в виде тозилата, или гидрохлорида, наблюдают восстановление нормального сердечного ритма у четырех из пяти собак при дозе 15 мкг/кг.

10 При этой дозе наблюдают значительное улучшение у одной собаки. Когда соединение примера 2 вводят в форме или тозилата, или гидрохлорида при дозе

25 мг/кг, наблюдают восстановление

15 нормального сердечного ритма у шести из семи собак. Значительное улучшение наблюдается у одной из собак при этой дозе, а восстановление нормального сердечного ритма наблюдают у живот20 ного после введения дополнительной дозы 15 мг/кг.

Тозиловая соль соединения примера 2 является предпочтительной для орального введения, а его гидрохло25 ридная соль является предпочтительной для введения при помощи инъекций.

Когда соединение примера 4 вводят орально в соответствии с описанной методикой в количестве 50 мг/кг, на30 блюдают восстановление нормального сердечного ритма у одной из трех собак и не наблюдают какого-либо значительного эффекта у других двух собак., 1

При оральном введении соединения примера 5 в виде тозилата в количестве 50 мг/кг наблюдают менее 50Х нормального сердечного ритма. Гидрохлорид (соль), введенный орально при

40 той же дозе, дает нормальный сердечный ритм у шести собак из взятых шести и у пяти из шести собак этот эффект продлевается с 4 до 6,5 ч. При оральном введении соединения приме45 ра 5 при дозе 25 мг/кг получают нормальный сердечный ритм у двух из трех собак и значительное улучшение преобладающего нормального ритма у третьей собаки.

Сравнительные данные биологической активности соединений близкой структуры представлены в табл. 3-6.

1344245

Таблица 3

Соединение

Повышение порога, В, при дозе

N-L3-(Изопропиламино)пропил)-N -(2-хлор-6-метилфенил)мочевина (сравнительное) 0,75 + 0

3,13+ 4

N- (3-(Изопропиламино) пропил "-N †(5-хлор †-метил1

J фенил) мочевина (пример 5) 3,5 + 0,8

8,8 + 5

Усиление действия предлагаемого соединения, X

466

280

Таблица 4

Соединение

N — (3-(Диметиламино)пропил )-N -2, 6-диме тилфе нилв мочевина (сравнительное) О, 1 + О, 1

0,75 + 25

N — (3-(Изопропиламино) -пропил )-2, 6-диметилфенилмочевина

1,9+ 0,4

2,9+ 3

Улучшение, обеспечиваемое предлагаемым соединением, Е

1900

386

Т аблицa5

Наличие АУ-блокады

Соединение

Увеличение порога, В, при дозе

10 мг/кг 20 мг/кг

2,0+ 0,3 (и = 19) 1) 75+ 0,3 (n = 3) N-(3-Изопропиламинопропил)-N -(2,6-диметилфенил)мочевина (предлагаемое) I

М-(3-ДиизопропилI амино-пропил)-N

- (2, 6-диме тилфе нил)— мочевина (сравнительное) II

10 мг/кг 20 мг/кг

Увеличение порога, В, при дозе

10 мг/кг 20 мг/кг

3,1 + 0,3 (п = 12) Без АУ-блокады

4,1 + 1,1 У двух собак АУ-бло(п = 2) када, причем у первой

16

Продолжение табл.5

1344245

Увеличение пор ога, В, при дозе

Соединение

Наличие АУ-блокады

10 мг/кг 20 мг/кг

4,1 + 1,1 Без АУ-блокады

2,6 + 0,6

3,5 + 0,9* (и = 3) + при дозе 5 мг/кг (2,5 + 2,5 для двух из трех собак) .

Т а б л и ц а 6

Наличие

АУ-блоДлительность, мин кады

42,8 и 1,5 Без АУблокады

11 7,1+ 1э1

1 5 0

АУ-бло1 6 0 БезSR* када и смерть

Без АУблокады

2 3,9

1 3,0

45

1 3, 5 Окружающий SR

N- (3-Моно (н-бутиламино)пропил )-N -(2,6-диметилфенил)мочевина (предлагаемое} III

N- (3-Ди(н-бутиламино)пропил)-N -(2,6-диметилфенил)мочевина (сравнительное) IV

Испытуемое и Доза, Эффект соединение мг/кг

*SR = нормальный синусовый ритм ! собаки АУ-блокада и гибель при дозе

10 мг/кг

У первой собаки полная АУ-блокада при дозе 10 мг/кг, гибель

Умеренная АУблокада 1344245

Результаты, представленные в табл. 3, показывают; что предлагаемое

5-хлор-2-метилфенильное соединение значительно повышает порог — на 466Х при дозе 10 мг/кг и на 280% при дозе

20 мг/кг по сравнению с повышением порога, обеспечиваемым эталонным

2-хлор-6-метилфенильным соединением.

Результаты, представленные в табл. 4, говорят о том, что для срав- 10 нительного соединения в качестве антиаритмического агента повышение порога не достигается при дозе 10 мг/кг (оно практически близко к нулю), а при дозе 20 мг/кг повышение незначительное. Предлагаемое соединение проявляет умеренную и ярко выраженную активность при двух значениях сравнимой дозы и процентное увеличение на.

1900 и 386Х соответственно при двух 20 указанных дозах по сравнению со сравнительным соединением.

Антиаритмическую эффективность

N-моно- и диалкиламино-пропил — N — 2,6-диметилфенилмочевин оценивают на двух стандартных . моделях кардиальной аритмии у собак. Порог фибрилляции обеспечивает меру электрической стабильности сердца, а также позволяет определять индуцированные лекар- ством изменения (электрокардиографические изменения, пример 2) нормальной электрической активности сердца (см. пример 9) . Второе испытание

Quabain индуцированная аритмия обес35 печивает оценку антиаритмической активности не нормального сердца (см. пример 9). Кроме этого, ь связи с природой действия Quabain на атриовентрикулярную проводимость, это испытание также демонстрирует потенциал лекарства в отношении осуществления блокады антриовентрикулярной проводимости (АУ-блокада) — серьезного и or45 раничивающего побочного эффекта, который может лимитировать клиническое использование соединения.

N-(3-(н-Бутиламино)пропил)-2,6-диметилфенилмочевина (пример 6) дает значительное повышение порога фибрилляции (FT) при дозе 10 мг/кг. Повышение дозы до 20 мг/кг не приводит к

АУ-блокаде, но. дополнительно повышает

Т. Это соединение также проявляет вы- 55 сокую эффективность против Quabair>аритмии, обеспечивая нормальный синусовый ритм (SR) у обеих собак, на которых проводили испытание дозой

3 мг/кг, внутривенно. Применение сравнительного соединения — стандарта М-13-(ди-н-бутиламино)пропил -2, 6-диметилфенилмочевины приводит к увеличению FT при дозе 5 мг/кг, эквивалентному тому повышению, что наблюдали при использовании моно-н-бутилового соединения при норме применения

10 мг/кг, что говорит о несколько большей активности первого соединения. Однако, в отличие от моно-н-бутильного соединения, в том случае, когда начальную дозу ди-н-бутильного соединения удваивали, у одной собаки наблюдалась полная блокада АУ и она погибла, Способность ди-н-бутилового аналога давать полную АУ-блокаду дополнительно подтверждена данными

Quabain. При дозе 3 мг/кг SR (100X) восстанавливалась у одной собаки в течение лишь 20 мин. При несколько более высокой дозе (3,5 мг/кг) у одной собаки наблюдалась полная АУ-блокада перед полным восстановлением SP.

Тот же образец активностей для н-бутилового аналога используют для сравнения моноизопропилового и ди— изопропилового аналогов. И-(3-(Изо/ пропиламино) пропил) -N -2,6 — диметилфенилмочевина (пример 2) дает значительное повьшiение (2,04 + О,ЗУ) FT при дозе 10 мг/кг. Увеличение дозировки до 20 мг/кг приводит к дальнейшему увеличению FT и у испытуемых собак не наблюдают АУ-блокаду (n =

19); Установлено, что моно-изопропильное соединение восстанавливает

ГР у всех собак с токсичностью при дозе 7, 1 + 1, 1 мг/кг. У всех испытуемых собак не наблюдается АУ-блокады (n = 11). N-t3-(Диизопропиламино)npof пил)-N -2,6-диметилфенилмочевина дает эквивалентное увеличение FT при дозах 10 и 20 мкг/кг. Диизопропильное соединение дает полную АУ-блокаду и приводит к смерти одной собаки при дозе 10 мг/кг ° Полная АУ-блокада проявляется у двух других собак при дозах 10",20 мг/кг. Когда диизопропильное соединение испытывают против

Quabain-аритмии, у одной собаки проиаходиу полная АУ-блокада и она погибает при дозе 5 мг/кг, тогда как вторая собака успешно переносит эту дозу.

Поэтому потенциальная возможность возникновения опасной и даже фатальной АУ-блокады при дозировках, лежа13442

Y-NH-СО- Н-СН СН CH NÍZ, Х

Приоритет по приэнакам:

03. 07. 78 при Y — 2,6-диметилфенил-, 2,5-диметилфенил-, 5-хлор-2-метилфе нил; Х вЂ” н-пропил, изопропил, н-бутилрадикал3

21.05.79 при Y — 5-бром-2-метилфенин, Х вЂ” пропил, изопропил, н-бутилрадикал.

Составитель М.Меркулова

Техред И.Понович Корректор А.Обручар

Редактор Н.Егорова

Заказ 4839/58

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 щих в терапевтическом интервале значений, должна препятствовать клиническому использованию диалкиламинопропильных замещенных аналогов, тогда как предлагаемые моноалкиламинопропильные соединения не обладают таким опасным свойствам.

Полученные результаты представлены в табл. 5 и 6.

Формула изобретения 10

1. Способ получения N-(3-алкил-! аминопропил)-И-фенилмочевины общей формулы

Y-NH-СО-NH-СН СН СН -NHX где Y - 2,6-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-бром-2-метилфенил, Х вЂ” н-пропил, изопропил, н-бутил, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, 20 что замещенный фенилизоцианат общей формулы

Y-И=С=О, где Y имеет указанные значения, подвергают взаодейств. с диамннО 25 пропаном общей формулы

Н.„И-СН,СН,СН,НИХ, где Х имеет указанные значения, в среде органического растворителя при температуре (-5)-(+24) С с после- 30 дующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

2. Способ получения N-(3-алкиламинопропил) -N -фенилмочевины общей фор- 35 мулы

45 20

У NH CO-NH-СН СН,СН ИНХ,, где Y — - 2,6-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 5-хлор-2-метилфенил, 5-бром-2-метилфенил, Х вЂ” н-пропил; изопропил, н-бутил, или фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что замещенный фенилизоцианат общей формулы

Y-И=СО, где Y имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с замещенным диаминопропаном общей формулы

Z-ЯН-СН,СН,СН,-ИНХ, где Х имеет указанные значения, Z — защитная группа, с получением соединений общей формулы где У, Х, Z имеют указанные значения, с последующим одновременным снятием защиты и перегруппировкой в среде органического растворителя при температуре кипения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.