Способ получения производных 1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных 1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных 1,5-бензтиазепина (БА), в частности соединений общей формулы R4 /2)-Щ Тч1-4. RZ I О -НгС-сн, где R, Н или низший алкил; R - Н или низший алкил; один из R или R - Н, а другой - С1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают противотромбической активностью и могут быть использова- °ны в медицине. Цель - создание более активных производных 1,5-бензтиазепина . Их синтез ведут деацилированием соответствующего 1,5-бензтиазепина в виде его соли или сложного эфира , в котором аминогруппа может быть защищена. В случае, когда аминогруппа защищена, защитную группу удгшяют. Если в соединении БА R - Н, ис- , ходное соединение или его соль деалкилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. Испытания показывают , что БА проявляют лучшую противотромбическую активность, чем известные производные 1,5-бензтиазепина. Ингибирующий эффект для них составляет 5-17 мг/мл, а для известных - более 100 мг/мл. При этом новые БА менее токсичны, чем известные. 2 табл. i ОТ ОО СП 00 00 4 сн

COOS СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ЗС15 " !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

OQ) Rg ф(Ъ

П Ы-НгС-СН г

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4027451/23-04, 3880298/04 (22) 13.05.86 (23) 09.04.85 (31) 8409258 (32) 10.04.84 (33) СВ (46) 07. 12.87. Бюл. Ф 45 (71) Танабе Сейяку Ко. Лтд (JP) (72) Г1икио Такеда, Токуро ОХ-оси, Хиромити Накадзима и Таку Нагао (JP) (53) 547.892.07(088.8) (56) Патент США - 3562257, кл. 260-239.3, опублик. 1971.

Патент Англии Ф 1236467, кл. С 2 С, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных 1,5-бензтиаэепина (БА), в частности соединений общей формулы

„Л0 „„1 358784 (SD 4 С 07 D 281/10//А 61 К 31/55 где R

Н или низшии алкил, Р Н или ниэ ший алкил; один из R или R< — Н, а другой — С1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают противотромбической активностью и могут быть использова" ны в медицине. Цель — создание более активных производных 1,5-бенэтиазепина. Их синтез ведут деацилированием соответствующего 1,5-бензтиазепина в виде его соли или сложного эфира, в котором аминогруппа может быть защищена. В случае, когда аминогруппа защищена, защитную группу удаляют. Если в соединении БА R — Н, исходное соединение или его соль деалкилируют и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли. Испытания показывают, что БА проявляют лучшую противотромбическую активность, чем известные производные 1,5-бенэтиаэепина.

Ингибирующий эффект для них составляет 5-17 мг/мл, а для известных более 100 мг/мл. При этом новые БА менее токсичны, чем известные.

2 табл.

I 135

Изобретение относится к способу получения новых биологически активныхохимических соединений, конкретно к способу получения новых производных 1,5-бензтиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих противотромбической активностью.

Цель изобретения — получение новых производных ряда 1,5-бензтиазепина, обладающих улучшенной противотромбической активностью при меньшей токсичности.

Пример 1. Смесь 1 r бромгидрата (+)-цио-2-(4-метоксифенил)—

3-ацетокси-5- (2-(И-метиламино)этил —

9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин(5H)-она, 10 мл водного 5Х-ного раствора гидроокиси натрия и 10 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют воду и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его оксалат и перекристаллизовывают из смеси диметилформамида, этанола и простого эфира. Получают 0,79 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (2-(N-метиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она. Т.пл. 190-194 С (разложение).

H p и м е р 2. Смесь 1 г оксалата (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- f2 †(N-метиламино)этил) -8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H)она, 10 мл водного 57.-ного раствора гидроокиси натрия и 15 мл этанола обрабатывают, как в примере 1. Неочищенный продукт, полученный таким образом, превращают в его хлоргидрат и перекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Получают полугидрат хлоргидрата (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-окси-5-(2- (N ìåòèëамино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиаэепин-4 (5H)-она в количестве 0,74 г.

Т.пл. 137-140 С; (саД;; -83,4 (С=

=0,415, метанол).

Пример 3. 110 мл воды добавляют при охлаждении к смеси 18,7 r оксалата (-)-цис-2-(4-метоксифенил)З-ацетокси-5-(2-(N-метиламино)эти .)—

8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 (5@ -она, 37,4 г карбоната калия и

150 мл метанола, и смесь перемешива8784 2 ют при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют водой и водную смесь экстрагируют. хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его хлоргидрат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 12,13 г гидрата хлоргидрата (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (2-(N-метиламино)этил)—

8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4(5H)-она. T.пл. 137-140 С (перекристаллизация из этанола); () -83,9 (С=0,68 метанол).

Используя описанную методику, указанный выше продукт может быть получен из (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3пропионилокси-5- (2-(N-метиламино)2р этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 AH)-она, из (-)-цис-2(4-метоксифенил)-3-н-бутирилокси-5t2-(N-метиламино)этил) -8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H)-она.

2б Пример 4. (-)-Цис-2-(4метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-аминоэтил-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Hj-он, отрабатывают по методике примера 3, получая 0,14 г 1/2

30 гидрата (-)-цис-2-(4-метоксифенил)3-окси-5-(2-аминоэтил)-8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H) -она, гидрохлорида.

Т. пл. 155-158 С (разложение); (ю ), = -83,9 (С=0,68, метанол).

Пример 5. Смесь 0,93 г оксалата (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3ацетокси-5- (2-(N-метиламино)этил) -8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H) она, 8 мл 22Х-ной смеси хлористый водород-этанол и 4 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь упаривают при комнатной температуре при

4 пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют воду и хлороформ и смесь подщелачивают карбонатом калия. Хлороформный слой снимают, промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его фумарат и перекристаллизовывают из метанола.

Получают 0,56 г фумарата (-)-цис-2(4-метоксифенил)-3-окси-5- (2-(N-метиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензтиазепин-4 (5H)-она.

Фумарат: призмы, полученные с помощью перекристаллизации из метанола; т. пл. ную смесь экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток превращают в его фумарат и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,23 r. фумарата (-)-цис-2(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-этиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4 (5H) †о. Т. пл. 138142 С (разложение);(ы) =-81,0 (C=1,О, метанол).

Пример 8. Смесь 2 г (-)-цис2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2(N-н" пропиламино)э;ил)-8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепчн-4-(5H)-онфумарата, 11 мл водного 107-ного раствора гидроокиси натрия, 40 мл метанола и 11 мл воды обрабатывают, как в примере 4. Неочищенный продукт, полученный таким образом, превращают в его фумарат и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,53 г фумарата (-)-цис26 2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-нпропиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидроi,5-бензтиазепин-4 AH) -она. T.пл.

126-128 С (разложение);(ы), =-81,2 (С=1,0, метанол).

Зц Пример 9. Раствор 1,5 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5(2-(N-метиламино)этил)-8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н она в 50 мл метиленхлорида добавляют по каплям к раствору 4,77 r трехбромистого бора в 50 мл метиленхлорида при о

-50 С в течение 30 мин и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Затем смесь упаривают о при 30 С при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют смесь льда и воды и водный раствор бикарбоната натрия. Осадки собирают фильтрованием. Указанные

4 осадки растворяют в ацетоне и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием.

Фильтрат упаривают при пониженном яп.давлении для удаления растворителя.

Остаток превращают в его соль 2-(4оксибензоил)-бензойной кислоты, а затем перекристаллизовывают из смеси этанола и простого эфира. Получают

0,80 r 3/2 гидрата 2-(4-оксибензоил) бензойно-кислотной соли (-)-цис-2(4-оксифенил)-3-окси-5-(2-(N-метиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4(5H$ -онао T.пл. !24з 1358784

170-172 С (разложение);(о, =-75,6 (С=1,00, метанол); иглы, полученные перекристаллизао цией из метанола; т.пл. 159-161 С (разложение); (К) =-74, 1 (С =

=0,524, метанол); маленькие пластинки, полученные перекристаллизацией из воды; т.пл. о

145-150 С (разложение).

Пример 6. 1,42 г (-)-цис2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2 (N-бензилоксикарбонил-N-метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-она растворяют в смеси 15 мл концентрированной НС1 и

15 мл метанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом и насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч.

Смесь упаривают при пониженном даво лении при температуре ниже 35 С для удаления растворителя. Остаток растворяют в 10Х-ной НС1. Раствор промывают простым эфиром, подщела- чивают карбонатом калия, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. Смесь этанола и этилацетата добавляют к остатку, выпавшие в осадок. кристаллические вещества собирают фильтрованием. Получают 770 r (-)-цис-2-(4метоксифенил)-3-окси-5- (2-(N-метиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4 (5Ч -она. Т. пл. 142,, 145 C;(oQ =-147,7 (C=0,814, хлороформ).

Оксалат: т.пл. 175-177 С (разлоо жение), перекристаллизация из смеси диметилформамида и этанола.

Сукцинат ° Н О: т.пл. 125-128 С (разложение), перекристаллизация из этанола.

Гидробромид.Н О: т.пл. 137-138 С (разложение), перекристаллизация из этанола.

Сульфат:т. пл. 105-128 С, перекристаллизация из смеси этанола и воды.

Пример 7. Смесь 1,5 r (-)цис-2-(4-метоксифенил-3-ацетокси-5(2-(N-этиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H)-он-оксалата, 8 мл водного 107-ного раствора гидроокиси натрия, 30 мл метанола и мл воды перемешивают при комнатной температуре в- течение 22 ч.

Затем смесь разбавляют водой и вод5 1358784

=-197,48 (С=0,556, ме128о С, о танол). о Пример 10. 735 r хлоргидра та (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-35 ацетокси-5- (2-(N-метиламино)этил)-9хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 (5H) -она растворяют в 15 мл 25 -ной смеси НС1-этанол и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из метанола. Получают 622 мг хлоргидрата (+}-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5to

2-(N-метиламино)этил)-9-хлор-2,3дигидро-i,5-бензтиазепин-4 (5Hj-она.

Т,пл. 218-220 С (разложение);(Ы

=+1,96 (С=0,457, метанол).

Пример 11. А. (-)-Цис-2(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- 2-(Nбензилметиламино)этил) †.8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н1-он обрабатывают по методике примера 3, 25 получая (-)-цис-2-(4-метоксифенил)3-окси-5- j2-(N-бензил-N-метиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензо тиазепин-4 5Н)-он. Т. пл. 161-163 С (раэложение), (nCJ =-76, 4 (C-О, 589, метанол).

Б. К нагреваемому с обратным холодильником раствору 4,3 г (-)-цис2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(Nбензил-И-метиламино)этил)-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H)—

35 она в 50 мл бензола добавляют по каплям в течение 15 мин раствор

4,55 г бензилоксикарбонилхлорида в

10 мл бензола. Смесь нагревают с . 4 обратным холодильником в течение 1 ч и упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляют 30 мл этанола и 50 мл водного раствора гидроокиси натрия 4> и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют водой и водную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления .растворителя. Получают

4,79 r (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3окси-5- (2-(N-бензилоксикарбонил-Nметиламино)этил -8-xz;ap-2,3-дигидро1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она.

Продукт, очищенный с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, имеет следующие физико-химические свойства. е

Т. пл. 107,5-108,5 С.

ИК, 1 „„,, (см ): 3510 (OH);

1695; 1660 (С = О) .

ЯИР (CDC1)), м.д.: 3,03 (ЗН, синглет, ОСН ); 3,80 (ЗН, синглет, ОСН );

5,09 (2Н, синглет, СН С Н ); 7,29 (5H, синглет, СН С Н (о )в =-133,3О (С=0,582, метанол).

В. 1,7 мл 25 -ной смеси бромистый водород — уксусная кислота добавляют к раствору 1,07 r (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-бензилоксикарбонил-N-метиламино)этил) -8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 AH)-она в 2 мл бензола при охлаждении льдом, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Затем к смеси добавляют эфир и выпавшие в осадок вещества собирают с, помощью. фильтрования и промывают эфиром.К указанным осадкам добавляют воду, бензол, смесь подщелачивают карбонатом калия. Бензольный слой собирают, промывают водой, сушат, а затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют простой эфир, кристаллические осадки собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана. Получают 0,47 r (-)-цис-2(4-метоксифенил)-3-окси-5- (2-(N-метиламино)этил)- 8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4 t5Hj -она.

Физико-химические свойства продукта идентичны продукту по примеру б.

Следующие соединения получены из соответствующих исходных соединений по описанной выше методике: (a)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси5-j2-(N-метиламино)этил)-8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-он, оксалат; (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси5-(2-(И-метиламино)этил -8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 j5HJ -он, гидрохлорид .i/2 Н О; (-)-цис-2-(4-метоксифенил)"3-окси-, 5-$2-(N-этиламино)этил -8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н) -он, фумарат; (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5- (2-(N-н-пропиламино)этил)-8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 (5H) -он, фумарат; (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси5-(2-(N-метиламино)этил)-9-хлор-2,3=!

1358784

8 дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H) -он, гидрохлорид 1/3 Н О.

Пример 12. А. (-)-Цис-2-(4метоксифенил)-.З-окси-5- (2-(N-бензилN-метиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1;5-бенэтиазепин-4- (5H)-он, полученный из 6 r его перхлората, растворяют в 93 мл бензола и раствор нагревают с обратным холодильником. К указанному нагреваемому с обратным холодильником раствору добавляют по каплям раствор 5,28 r бензилоксикарбонилхлорида в 12 мл бензола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 5,42 г (-)цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2I (N-бензилоксикарбонил-N-метиламино)этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиа зепин-4 (5 -она.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 11.

Б. 2,71 r (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-бензилоксикарбонил-N-метиламино)этил| -8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н) -она растворяют в 30 мл этанола и раствор насыщают газообразным хлористым водородом при охяажцении льдом. Насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч.

Раствор упаривают при пониженном дав

О ленин при температуре ниже 35 С для удаления растворителя. Остаток растворяют в бензоле и раствор экстрагируют концентрированной смесью НС1

H 0. Водный слой собирают, промывают бензолом, подщелачивают карбонатом калия, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают фильтрованием. Получают 1,83 r (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-метиламино)этил)

8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 (5Н) -она.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 6.

Пример 13. А. (-)-Цис-2(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(Nтрет-бутоксикарбонил-N метила кино)— этил1 -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)-он обрабатывают по методике примера 3, получая (-)-цис2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(Nтрет-бутоксикарбонил-N-метиламино)5 этил1-8-хлор-1 3-дигидро-1 5-бензВ Э тиазепин-4 (5H)-он.

Б. Полученный продукт, обрабатывают по методике примера 11В, получая оксалат (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-310 окси-5- (2-(N-метиламино)этил) -8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Hjона.

Физико-химические данные идентичны продукту по примеру 6.

Приготовление исходных соединений.

Приготовление

1. 19,75 г 5-хлор-2-нитротиофенола и 27,6 г метил-транс-3-(4-метоксифенил)глицидата суспендируют в 200 мл толуола и к суспензии добавляют

500 мг дигидрата ацетата цинка. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления

25 растворителя. К остатку добавляют изопропиловый эфир и кристаллические осадки собирают из смеси. Кристаллы промывают водой и изопропиловым эфиром, а затем перекристаллизовывают

З0 из смеси бензола и изопропилового эфира. Получают 27,66 г метил-(+)трео-3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2окси-3-(4-метоксифенил)пропионата в виде, игл. Т. пл. 141-143 С.

2а. Смесь 22,0 г метил- (+)-трео-335 (5-хлор-2-нитрофенилтио)-2-окси-3-(4метоксифенил)пропионата, 120 мл

107-ной гидроокиси натрия и 400 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцион40 ную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и кристаллические осадки собирают фильтрованием.

Кристаллы промывают водой, сушат, а затем перекристаллизовывают из мета45 иола. Получают 17,49 г (+)-трео-3(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2-окси-3-(4метоксифенил)пропионовой кислоты в а виде пластинок. Т. пл. 179-182 С.

2б. 8,04 г (+)-трео-3-(5-хлор-2нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метаксифенил)пропионовой кислоты растворяют в 110 мл метанола и к смеси добавляют 3 85 r хлоргидрата L-лизина 21 мл

55 о 1 н. раствора гйдроокись калия — метанол добавляют к смеси при охлаждении льдом и смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Кристаллические осадки собирают фильтрованием (маточная жидкость ниже упоминается как маточная жидкость I).

Кристаллы (10,56 r) повторно пере" кристаллизовывают из смеси диметилформамида и воды (1:1), маточная жидкость в данном случае далее называется маточной жидкостью II. Получают

4,29 r L-лизиновой соли (+)-трео-3(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2-окси-3(4-метоксифенил)пропионовой кислоты.

Т. пл. 244-246 С (разложение).

Полученный выше продукт (4,29 г) суспендируют в воде. Суспензию подкисляют разбавленной соляной кислоJ той и затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и затем упаривают при пониженном дав- лении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. При этом получают 3,36 г (+)-трео-3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)2-окси-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты С Н70Н Т.пл. 93-97 С;(J z, +138,7 (С = 0,623, хлороформ).

Полученные ранее маточные жидкости

I u II объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Кристаллические остатки собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси этанол и вода (1:1). Получают 3,61 r L-лизиновой соли (†)-трео-3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метоксифенил) пропионовой кислоты. Полученную таким образом соль (3,61 г) превращают в ее свободную кислоту с использованием разбавленной соляной кислоты и затем перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2,80 r (-)-трео3-(5-хлор-2-нитрофенилтио)-2-окси3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты С,Н,ОН. Т.пл. 92-97 С; (aJ „

=-120,2 (С = 0,323, хлороформ).

Зй. 350 мг (+)-трео-3-(5-хлор-2нитрофенилтио)-2-окси-3-(метоксифенил)пропионовой кислоты растворяют в смеси 5 мл этанола и 5 мл уксусной кислоты и к этой смеси добавляют

40 мг 10Х палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере азота в течение б ч при атмосферном давлении.

Поспе завершения реакции нераствори- мые вещества отфильтровывают; фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола. При этом получают 269 мг (+)-трео-8-(51358784

10 хлор-2-аминофенилтио)-2-окси-3-(4метоксифенил)пропионовой кислоты:

Т.пл. 189-191 С (разложение).

Зб, 362 мг (+)-трео-3-(5-хлор-25 нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты обрабатывают, как описано в пункте За, и не- . очищенный продукт перекристаллизо10 вывают из метанола. При этом получают 301 мг (+)-трео-3-(хлор)-2-аминофенилтио)-2-окси-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты. Т. пл. 173175 С; f

Зв. 350 мг (-)-трео-3-(5-хлор-2нитрофенилтио)-2-окси-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты обрабатывают, как в пункте За, и неочищенный

20 продукт перекристаллизовывают из метанола. Получают 260 мг (-)-трео-3(5-хлор-2-аминофенилтио)-2-окси-3(4-метоксифенил)пропионовой кислоты.

Т.пл. 171-173 С; P

25 =0,357, метанол).

4а. Смесь 2 г (+)-трео-2-окси-3(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и 150 мл ксилола нагревают с обратным холо30 дильником в течение 25 ч, при этом получающуюся в результате воду удаляют с помощью дегидратационного ап.парата. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью

35 фильтрования и перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают 1,6 r (+)-цио-2-(4-метоксифенил)-3-окси8-хлор- 2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4(5H)-она. Т.пл. 230-232 С.

4б. Смесь 10 г (+)-трео-2-окси-3(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и 600 мл ксилола нагревают с обратным холоч дильником в течение 20 ч. После ох45 лаждения Выпавшие В осадок KpHcTaJIJIbI собирают с помощью фильтрования. Таким образом, получают 6,9 г (+)-цис2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5Н)-она.

Т.пл. 236-239 С (разложение);(о ), +92,1 (С = 1,02, диметилформамид).

4в. Смесь 9 г (-)-трео-2-окси-3(2-амино-5-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и 500 мл

55 ксилола нагревают, как в пункте 4б.

Таким образом, получают 6,5 г (-)цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H)— она. Т. пл. 235-237 С (разложение);

13587

5<) =-92,0 (С = 1,06, диметилформамид) °

Приготовление II.

1. 3,36 r (-)-цис-2-(4-метокифенил)-3-окси-8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензтиазепин-4 $5HJ -она растворяют в

10 мл пиридина и туда по каплям при охлаждении льдом добавляют 0,87 г ацетилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч. Затем смесь разбавляют хлороформом. Разбавленную смесь промывают

107.-ной соляной кислотой и водой, а затем упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток перекристаллизовывают из смеси простого эфира и н-гексана, получают 3,37 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлор-2,3-дигид- 20 ро-1,5-бензтиазепин-4 (5Б)-она в виде игл. Т.пл. 139-142,5 С;(о ) р =-58,1 (С = 1,0, метанол).

2. Смесь 3,0 r (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-8-хлор-2,3-ди- 25 гидро-1,5-бензтиазепин-4 f5 -она, 1,9 г хлоргидрата 2-(N-бензил-N-метиламино)этилхлорида, 3,3 г карбоната калия и 80 мл ацетона дефлегмируют в течение 20 ч. Нерастворимые Зo вещества удаляют с помощью фильтрования и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Получают 2,9 r (-)-цис-2(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(Nбензил-N-метиламино)этил) -8-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 f5Hl-она в 40 виде масла.

Оксалат: т.пл. 192-194 С (разложение), перекристаллизация из этанола; (g,J р =-96,5 (С=1,0, диметилформамид) .

Используя приведенную методику, получают (-)-цис-2-(4-метоксифенил)3-ацетокси-5-(2-(М-(-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)этил) -8-хлор2, З-дигидро-1, 5-бенэтиазепин-4 f5H) он.

ИК, 1 „ „,, см : 1740, 1680.

ЯМР (CDC1 ),.м.д.: 1,41 (9Н, синглет, СН ; 1,89 (ЗН, синглет, СОСН );

2,93 (ЗН, синглет, ЯСН ); 3,81 (ЗН, синглет, ОСИ ).

3. Раствор 27,5 r (-)-цис-2-(4метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-(Nбензил-N-метиламино)этил) -8-хлор84 12

2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 r5H)— она в 600 мл бензола нагревают с обратным холодильником и к нему по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 26,2 г бензилоксикарбонилхлорида в 80 мл бензола. Смесь нагревают в течение 10 мин и дефлегмируют в течение 6 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 33,5 г (-)-цис-2(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(Nбензилоксикарбонил)-N-метиламино)этил)-8-хАор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н)-она в виде масла.

ИК, 1м„„, см : 1740; 1685.

ЯМР (CDC1 ), м.д.: 1,90 (ЗН, синглет, ОСОСН ); 3,03 (ЗН, синглет, NCH ); 3,81 (ЗН, синглет, ОСН 3)

5,08 (2Н, синглет, CH С Н ); 7,32 (5H, синглет, С Н ). (юа), =-115,4 (С=1,0 метанол).

4. 37,5 г (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N-бензилоксикарбонил-N-метиламино)этил)-8-хлор2, З-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 $5H)она смешивают с 75 мл 257.-ной смеси бромистый водород — уксусная кислота и 95 мл метиленхлорида при охлаждении льдом, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, к осадку добавляют простой эфир, эфирный слой удаляют. Остаток промывают эфиром и растворяют в H 0.

Раствор нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя.

Остаток превращают в оксалат и перекристаллизовываят из метанола. Получают 1,87 г оксалата (-)-цис-2-(4метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N-метиламино)этил -8-хлор-2,3-дигидроI,5-бензтиазепин-4 (5 -она. Т.пл

175-177 С (разложение); Я и =-74,2 (С = 0,81, метанол).

По описанной методике получены следующие соединения: (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N-метиламино)этил)-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4(5H)он, гидробромид, С Н ОН 1/2 Н О; т.пл. 129-131 С (разложение); (+)-цис-2-(ч-метоксифенил)-3ацетокси-5- (2-(И-метиламино)этил)-8хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 35HJ-он, оксалат -Н О т.пл. 17213

135878

173 С (разложение); (оа) =-63,3 (С = 0,422, метанол); оксалат (-)-цис-2-(4- метоксифенил)3-ацетокси-5- f2-(N-этиламино)этил)—

8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 (SH) -она; т.пл. 172-173,5 С (разложение);L

128-131 С (разложение);(â>

3/4 гидрат фумарата (-)-цис-2-(4метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-аминоэтил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5Н) -она; т.пл. 117-120 С (разложение); (gj =-66,50 (С=0,40, 20 метанол);

Ф (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-пропионил-окси-S- (2-(N-метиламино)этил)8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 ASH)-она в виде масла. (g,) =-74,3 25 (С = 1,01, хлороформ).

ИК, g ", см: 1740; 1675.

Масс-спектр, m/е: 449 (м).

ЯМР (CDClg ), м.д-.: 0,95 (ЗН, триплет I=7,5 Гц, СОСН СН ); 2,42 (ЗН, ЗО синглет, ИНСН ); 3,81 (ЗН, синглет, ОСН ); 5,11 (2Н, .синглет, СОСН СН

I=7 5 Гц); (-)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-нбутирил-окси-5- (2-(N-метиламино)этил) -З5 8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 (5Н1-он.

ИК ) макс, см: 1735; 1680.

ЯМР (CDCl ), м.д.: 0,82 (ЗН, триплет, СН,СН. ); 2,47 (ЗН, синглет, 4р

NHCHq); 3,82 (ЗН, синглет, ОСН ). (<3 >

1. Смесь 40,58 r б-хлор-2- нитротиофенола, 60,15 r метил-транс-3-(4- 45 метоксифенил)глицидата, 1 г дигидрата ацетата цинка и 410 мл толуола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере аргона.

После того, как реакция завершится, реакционную смесь упаривают при пони- женном давлении для удаления толуола.

К остатку добавляют изопропиловый эфир и выпавшие в осадок кристаллы собирают с помощью фильтрования.

Кристаллы перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана (фильтрат будет называться маточная жидкость I). Получают 62,37 r метил4 14 трео-2-окси-3-(6-хлор-2-нитрофенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионата.

Т. плл. 110-111, 5 С.

Маточную жидкость Х подвергают хроматографии на силикагеле (растворитель — бензол:этилацетат 20:1, в результате чего дополнительно поФ лучают 2,93 r метил-трео-2-окси-3(6-хлор-2-нитрофенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионата. Т.пл. 109,5111 С.

2. Смесь 62 г метил-трео-2-окси3-(6-хлор-2-нитрофенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионата, 7 г 107 палладия на угле, 500 мл уксусной кислоты и 500 мл этанола встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водородного газа в течение 11 ч при атмосферном давлении. После того, как реакция завершится, нерастворимые вещества собирают фильтро-, I ванием. Фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана.

Получают 51,74 г метил-трео-2-окси3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионата. Т.пл. 114116 С.

3. 84 мг гидрида натрия (607.-ная масляная дисперсия) добавляют к 2 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при 70 С в течение 40 мин в атмосфере аргона. После охлаждения смеси к ней добавляют раствор 0,368 r метил-трео-2-окси-3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионата в 1 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем реакционную смесь выливают в смесь льда и уксусной кислоты и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием. Кристаллы промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола.

Получают О, 163 r (+)-2-(4-метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,3-gHrHpPo

1,5-бензтиазепин-4 fSHJ -она. Т.пл.

249-252 С (разложение).

Приготовление IV.

1. Смесь 18,39 r метил-трео-2- окси-3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3(4-метоксифенил)пропионата, 90 мл

107-ной гидроокиси натрия, 200 мл метанола и 90 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение

4 ч. После того, как реакция завер15

13 шится, реакционную смесь доводят до рН 2 с помощью 107.-ной соляной кисло ты при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат.

Получают 16,77 г полугидрата трео

2-окси-3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3(4-метоксифенил)пропионовой кислоты.

Т. пл. 108-110 С (перекристаллизация из смеси этанола и воды).

2. Смесь 15,77 г полугидрата трео

2-окси-3-(2-амино-6-хлорфенилтио)-3(4-метоксифенил)пропионовой кислоты и 630 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч с удалением образующейся воды с помощью дегидратационного аппарата. После охлаждения реакционной смеси выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием.

Получают 10,44 г (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H)-она.

Т. пл. 249-251 С (разложение).

Когда продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и изопропилового эфира, он имеет т.пл.

247-250 С (разложение).

3. Смесь 22,39 г (+)-цис-2-(4метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H) -она и

60 мл пиридина охлаждают смесью льда и воды и к смеси добавляют 28,4 r (S)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин2-карбонилхлорида (полученного иэ (S)-1-(2-нафтилсульфонил)пирролидин-

2-карбоновой кислоты и оксалилхлорида в безводном бензоле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После того, как .реакция завершится, к смеси добавляют воду и смесь этилацетата и хлороформа (1:1). Органический слой собирают фильтрованием и промывают последовательио 10Х-ной соляной кислотой, водой, водным 57.-ным раствор бикарбоната натрия и водой. Раствор сушат, а затем упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель бензол:этилацетат 9:1), в результате чего получают 18,22 r продукта А (масло, (о р =-113, 2 (С=О, 326, хлороформ) и 17,01 r продукта В (крисе таллический продукт, т.пл. 106-123 С; (=+22,8 (С = 0,324, проформ).

58784 16

1

83 4Х. Т . пл. 188 189 С.

45 ют хлороформом. Экстракт промывают

55 затем экстрагируют хлороформом. Экс4а. Смесь 17,46 г продукта А, полученного в пункте 1, 41 r карбоната калия, 100 мл воды и 200 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. После того, как реакция завершится, выпавшие в осадок кристаллы (иглы) собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из водного метанола. Получают 7,85 г оптического изомера цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,3-дигидро-l,5бензтиазепин-4 (5H)-она (данный продукт называется лактам А). Выход

4б. Смесь 12, 75 r продукта В, полученного на стадии, описанной в пункте 1, 30 г карбоната калия, 75 мл воды и 150 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение

20 ч. После того, как реакция завершится, выпавшие в осадок кристаллы (иглы) собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из водного метанола. Получают 6,01 г оптического изораствора гидроокиси натрия и 40 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После того, как реакция завершается, смесь разбавляют водой, а затем экстрагируводой, сушат и упаривают для удале— ния растворителя. Остаток перекристаллизовывают из водного метанола, получают 287 мг оптического изомера цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-9-хлор2, 3-дигидро-1 5-бензтиазепин-4 )5H) она (лактам В) °

Вддный слой доводят до рН 3-4 с помощью 10Х-ной соляной кислоты, а мера цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 j5HJ-она. (данный продукт называется лактам В). Выход 91,3X. T.ïë.

5. Цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин4 $5H)-он (лактам В) обрабатывают по методике получения II, получают (-)цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-535 (2-(N-метиламино)этил) -9-хлор-2,3дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5H) -ан, гидрохлорид 1/3 Н О. T. пл. 152-154 С.

$

40 Приготовление Ч.

1. Смесь 2,2, r продукта В, полученного в примере приготовления IV (пункт 3), 40 мл водного 57.-ного

17 135 тракт промывают водой, сушат и упаривают для удаления растворителя. Остаток (масло, 1,7 r) растворяют в смеси бензол — простой эфир, а затем экстрагируют концентрированной соляной кислотой. Соляно-кислотный слой доводят до рН 4 с помощью корбоната калия; а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой,. сушат и упаривают для удаления растворителя. Получают 640 мг (-).-трео2-окси-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты в виде масла.(с 1 2 =-158 (С = 0,520, хлороформ).

Приготовление VI.

1. 600 мг (-)-трео-2-окси-3-(2амино-6-хлорфенилтио)-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты растворяют в смеси 2 мл диметилформамида и 5 мл дихлорметана. K раствору добавляют

150 мг 1-оксибензотиазола и 550 мг дициклогексилкарбодиимида. Затем выпавшую в осадок дициклогексилмочевину (270 мг) удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток растворяют в этилацетате и раствор промывают последовательно водным 5Х-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Промытый раствор сушат и упаривают для удаления этилацетата. Остаток перекристаллизовывают из водного метанола. Получают

414 мг оптического изомера цис-3-(4метоксифенил)-3-окси-9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензтиазепин-4 (5HJ-она (лактама В). Выход 72,6Х. Т. пл.

188-189 С.

2. Согласно получению IV (пункт 5

Соединения общей формулы (Т) обла

I дают способностью ингибирования агрегатирования кровяных пластинок и являются полезными для лечения облегчения или профилактики тромботи ческих заболеваний, таких как церебральный инфаркт (или церебральный . тромбоз), временная церебральная ишемия, инфаркт миокарда (или коронарный тромбоз), легочный инфаркт, периферический сосудистый эмболизм, тромбоангит и/или другой тромбоэмболизм (например, тромбоэмболизм, являющийся следствием смещения сердечного клапана).

Терапевтическая доза соединения формулы (I) или его соли зависит от способа назначения лекарства,, возраста, веса и состояния пациента и

8784 от конкретных заболеваний, подлежа" щих лечению. Обычно оно может использоваться в дозе 0,05-50 мг/(кг сут) а именно в дозе О, 5-20 мг/ (кг ° сут) в случае орального назначения или в дозе 0,05-10 мг/(кг.сут) в случае парэнтерального назначения (например, при внутривенной инъекции).

Эксперимент 1.

Ингибирующее действие вне живого организма на агрегатирование кровяных пластинок, вызванное коллагеном, в опыте с кровяными пластинкамикрысы.

Методика.

Раствор испытуемого соединения (доза 10 мг/кг) орально назначается крысам Sprague-Dawley, голодавшим в течение примерно 20 ч. Через 3 ч после назначения из брюшной аорты крыты собирают кровь. Девять объемов крови смешивают с одним объемом вод-, ного 3,8 .-ного раствора тринатриево го цитрата и смесь центрифугируют, 25 получая плазму, обогащенную кровяными пластинками (PRP), в виде плавающего сверху раствора. Донный слой дополнительно центрифугируют, получая плазму, обедненную кровяными плас30 тинками (PPP) в виде плавающего сверху раствора.

PRP разбавляют РРР так, чтобы количество кровяных пластинок составляло (О, 8-1) 10 /мм . 25 мкл раствора коллагена добавляют к 225 мкл разбав. 35 ленной PRP для того, чтобы вызвать агрегатирование кровяных пластинок.

Степень агрегатирования пластинок проверяют по методу Брона и по этим

)., данным вычисляют процент ингибирования агрегатирования кровяных пластинок. Ингибирующее действие испытуемого соединения на агрегатирование кровяных пластинок, индуцируемое коллагеном оценивалось так: (-) — про45

Ф цент ингибирования меньше 25Х, (+) процент ингибирования не менее чем

25Х, но меньше 50 ., (++) — процент ингибирования не менее чем 50 .

Результаты испытаний показаны в табл. 1.

Эксперимент 2.

Сравнительные данные.

Ингибирующая активность in vitro

55 на агрегатирование кровяных пластинок, вызванное коллагеном, с кровяными пластинками крысы., Девять объемов крови крыс смешивают с одним объемом водным 3,8 -ным

19

1358784 (вес./объем) раствором тринатрийцитрата, смесь концентрируют, получа плазму," обогащенную пластинками PRP, в виде плавающего сверху раствора.

Содержание кровяных пластинов в PR