Модель клеточной популяции нормальной и опухолевой ткани

Модель клеточной популяции нормальной и опухолевой ткани

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к вычислительной технике и предназначено для изучения динамики клеточной популяции злокачественных опухолей и для планирования режимов фракционированного облучения и химиотерапии злокачественных опухолей. Цель изобретения - повышение точности имитации проведения Изобретение относится к области медицины и медицинской техники и может быть использовано для изучения поведения клеточных популяций, например , злокачественных опухолей, с целью подбора наилучших режимов радиа-. ционного облучения или химиотерапии таких опухолей. Целью изобретения является повьшхение точности моделирования путем имитации фазы покоя относительно пролиферации . клеточной популяции в ее нормальном состоянии и при воздействии облучения и химических веществ. Цель достигается тем, что в модель содержащую N каналов, каждый кз которых имеет М модулей 19, причем каждый модуль содержит последовательно соединенные элемент И 6, генератор 1.временного интервала, элемент ИЛИ 4, элемент ЗА ПРЕТ 5, управляемый стохастический распределитель 7 импульсов, реверсивный счетчик 2 и логический элемент 8, а также входнбй элемент ИЛИ 30, дополнительно введены накопительный узел 21 с двумя группами входов, логический селектор 22, размножитель импульсов, управляемый стохастический распределитель 29 и реверсивный счетчик 20 с двумя группами входов сложения и одной группой входов вычитания. Кроме того, каждый канал устройства снабжен элементами И 23 и 24, элементами ЗАПРЕТ 25 и 26 к элементом ИЛИ 27. 5 з.п. ф-лы, 8 ил. На фиг.1 показана функциональная схема одного модуля; на фиг.2 - функциональная схема реверсивного счетчика импульсовi на фиг.З - функциональная схема модели для частного случая имитации клеточной популяции непораженной ткани; на фиг.4 - функциональная схема модели для общего случая имитации клеточной популяции ткани при воздействии на нее радиоактивного излучения либо химических веществ; на фиг.5 - функциональная § (Л БО ел S 1C

СОЮЗ СОВЕТСНИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% OD

А1 (51)5 С 06 С 7 60

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 3960442/28-14 (22) 02,10,85 (46) 30,03,90. Бюл, 11 12 (71) Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт (SU) и Институт математики с вычислительным центром Болгарской

AH(BG) (72) 10,В,Гусев, P.Ý.Ãóò (SU), М,С.Танушев (BG) и А,Ю,Яковлев (SU) (53) 615.47(088,8) (56) Авторское свидетельство СССР

N- 11!1601, кл, G 06 Р 15/20., 1982, (54) МОДЕЛЬ КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ (57) Изобретение относится к вычислительной технике и предназначено для изучения динамики клеточной популяции злокачественных опухолей и для планирования режимов фракционированного облучения и химиотерапии злокачествен ных опухолей. Цель изобретения — повышение точности имитации проведения

Изобретение относится к области медицины и медицинской техники и может быть использовано для изучения поведения клеточных популяций, например, злокачественных опухолей, с целью подбора наилучших режимов радиа-; ционного облучения или химиотерапии таких опухолей.

Целью изобретения является повышение точности моделирования путем имитации фазы покоя относительно пролиферации.

2 клеточной популяции в ее нормальном состоянии и при воздействии облучения и химических веществ, Цель достигается тем, что в модель содержащую Х каналов, каждый из которыХ имеет М модулей 19, причем каждый модуль содержит последовательно соединенные элемент И 6, генератор 1 временного интервала, элемент ИЛИ 4, элемент 3A"

ПРЕТ 5, управляемый стохастический распределитель 7 импульсов, реверсивный счетчик 2 и логический элемент 8, а также входной элемент ИЛИ 30, дополнительно введены накопительный узел 21 с двумя группами входов, логический селектор 22, размножитель ср импульсов, управляемый стохастический распределитель 29 и реверсивный счетчик 20 с двумя группами входов сложения и одной группой входов вычитания. С

Кроме того, каждый канал устройства снабжен элементами И 23 и 24, элемен- 2 тами ЗАПРЕТ 25 и 26 и элементом ИЛИ

27, 5 з.п. ф-лы, 8 ил, На фиг,1 показана функциональная схема одного модуля; на фиг.2 — функциональная схема реверсивного счетчика импульсов1 на фиг,3 — - функциональная схема модели для частного случая имитации клеточной популяции непораженной ткани; на фиг.4 — функциональная схема модели для общего случая имитации клеточной популяции ткани при воздействии на нее радиоактивного излучения либо химических веществ; на фиг.5 — функциональная

1353149

20 схема варианта узла размножения импульсов; на фиг,б — функциональная схема варианта построения накопительного узла; на фиг.7 — функциональная схема варианта построения стохастического распределителя импульсов; на фиг,8 — схема.многовходового реверсивного счетчика.

Модуль (не обозначен) содержит (фиг,1) генератор 1 временного интервала, реверсивный счетчик 2 с первым входом слежения а вторым входом слежения б и входом вычитания с, генератор 3 случайного импульсного потока, элемент ИЛИ 4, элемент ЗАПРЕТ

5 (элемент НЕТ), элемент И 6, стохастический распределитель 7 импульсов, логический элемент 8 и входы 9,, 1О>

11, Кроме того, возможен вариант работы устройства, при котором в .модуле необходимо иметь дополнительный элемент ИЛИ 12, В одном варианте построения модуля выход генератора 3 подключен непос- 25 редственно к входу элемента ЗАПРЕТ 5, Возможен также второй вариант построения модуля, имеющий дополнительный генератор 13 случайного импульсного потока и дополнительный элемент ИЛИ 30

l2 (изображен пунктиром), В этом варианте генератор 3 подключен к элементу ЗАПРЕТ 5 через дополнительный элемент ИЛИ 12, Дополнительный генератор

13 подключен параллельно генератору 3 (по выходу — через элемент ИЛИ 12), Реверсивный счетчик (фиг,2) содержит триггеры 14, входные элементы

ИЛИ 15, элементы И 17 и дополнительный элемент ИЛИ 18. Вход вычитания 40 обозначен с„ первый вход сложения а, второй вход сложения б. Элементы И 16 соединены последовательно и образуют цепь переноса сигналов от входа вычитания с, Элементы И 17 и элемент 45

ИЛИ 18 образуют цепь переноса сигналов от входов сложения а и б, Модель для частного случая имитации клеточной популяции (фиг,3) не подвергалась радиационному или хими- 5 ческому воздействию, Модель содержит

М модулей 19 -19 (индекс при числовой позиции указывает на номер моду.— . ля) Кроме того, имеется реверсивный счетчик 20 с двумя входами. сложения а и б и входом вычитания с, накопительный узел 21,,выполненный в виде реверсивного счетчика с входами сложения "+" и вычитания "-", логический селектор (дешифратор) 22, элементы И 23, 24, элементы ЗАПРЕТ 25, 26, элемент ИЛИ 27, узел 28 размножения импульсов, управляемый стохастический распределитель 29 и элемент

ИЛИ 30, Предлагаемая модель для общего случая имитации процесса функционирования клеточной популяции (фиг.4) подвергалась лучевому либо химичес— кому воздействию, Модель имеет М каналов (N =. 1, 2,...). Каждый канал имеет M модулей 19 „, где первый индекс указы- вает номер модуля в канале, а второй показывает к какому каналу относится данный модуль, Например, 19„, — это первый модуль первого канала, 9 р, — M-й (последний) модуль, первого канала, 9 — первый модуль

N-ro (последнего) канала и т,д. Цифровые позиции остальных элементов в каждом канале снабжены индексами, указывающими на номер данного канала, Б каждом канале имеются элементы И 23„, 24д, элементы ЗАПРЕТ 25»

26д, элементы ЕЛИ 27 30„. Соединение этих элементов между собой внутри одного канала осуществлено так же, как это описано применительно к фиг.3, Кроме того, во всех каналах все модули (начиная от второго) 19 „19, „ (n = 1,...,N) имеют на входах элемент HJIH 31 (m = 2,...,М; n =

1.. .,N) ° Выход каждого из этих элементов ИЛИ 31,„„ подключен к входам 9 и 10 соответствующего ему модуля, Каждый элемент HJIVi 31 „ имеет

N входов по числу каналов, имеющих— ся в модели. Подключение входов элементов ИЛИ 31 осуществляется следующим образом, Первый вход элемента HJIH 31 щ подключен к первомувыходу предыдущего по номеру модуля 19,„ первого канала, Второй вход элемента

ИЛИ 31щ „подключен к второму выходу предыдущего по номеру модуля 19„„,д второго канала и т.д, Например, для элемента ИЛИ 31, первый вход подключен к первому выходу модуля 19и, второй вход соединен с вторым выходом модуля 19,< и и тт,д. Последний (N-й) вход элемента ViJIH 31, подключен к последнему выходу первого модуля )9,ц последнего канала. На всю модель имеется единый реверсивный счетчик 20 и единый накопительный узел 21 с двумя группами входов, В каждой группе вха.1353149 6.держит RS-триггеры 37 по числу входов, цепь из последовательно соединенных элементов И 38, элементы И 39 и многовходовые элементы 40,1,...,40.п

5 R-входы RS-триггеров 37 подключены к 1 входам сумматора 35,, инверсный выход каждого из этих триггеров (кроме последнего) соединен с соответствующим . ему элементом И 38, прямой выход каждого нз триггеров через элемент И 39 подключен к элементу 40,1, Накопительный узел 21 (фиг.6) со1 держит два многовходовых сумматора

41 -и 42 и реверсивный счетчик 43 с, входами сложения ".+ и вычитания

Выход первого сумматора 41 подключен к входу "+", а вьмод второго сумматора 42 — к входу "-" счетчика 43, 20 Схема управляемого стохастического распределителя 29 (фиг,7) состоит иэ тактируемого параллельного генератора 44 случайных (псевдослучайных) чисел и элементов 45,1, 45.2 .. °,45,й

25 входы которых подключены к выходам генератора 44 с помощью ключей, Схема многовходового реверсивного счетчика 20 (фиг,8) имеет два многовходовых сумматора 46 и 42 импуль30 сов, элемент ИЛИ 48 и реверсивный счетчик 49 с двумя входами сложения а и б, входом-вычитания с, Выход первого сумматора 46 импульсов подключен к входу а сложения счетчика

49, Выход сумматора 47 импульсов соединен с выходом сложения б, а выход элемента ИЛИ 48 связан с входом вычитания с реверсивного счетчика 49, Сумматор 35 содержит элемент за.

40 держки 50. Любая клетка в процессе своего изменения проходит М фаз (обычно,:принимается М=4), Различные фазы, через которые проходят клетки, имитируются одинаковыми по структуре модулями, Модуль работает следующим образом, Число клеток (фис.l) находящихся в той фазе, которую имитирует данный модуль, изображается двоичным числом

50 записанным в счетчике 2, Предположим, что в счетчике 2 записано нулевое чис дов имеется N входов по числу каналов. Первую группу входов образуют входы сложения "+", вторую — входы вывычитания "-". Входы первой группы (сложения) подключены к первому выходу последнего модуля 19щ„ каждого из каналов, Входы второй группы (вычитания) подключены к последним выходам всех модулей 19 каждого канала, Реверсивный счетчик 20 имеет три группы входов — две группы входов сложения и одну группу входов вычитания, Каждая из этих групп имеет по N входов.

Каждый вход сложения первой группы счетчика 20 подключен к выходу элемента И 24,„ соответствующего ему канала. Каждый вход сложения второй группы таким же образом подключен к выходу элемента И 23„„ соответствую" щего канала.

Модель имеет логический селектор (дешифратор) 22, входы которого сое.динены с выходом накопительного узла 21, а выход селектора 22 связан с элементами И 23„, 24п всех каналов и запрещающими входами элементов 3АПРЕТ 25» 26и всех каналов.

Кроме того, в модели имеется узел

28 размножения импульсов с двумя группами входов, Число входов в каждой группе равно числу каналов N, Каждый вход первой группы соединен с выходом элемента И 23 соответствующего этому входу канала. Каждый вход второй группы точно также соединен с выходом элемента И 24„. Выход узла 28 размножения подключен к входу управляемого стохастического распределителя

29, Число выходов распределителя 29 равно N+1 (на единицу больше числа каналов), при этом и-й выход (п=l, ...,N) подключен к входу элемента

ИЛИ 27> n-ro канала и к одному из входов третьей группы (вычитания) реверсивного счетчика 20 °

Узел 28 размножения (фиг.5) имеет реверсивный счетчик 32 с двумя входами сложения а и б и одним входом вычитания,с, логический селектор 33 нуля, подключенный к выходам реверсивного счетчика 32, элемент ЗАПРЕТ 34 вход которого подключен к выходу селектора 33 нуля, а выход соединен с входом вычитания с реверсивного счет :чика 32, Кроме того, в нем имеются два многовходовых. сумматора 35 и 36 импульсов, Каждый из сумматоров соло, т,е, нет ни одной клетки, которая находилась бы в той фазе, которая имитируется данным модулем, Логический элемент 8 построен та . ким образом, что он фиксирует лишь определенные числа, записанные в счетчике 2, Он представляет .собой дешифратор, построенный на элементах И, 1353149

В частности, элемент 8 может фиксировать только нулевое число. В этом случае он представляет собой многовходоной элемент И (либо последователь5 ное соединение двухвходовых элементов И), подключенных к инверсным выходам триггеров счетчика. 2, Тогда, поскольку в исходном состоянии в счетчике 2 записано нулевое число, на вы- 10 ходе элемента 8 имеется единичный сигнал, открывающий элемент И 6, Тот же сигнал с выхода логического элемента 8 через элемент ИЛИ 4 поступает на управляющий вход элемента 15

ЗАПРЕТ 5. !

Генератор 3 случайного импульсного пдтока непрерывно формирует им;пульсы, появляющиеся в случайные моменты времени. Интенсивность потока импульсов, формируемого генератором

3, зависит от числа, записанного в счетчике 2, Чем больше число, тем интенсивнее поток, Импульсы с выхода генератора 3 попадают на элемент

ЗАПРЕТ 5, однако, поскольку на управляющем входе этого элемента имеется единичный сигнал, элемент ЗАПРЕТ 5 заперт, импульс от генератора 3 не попадает на выход элемента 5. Предположим, что на входы 10 и 19 модуля поступил один импульс, что имитирует вхождение в данную фазу одной клетки, Этот импульс через открытый элемент

И 6 запускает генератор 1 временного

35 интервала. Генератор 1 вырабатывает импульс длительностью Ф, который по- ступает на вход элемента ИЛИ 4. Импульс, поступивший на вход 10 ïîïà- 40 дает на суммирующий вход а счетчика 2 и записывает в нем единицу, Поскольку логический элемент 8 реагирует лишь на нулевое состояние счетчика 2, то единичный сигнал с элемента 8 сни45 мается, элемент И 6 запирается, Но, поскольку генератор 1 уже запущен, единичный сигнал с его выхода через элемент ИЛИ 4 попадает на управляющий вход элемента ЗАПРЕТ 5 и поддержива10 ет его закрытым в течение времени <, Следовательно, элемент ЗАПРЕТ 5 не допускает прохождения через него импульсов от генератора 3 в течение всего времени, пока счетчик 2 пуст, и еще в течение времени Й после поступления первого импульса. В течение этого времени счетчик может заполняться или сохранить единичное состояние в эависимости от того, поСтупают ли еще на него импульсы. или нет.

По истечении времени о ." единичный сигнал с выхода генератора 1 снимается и элемент ЗАПРЕТ 5 откроется. По-. этому очередной импульс с выхода генератора 3 сможет пройти на выход элемента ЗАПРЕТ 5. Этот импульс попадает на вычитающий вход счетчика 2, уменьшая его содержимое на. единицу. Одновременно тот же импульс поступает на вход стохастического распределителя

7;

Распределитель 7 построен таким образом, что каждый импульс на его вхо— де вызывает появление единичного сигнала на одном из его выходов, В соответствии с заранее заданным законом распределитель можно установить так, что при поступлении на вход входного импульса на первом выходе распределителя сигнал появляется с вероятностью Р, на втором, — с вероятностью

P и т,д, Кроме того, возможна установка такого режима распределителя, что при поступлении входного импульса сигнал каждый раз появляется на

I одном из выходов, например первом (пример построения распределителя приведен на фиг.7).

Реверсивный счетчик 2 имеет второй вход сложения б, подключенный к входу 11 модуля. Подача импульса на вход б увеличивает содержимое счетчика не на единицу, как обычно, а на два, Поэтому один импульс, поступивший на вход 11 модуля, рав ноценен подаче двух импульсов на вход 10. Одновременно с подачей им,пульса на вход 11, тот же импульс подается на вход 9,, Таким образом, если модуль подпитывается импульсами по входам 10, 9 либо 11, 9 так, что реверсивный счетчик 2 не оказывается пустым, на выходах модуля генерируется случайный поток импульсов, распределяемый по выходам в соответствии с заданным случайным законом, Если эта подпитка прекращается, то после того как из счетчика 2 извлечена последняя единица, поток импульсов на выходе также прекращается и возобновляется не ранее, чем через время после того, как на модуль вновь поступает импульс, Таким образом, выходной поток импульсов с модуля имитирует поток клетрк, завершивших прохождение фазы, 1353149

10 имитируемой данным модулем, а число, записанное в счетчике, соответствует количеству клеток, находящихся в этой фазе, Для некоторых популяций выходной поток клеток имеет бимодальное распределение, Для того, чтобы иметь возможность имитации и этого случая, в модуль может быть введен дополнительный управляемый генератор 13 случайного импульсного потока, вход которого подключен к выходу реверсивного счетчика 2 ° Выход обоих генераторов 3 и 13 подключается к элементу 15

ЗАПРЕТ 5 через дополнительный элемент

ИЛИ 12. Для обеспечения бимодального распределения выходного потока импульсов средние частоты импульсных потоков генераторов 3 и 13 должны зна 20 чительно отличаться, Схема реверсивного счетчика 2 при.. ведена на фиг.2, Она практически совпадает с классической схемой реверсивного счетчика. Исключение составляет 25 лишь элемент ИЛЦ 18, включенный в цепь переноса импульсов сложения, образованную элементами И 17. Вход элемента ИЛИ 18 образует второй вход сло- . жения реверсивного счетчика б, При по-30 даче сигналов на вход б импульс попадает на второй триггер счетчика, что, как известно, равносильно поступлению на вход а двух импульсов, В остальном работа счетчика совпадает с общепринятой.

Режим моделирования клеточной популяции в ее нормальном состоянии, т,е, не подвергшейся облучению (фиг,3), 40

В указанном режиме заблокированы стохастические распределители 7 во всех модулях 19„, 19,..., кроме последнего 19„, при этом сигналы появляются лишь на первом (верхнем по 45 схеме) выходе модуля, т,е, Р = 1.

В последнем модуле 19, распределитель

7 выполнен таким образом, что имеет три выхода.

В исходном состоянии все реверсивные счетчики 2 всех модулей 19» -19ö обнулены сигналами, поданными на

R-входы счетных триггеров (см.фиг.2), Реверсивный счетчик 20 в .данном случае имеет ту же структуру, что и изображенный на фиг,2, и установлен

55 в нулевом состоянии, Селектор 22 фиксирует все числа, записанные в узле 21, начиная с некоторого К, Если число, записанное в . узле 21, меньше К, то сигнал на выхо-, де селектора 22 имеет нулевое значение, Если же это число равно или больше К, то этот сигнал равен единице, Поэтому в исходном состоянии нулевой сигнал с выхода селектора 22 держат закрытыми элементы И 23, 24, а элементы ЗАПРЕТ

25, 26, наоборот, открывает, Каждая молодая клетка начинает жизнь с первой фазы. Количество клеток, находящихся в первой фазе, уста« навливается в узле 21 (например, оно меньше К), Одновременно на элемент

ИЛИ 30 подается сигнал "Пуск". Поскольку распределитель 7 заблокирован, то выходные импульсы через время, появляются лишь на первом выходе модуля 19, . Поток этих импульсов, имитирующий поток клеток, выходящих из первой фазы и входящих во вторую, по" падает на входы 10 и 9 второго модуля 19 .

Содержимое счетчика 2 второго модуля 19 соответствует числу клеток, находящихся во второй фазе. Выходной поток импульсов модуля 19 имитирует поток клеток, выходящих из вто- . рой фазы и т.д.

Таким образом, поток импульсов распространяется по всем модулям, достигая последнего и имитируя последовательное прохождение множеством клеток всех фаз жизненного цикла. Стохастический распределитель 7 последнего модуля 19 не заблокирован, Он имеет три выхода, на которых импульсы появляются с вероятностями Р„„, P и Р„ .

Эти импульсы имитируют. завершение очередной клеткой жизненного цикла, при этом возможны три исхода: появление двух потомков (деление), появление одного потомка (деление с гибелью одного потомка) и непоявление потомков (гибель клетки), Вероятности этих исходов и равны соот-, Beтственно P Рма Рмэ °

Если импульс появился на первом выходе, то он через открытый элемент

ЗАПРЕТ 26 поступает на вход 11 модуля lg что приводит к увеличению содержимого счетчика в модуле 19 на две единицы, т,е, имитирует появление двух молодых клеток. Одновременно тот же импульс попадает на суммирующий вход накопительного узла 21 (реверсивного счетчика), который фиксирует общее число клеток в популяции„

3149

45

55 ки.

1) 135

Появление двух потомков при делении: означает, что число клеток в популяции возросло на единицу (одна исчез- ла, две появились). Именно поэтому содержимое узла 21 возросло на единицу.

Если импульс появился на втором выходе модуля 19, то через открытый элемент ЗАПРЕТ 25 и элемент ИЛИ 27. этот импульс попадает на вход 10 модуля 19 . Это означает появление в первой фазе одной молодой клетки, т,е, имитирует второй исход (деление с гибелью одного потомка). Объем популяции при этом не увеличивается (одна исчезла, одна появилась), . Появление импульса на третьем выходе, последнего модуля 19 имитирует третью ситуацию — гибель клетки, . Этот импульс попадает на вычитающий вход узла 21 и уменьшает его содержимое на единицу (число клеток уменьши" лось — одна исчезла, а новых не появилось).

В нормальном состоянии клеточная популяция растет довольно быстро (вероятность Рм велика, Рм мала4 Рмь пренебрежимо мала). По достижении числом клеток в популяции величины К срабатывает селектор (дешифратор) 22> на его выходе сигнал принимает единичное значение, Этот сигнал закрывает элементы ЗАПРЕТ 26 и 25 и открывает элементы И 23 и 24, Теперь импульсы с первого выхода модуля 19 через элемент И 23 попадают.на вход б реверсивного счетчика 20, а с второго вы-хода через элемент .И 24 - на вход а счетчика 20, Содержимое счетчика 20 определяется числом клеток, находящихся в фазе

"пролиферативного покоя" (фаза G ).

Число этих клеток увеличивается на две (при поступлении импульса на вход б), либо на единицу (при поступлении на вход а). Одновременно импульсы с выходов элементов И 23, 24 начинают попадать на входы узла 28 размножения импульсов. Импульс от элемента И 23, поступающий на первый вход узла 28 размножения, вызывает появление на его выходе двух импульсов. Импульс от элемента И 24, попадающий на втоI рой вход узла 28, вызывает появление на его выходе одного импульса, Следовательно, число импульсов на выходе узла 28 соответствует числу вновь обра-. зовавшихся молодых клеток, Далее каждый импульс попадает на вход управляемого стохастического распределителя 29, у которого в данном режиме используется лишь один выход. Появление импульса на входе распределителя 29 вызывает появление на его выходе импульса с вероятностью которая может устанавливаться заранее (структура и работа как узла

28 размножения, так и распределителя

29 описаны ниже). Импульс с выхода распределителя 29 попадает на вычитающий вход реверсивного счетчика 20, уменьшая его содержимое на единицу,. и одновременно через элемент ИЛИ 27 попадает на вход 10 модуля 19, увеличивая его содержимое на единицу, Таким образом, по достижении популяцией объема К, вновь образующиеся молодые клетки вступают в фазу пролиферативного покоя „ а из этой фазы с вероятностью q извлекается. клетка, которая вновь начинает жизненный цикл

25 с первой фазы, Это позволяет изучать процессы, происходящие в клеточной популяции и, в частности, достижение и поддержание в ней динамического равновесия, Если популяция подвержена действию облучения (фи,4), то облучение приводит к тому, что клетка из нормального состояния переходит в состояние с разной степенью поражения (разной глубиной поражения), т,е. ранее однородная клеточная популяция "расслаивается" на части с разными глубинами поражения, В популяции при этом происходят процессы перехода клеток из непораженного состояния в состояние с раз-. личными глубинами поражения, а также встречные процессы репарации повреждений, приводящие к улучшению состояния,клеток (уменьшение глубины поражения). Эти процессы имитируются в модели следующим образом.

В рассматриваемом режиме (фиг,4) каждый канал имитирует часть популяции, клетки которой находятся в состоянин с определенной глубиной поражения, Соответственно этому номер кана-. ла (и = 1,2. ° .,,N) называется глубиной состояния, Первый канал соответствует непораженному состоянию, а

I последний N-й канал соответствует наибольшей глубине поражения, Состояние с номером 0+1 есть гибель клетS0

23 ) 3532

При работе-в указанном режиме стохастические распределители 7 во всех модулях 19„„а(т = 1,...,M; n=l... N) разблокированы, Число выходов у каждого из этих распределителей равно

N+1,и, как было описано выше, попадание импульсов на входы модуля приводит к тому, что на одном из выходов распределителя с некоторой заранее заданной вероятностью возникает импульс, Появление импульса на первом выхо-, де модуля 19 означает, что несмотря на облучение, данная конкретная клетка оказалась неповрежденной и может вступить в следующую фазу, Этот импульс через элемент ИЛЙ 31<< попадает на входы 9 и 10 модуля 19, (вторая фаза нормального состояния). Если им- 20 пульс появился на втором выходе модуля 19н, .то он через входной элемент

ИЛИ 31 поступает на второй модуль второго канала. Это означает, что данная клетка прошла первую фазу в 25 нормальном состоянии, затем получила небольшое повреждение (соответствующее глубине поражения с номером

"два") и вошла во вторую фазу уже на новой глубине поражения и т.д. Iloскольку (N+1)-й выход первого модуля

19 никуда не подключен (ни к какому другому модулю), это означает, что появление импульса на (Я+1)-м выходе соответствует тому, что клетка, пройдя первую фазу в нормальном состоянии, оказалась потом настолько сильно поврежденной, что погибла, Если обратиться к первому модулю

19<< последнего канала, то появление 4О импульса на его и-м выходе вызовет поступление его через входной элемент

ИЛИ на второй модуль n-ro канала (n=

=1...,,И), Это означает, что данная клетка в той или иной степени репари- 45 ровала полученное повреждение (улучшила свое состояние) при г (М; соР хранила его прежним — (n=N); погибла— (n=N+1), То же самое относится к любому из модулей, Работа последних модулей

19А,<-19м не отличается от работы модуля 19,, описанной выше при разборе режима нормального функционирования популяции. Однако вероятность появления импульсов на их выходах устанавливается таким образом, что чем больше глубина, тем меньше становится вероятность появления сигнала

49 24 на первом, а потом и втором выходах, т.е„ вероятность размножения или хотй бы сохранения числа клеток с ростом глубины поражения уменьшается, Накопительный узел 21 представляеr собой многовходовой реверсивный счетчик, Входы сложения подключены к первым выходам последних модулей

19„, — 19 всех каналов, а входы вычитания подключены к последним выхо-. дам всех модулей всех каналов, а не только последних, Накопительный узел

21 фиксирует полный объем клеточной популяции, Появление импульса на последнем, выходе любого модуля означает гибель какой-либо одной клетки.

Соответственно этому уменьшается число, записанное в узле 21. Появление импульса на первом выкоде последнего модуля 19 1 -19,, любого канала имитирует появление двух потомков, т.е, популяция увеличивается на одну клетку (одна исчезла, две появились).

Поэтому эти выходы подключены к суммирующим выходам узла 21, К выходу накопительного узла (фиг.3) подключен дешифратор 22, фиксирующий превышение количеством клеток в популяции (числом, записанным в узле 21 (счетчике)) заданного числа К. Если это число превышеноо, то на выходе дешифратора 22 появляется единичный сигнал, закрывающий элементы ЗАПРЕТ

25, 2бд и открывающий элементы И 23„, 24„ (n=l Б). При этом, клетки, выходящие из последних модулей 19„,„ каждого из каналов, записываются в реверсивный счетчик. 20, что имитирует попадание клеток с данной глубиной поражения в фазу пролиферативного покоя.

Размножитель 28 имеет два группы входов, Попадание импульса на любой вход первой группы вызывает появление на выходе двух импульсов, Попадание импульса на любой вход второй группы вызывает появление на выходе одного им ульса.

Импульсы с входа размножителя 28 попадают на вход управляемого стохастического распределителя 29. Этот распределитель имеет N+1 выходов (Nчисло каналов), При поступлении на его вход оцного импульса, выходной импульс, появляется на одном из выходов, причем вероятность появления на и-м выходе равна q и может устанавливатьYl ся заранее, Появление импульса íà и-м

3149

30

15 135 выходе распределителя 29 приводит к

1 поступлению этого импульса на один из вычитающих входов реверсивного счетчика 20 и к подаче импульса чере элемент ИЛИ 27„ на вход модуля 19 „, Т.е. из фазы пролиферативного покоя извлекается одна клетка и с вероятностью q „ вводится в первую фазу жизненного цикла канала с глубиной поражения и.

Узел 28 размножения импульсов ра ботает следующим образом (фиг.5).

На входы (например, второй группы) поступают импульсы, каждый из которых попадает на S-вход соответствующего триггера 37 сумматора 35 импульсов и переводит этот, триггер в единичное состояние, при этом на инверсном выходе триггера появляется нулевой сигнал, элемент И 38 этого триггера оказывается закрытым, а элемент И 39 открытым, На тактовый вход Т непрерывно поступают тактовые импульсы, Каждый из этих импульсов проходит по цепи из элементов И 38 до первого закрытого.

Следовательно, он минует все триггеры, находящиеся в нулевом состоянии, и остановится у первого из них, находящегося в единичном состоянии, У этого триггера элемент И 39 открыт и импульс, попадая на вход этого элемента, пройдет через него и далее через элемент ИЛИ 40 поступит на вход б реверсивного счетчика 32, увеличивая его содержимое на две единицы, Одновременно тот же импульс через элемент задержки (изображен пунктиром, попадает на R-вход того же триггера и переводит его в нулевое, состояние, Общее число импульсов на выходе сумматора равно суммарному числу импульсов, поступивших по всем его входам, Это и дает основание называть элемент

35 сумматором импульсов, Таким образом, в сумматоре 35 импульсов производится запоминание входных импульсов на триггерах 37, постоянный опрос их содержимого и запись этого содержимого в счетчик 32 со сбросом опрошенных триггеров 37 в нулевое состояние. Аналогичным образом работает сумматор 36 импульсов, Реверсивный счетчик 32 имеет се лектор 33 нуля, представляющий собой элемент И с входами, подключенными к инверсным выходам триггеров счетчика. На этом выходе единичный сигнал появляется всякий раз, когда счетчик

32 оказывается в нулевом состоянии.

Этот сигнал подается на управляющий вход элемента ЗАПРЕТ 34, На второй вход элемента ЗАПРЕТ 34 поступает тактовый импульс. Если в счетчике

32 записано ненулевое число, то элемент ЗАПРЕТ 34 оказывается открытым и через него тактовые импульсы попа" дают на вычитающий вход счетчика 32, . Таким образом, в счетчике одновременно идут два встречных процесса — запись чисел в счетчик по входам а и б и опорожение счетчика тактовыми им-. пульсами по входу с. Если счетчик

32 достигает нулевого состояния, то селектор 33 закроет элемент ЗАПРЕТ

34. Таким образом, на выходе элемента

ЗАПРЕТ 34 появляется число импульсов, равное количеству импульсов, поступивших в общей сложности на входы второй группы (на сумматор 36 импульсов) и удвоенному числу импульсов, поступивших на входы первой группы (сумматор 35 импульсов). Число входов как первой, так и второй групп равно числу каналов N, Схема варианта построения накопительного узла 21 (фиг.6). Узел содержит два сумматора 41 и 42 импульсов, каждый из которых устроен и работает так же, как сумматор 35 (фиг.5).

Выход сумматора 41 импульсов подключен .к входу сложения "+ реверсивного счетчика 43, а выход сумматора 42 импульсов - к выходу вычитания

Входы сумматора 41 образуют группу входов сложения, а входы сумматора

42 — группу входов вычитания. Из описанного выше принципа работы сумматора импульсов следует, что на вход сложения "+" счетчика 43 поступит столько импульсов, сколько в общей сложности поступило на все входы сложения, То же самое имеет место для входов вычитания.

Схема стохастического распределения 29 (фиг .7).

Входные импульсы поступают на генератор 44 параллельных случайных чисел,- Выходы генератора 44 с помощью ключей замыкаются на входы элементов

45,1, Поскольку появление единиц и нулей на любом из выходов генерато-ра 44 равновероятно, то вероятность появления сигнала на выходе заранее определяется количеством замкнутых

17 13531 ключей на входе соответствующего элемента ИЛИ (важно лишь, чтобы не были одновременно замкнуты разные ключи, соответствующие одному и тому же вхо-. ду), Кроме того, в распределителе 29

5 предусмотрен ключ, замыкающий вход устройства на его выход, что необходимо для режима имитации нормальной популяции. 10

Работа многовходового реверсивного счетчика 20 (фиг.8), испольэуемого при имитации клеточной популяции, подвергшейся лучевому либо химическому Boздействию (фиг,4), 15

Счетчик имеет два сумматора 46 и 47 импульсов. Оба сумматора одинаковы и аналогичны по структуре и принципу функционирования сумматора 35 импульсов,(фиг.5), Первую группу входов об- 20 разуют входы сумматора 46 импульсов, вторую группу входов — входы сумматора 47, третью группу входов — входы элемента ИЛИ 48, Каждый импульс, поступивший на любой из его входов, не- 25 зависимо от того, поступали ли в это время импульсы по другим входам, приводит к появлению импульса на выходе, сумматора, Поэтому общее число импульсов в выходной последовательности импульсов равно суммарному числу импульсов, поступивших по всем его входам, Реверсивный счетчик 49 имеет ту же структуру, что и изображенный на фиг,2. Поэтому появление импульса

35 на любом входе из первой группы (входы сумматора 46 импульсов) приведет к поступлению импульса на вход сложения а реверсивного счетчика 49 и увеличит его содержимое на единицу, Точ- 40 но также появление импульса на входе сложения второй группы (входы сумматора 47 импульсов) приведет к попаданию импульса на вход сложения б счетчика 49 и увеличит содержимое этого счетчика на две единицы, Импульсы на различные входы сложения первой и второй групп. поступают от различных каналов независимо и следовательно возможно одновременное их 5р появление на нескольких входах одной группы, Именно поэтому и возникает необходимость в сумматоре, который преобразует несколько параллельных потоков импульсов в один суммарный поток. Импульсы на различные входы третьей группы не могут поступать одновременно, так как они появляются на различных выходах стохастического рас49 18 пределителя 29 (фиг.4), Следовательно по входам третьей группы поступают импульсы, не совпадающие во времени, и функцию преобразования в последовательный поток без потери импульсов может выполнять многовходовой элемент

ИЛИ 48. Каждый из этих импульсов попадает на вход вычитания с счетчика

49 и уменьшает его содержимое на единицу, Модель позволяет осуществлять имитацию процесса развития клеточной популяции нормальной ткани и злока, Р 4, М+ 6 чеетвенной опухоли с учетом всех фаз размножения клеток, а также фазы

Г покоя относительно пролиферирующей, при этом отдельно:.фиксируется, количество клеток, находящихся в каждой фазе на всех глубинах поражения, количество клеток, находящихся в фазе пролиферативного покоя, а так" же общее число клеток популяции.

Модель позволяет исследовать процессы развития опухолевой ткани в норме, а также при воздействии на нее однократного и фракционированного облучения, а также химических веществ. Модель предназначена для разработки режимов облучения и †химиотерапии в клинической практике.

Формула и з обре т е н и я

1. Модель клеточной популяции нор мальной и опухолевой ткани, содержащая N каналов (N=1,2,...), каждый из которых имеет М модулей, причем каждый модуль содержит последовательно соединенные элемент И, генерат