Способ получения производных гексагидропирроло (1,2-а) хинолина,или гексагидропиридо (1,2-а) хинолина,или октагидрофенантрена

Способ получения производных гексагидропирроло (1,2-а) хинолина,или гексагидропиридо (1,2-а) хинолина,или октагидрофенантрена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается конденсированных гетероциклических систем, в частности производных гексагидропирроло(1,2-а)хинолина. или гексагидропиридо(1,2-а)хинолина, или октагидрофенантрена общей формулы: НО-СН2-СН2, он р I -0-С-ССНг )зХ2) , RI (IJ где R и RX - один метил, а другой водород,М --N или СН,причем когда М - N,Tq или 2j когда М - СН, то ,которые обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ ука- i занного класса.Получение указанных веществ ведут восстановлением соединений общей формулы (II) или (III) НО-С(0)-СН,ОИ К W -о-9-(снгЪ-{§ Н (U) RI (III); о-счсн2 )з-Хо) . 2 где R, R/ и п указаны вьше, с помощью алюмогидрида лития в тетрагидрофуране или лития в безводном жидком аммиаке. Активность веществ выше кофеина и морфина. 1 табл. СО с САЗ СП ел 00 04

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

R1 (III);

1 о-с-(сн ;Qo

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3665902/23-04 (62) 3561499/23-04 (22) 28. 11. 83 (23) 11.03.83 (31) 358569 (32) 16.03.82 (33) US (46) 23.11.87. Бюл. Ф 43 (71) Пфайзер Инк. (VS) (72) Джеймс Фредерик Егглер, Майкл

Росс Джонсон и Лоренс Шерман Мелвин (младший) (US ) (53) 547. 83. 07 (088. 8) (56) Бартон Д., Оллис В.Д. Общая органическая химия. Т. 2. Кислородсодержащие соединения./Под ред. Стоддарт Дж. Ф. — M. Химия, 1982, с. 35.

Машковский M.Ä. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1972, т. 1, с. 83-86.

Патент США Ф 4260764, кл. 546-153, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГЕКСАГИДРОПИРРОЛО (1, 2-а) ХИНОЛИНА ИЛИ

ГЕКСАГИДРОПИРИДО (1, 2-а) ХИНОЛИНА, ИЛИ

ОКТАГИДРОФЕНАНТРЕНА (57) Изобретение касается конденсированных гетероциклических систем, в частности производных гексагидропирроло(1,2-а)хинолина, или гексагидропиридо(1,2-а)хинолина, или октагидрофенантрена общей формулы: (51) 4 С 07 D 471 04 С 07 С 13 60

H0 (H CH 0Н

1 о-с- си,,-Qo где R< и R — один метил,а другой водород,М вЂ”.Н.или СН,причем когда М вЂ” Я,то п=1или 2,когда М вЂ” СН,TQ A=2,êoòoðûå обладают анальгетической активностью и могут быть использованы в медицине.

Цель — создание активных веществ указанного класса. Получение указаннык веществ ведут восстановлением соединений общей формулы (II) или (III) H0 — (:(0) — СН 0н г

Т

0-С-(СН213-С

Н (u) (СН21Ь Б

2 К=)С =О где R,, Ко и и указаны вышее, с помощью алюмогидрида лития в тетрагидрофуране или лития в безводном жидком аммиаке. Активность веществ выше кофеина и морфина. 1 табл.

1 13

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных гексагидро. пирроло(1,2-а)хинолина или гексагидропиридо(1,2-а)хинолина, или октагидрофенантрена общей формулы !

СН2 !

О-С вЂ” СН2СН2СН7С6Н5 241

2 где R . и R — один из радикалов меЯ тил, а другой водород;

M — - азот или группа

СН, причем, когда M— азот, п=1 или 2, когда М вЂ” группа СН, n=2, которые обладают анальгетической активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых химических соединений, обладающих анальгетической активностью.

Пример 1. 6-Окси-5-(2-оксиэтил)-8-(5-фенил-2R-пентилокси)-1,2, 3,3aS, 4,5R-гексагидропирроло(1,2-а)хинолин (1а).

Смесь 10 мл сухого тетрагидрофурана и 340 мг (0,87 ммоль) 2-J6-окси8-(5-фенил-2R-пентилокси)-1,2,3,3aS, 4,5R-гексагидропирроло(1,2-а)хинолин2-ил1-уксусной кислоты перемешивают до образования раствора, после чего в смесь добавляют 33 мг (0,87 ммоль) литийалюминийгидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь погасили" добавлением в нее нескольких капель воды, величину рН доводят до 6,0 добавлением в нее нормальной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме с получением 344 мг маслоподобного остатка. Этот маслоподобный материал помещают в колонку с силикагелем и элюируют смесь хлористого метилена с этилацетатом с последующим десорбированием метанолом. Содержавшие продукт фракции объединяют и вы55130 паривают досуха в вакууме с получением 323 мг маслоподобного продукта, +46,5 (с-i хлороформ).

IIMP-спектр (СРС1 ), 8, м.д,: 1,20 (g, Зн);3,60 (т. 2Н, СНдОН); 4, 10 (м, 1Н);

5,65 (м, 2н)1 7,10 (с, 5H), Пример 2. DL-6-(2 Оксиэтил)—

7-окси-9- (5-фекл-2-пентилокси) -2, 3, 4, 4aS5, б-гексагидропиридо.(1, 2-а) хинолин (1б) .

В токе азота и в безводных условиях в раствор . 263 мг (0,65 ммоль) лактона DL-6-карбоксиметил-7-окси-9(5-фенил-2-пентилокси)-2,3,4,4а, 5,6гексагидро(1Н)пиридо(1,2-а)хинолина в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в виде порций в течение 3 мин добавляют

25 мг (0,66 ммоль) литийалюминийгидрида. Готовую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Затем реакцию "погасили" добавлением воды, величину рН доводят до 6,0 добавлением нормальной соляной кислоты

25 и смесь разделяют между слоями воды и этилацетата. Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха с получением 275 мг

ЗО целевого диоксисоединения в виде маслоподобного продукта.

Масс-спектр (m/е): 409 (М ), 364 (-СН,СН,ОН), IIMP-спектр (CDC1> ), 9 м.д. . 1,30 (g, ЗН); 5,90 (с, 2Й); 7,20 (с, 5Н).

Пример 3. DL-4a, 10b-транс7-Окси-6-(2-оксиэтил)-9-(5-фенил-2пентилокси) — 1,2,3,4,4а,5,6,10b-окта гидрофенантрен (1в).

Раствор 2,1 г (5,2 ммоль) DL-4а, 10-транс-7-окси-6-карбоксиметилен-9(5-фенил-2-пентилокси)-2,3,4,4а,5,10гексагидро-1Н-фенантренового лактена в 100 мл диэтилового эфира добавляют в 400 мл жидкого аммиака. Затем в ви45 де отдельных порций в раствор добав . ляют 84 мг (12 ммоль) металлического лития и в течение 2.мин остается появившаяся голубая окраска. Реакцию

"погасили" добавлением 2,1 r хлорис50 того аммония, аммиак выпаривают в токе азота, остаток растворяют добавлением воды, подкисляют раствор до рН 3 добавлением нормальной соляной кислоты и подвергают его экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты высушили над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением 2,1 г сырого продукта, который подвергают з 13551 хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесями изопропилового эфира с гексаном, в результате чего получают 440 мг соединения (Ев).

IIMP-спектр (CDC1 ), b, м.д.: 1, 15 (g, ЗН, СН); 3,80 (т, 2Н, СН ОН);

4,25 (м, 1Н, ОСН); 6,25-6,50 (м, 2Н);

7,20 (с, 5H) .

Изучают анальгетическую активность предлагаемых соединений (Е), 35

Анальгетическая активность соединений представлена в таблице.

Сравнение анальгетической активности проводят с морфином, кодеином и производными фенантридина .(II)> обладающими анальгетической активностью

45

Подавление судорог, вызванных раздражителем фейилбензохиноном.

Группы, состоящие из пяти мьппей предварительно. обрабатывают подкожно или перорально физиологическим

1 раствором, морфином, кодеином или соединениями (I). 20 мин (если обра20 батывали подкожно) или 40 мий (если обрабатывали перрорально) спустя каждую группу обрабатывают внутрибрюшинной инъекцией фенилбензохинона, раздражителя известного для пол чения 25 абдоминальных сокращений. Мыши обследуются в течение 5 мин на наличие или отсутствие судорог, начинающихся через 5 мин после введения раздражителя. Устанавливают дозу, необходимую для обеспечения 50Х максимального положительного воздействия (МРЕ ) предварительных обработок лекарствами для блокирования судорог.

Продолжение таблицы

6,7

О, (-100

Кодеин

* Вещества вводились подкожно, sa исключением того, что обозначено перорально (п.о.).

Соединения (Е) не проявляют признаков токсичности в испытываемых дозах (высший предел 56 мг/кг).

Таким образом, предлагаемые соеди" нения (Е) обладают высокой анальгетической активностью, превосходящей морфин, кодеин и известные производные фенантридина.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных гексагидропирроло(1,2-а)хинолина или гексагидропиридо(1,2-а)хинолина,или октагидрофенантрена общей формулы

ОН (СНг

Н сн о

R1

Π— С СН2СН СН7С6Н

где R u R — один из радикалов ме1 2 тил, а другой водород;

М вЂ” азот или группа СН, причем, когда М вЂ” азот, n=1 или 2, когда М— группа СН, п=2, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СООН (СН2 ОН

Ri

Π— С вЂ” СН2СН2(:Н2С Н5 1 1

О-С-СН2СИ СН2С Н5 50

0,32

<СН,, где R,,К, М и и имеют указанные

1 значения, подвергают взаимодействию с алюмогидридом лития.в тетрагидрофуране или с литием в безводном жидком аммиаке.

0,16

Еб

0,28

0,76 (п.о.) 0,91

Морфин