Способ получения 9-деокси-9а-метилен-изостеров пгj @ или их лактонов

Способ получения 9-деокси-9а-метилен-изостеров пгj @ или их лактонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУЬЛИК

Йс - "

Ьt

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОткРытий (21) 2930648/23-04 (62) 27 19752/23-04 (22) 05.06.80 (23) 25.01.79 (31) 19616 А/78 (32) 26.01,78 (33) IT (46) 15. 12.87.Бюл, У 46 (71) Фармиталиа Карло арба С, п.А, (IT) (72) Кармело Гандольфи, Карло Пассаротти, Вильям Фава, Анджело Фумагалли, Франкс Фаустини и Роберто Чесерани (ХТ) (53) 547 ° 714,71.07(088,8) (56) Greenwald R., Chaykovsky M., Corey Е, I. The Wittig Reaction

Using Methylsu Ëinil Carbanion-Dimethyl Sulfoxide. — I. Org. Chem., 1963, 28, 1128, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ДЕОКСИ-9А-МЕТИЛЕН-ИЗОСТЕРОВ ПГ1.2 ИЛИ ИХ ЛАКТОН0В .(57) Изобретение относится к синтетическим производным простациклина (PGI.<), в частности к 9-деокси-9а-метилен-изостерам PGI2 общей формулы (I) н (СН2Д1п,-В-(С11Д1п -9 (С112)Р, Д (Н, 1 Н -Н

А р . р

2 Y» -(СН2 п — -Х-(СН2 1 -Я

5 7 где R, — свободная или С, -C+-алкил этерифицированная СООН группа; D—

7 СН или p СН-ОН; один из К2 и R —

„80 „„1360582 А 3

yD 4 С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557

Н, а другой — H или ОН; один иэ Е. и

Rg — Н или С„-С -алкил, а другойОН; каждый иэ R и. К независимо— г

Н, С -С -алкил или F; Х вЂ” группа— (СН2),„(при m = 0 или 1), — СН=СНили 0; Y — -СН2-СН2-, -C==C- CH=CH (транс) или NH-С(О)- ш и m = 0 1

2 и 29 n1= 0;ó 1 или 21. п2 0; 11 2 или 3; р = 0,1,и q = 1 или 2, причем сумма p+q = 1; 2 или 3> Rs — Н, С1-С .-алкил, С Н„, С Н, тетрагидрофурил или 2-фурил, или к их лактонам, обладающим лучшей антиагрегационной и противоязвенной активностью. Цель - получение более активных производных простациклина:, Получение новых производных простациклина ведут иэ соответствующего 6-кетопроизводного с защищенными свободными гидроксильными группами в виде простых эфирных групп, в котором

Y — CH=CZ- где Z — галоген, и соединения общей формулы Е -СН-(СН )m,—

Г

-D-(CH.2)m2-R ó гце 0, m, ш2 имеют укаэанйые значения, Е - (С Й ) Р—

+ или (RgO) 2P. Î, где R е - С2-С -алкнл, С

1360582

10 где R

D каждый из (7

1 или 2;

45 эфиров; превращение соединения (Т) в лактон и разделение смеси изомеров.

Испытания соединений формулы (I) по-, казывают, что они по противоязвенной Изобретение относится к способам получения новых производных простациклина, в частности 9-деокси-9а-метилен-изостеров ПГ? 2 общей формулы

СН (СН21щ -0-(СН2Дщ2 В

С (Сн, а,(сн

Н «Н

А В, 96 4 - -(сн ) - -х-(сну„-Вв

В 251 t

Ру свободная или С -С -ал15 килэтерифицированная карбоксильная группа; группа -СН вЂ, «СН-ОН; один из

R и R — водород, а другой - водород или гидроксил; один из

R@ и R - водород или С,-С -алкил, а другой — оксигруппа, 25 независимо водород С С4 алкил или фтор; группа (СН <)m (где m=O или 1), -СН=СН- или «О-; группа -СН -СН - -СРС-

Н

z С=С, (транс) Н или -NH-C0-; тп и m каждый равен О; и, = 0; 1 или 2;

0 р = 0 или 1 и q = 1 или 2, причем сумма p + q является целым числом от 1 до 3; к — водород, С «С<-ament, циклогексил, фенил, тетра" гидрофурил или 2-фурил или их лактонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, активности превосходят известные, т,е, эффективная доза составляет 55664 против 200 мкг/кг, 3 табл, Цель изобретения — получение новых производных простациклинов, обладающих улучшенной противоязвенной и антиагрегационной активностью, Пример- 1, Стадия А. 1,1 г (0,029 моль) бор-, . 1

Гидрата натрия. добавляют при перемешивании в раствор 11,6 г (8,4 х х 10 моль) бицикло(3,3,0) окт-3 7-й диона в 100 мл хлористого метилена и 100 мл этанола. Через 45 мин избыток реагента разлагают медленным добавлением 20 мл ацетона, Смесь нейтрализуют 1,4.мл уксусной кислоты и упаривают в вакууме до получения остатка, который затем помещают в воду и хлористый метилен, Органическую фазу упаривают досуха и фильтруют на силикагеле (элюент: смесь гексана и этилового эфира 70:30), в результате чего получают 9,1 г.7-оксибицикло (3,3.01октан»3-она.

ИК-спектр (пленка), см : 3400;

1740.

Раствор этого соединения (0,065 моль) в 27 мл безводного диметилформамида обрабатывают 12,8 г хлористого диметил-трет-бутилсилила (ДМТБ-силил или ДИБ-силил) и 8,85 г имидазола. Полученную смесь нагрева-. ют до 60ОС в течение 5 ч, охлаждают, разбавляют двумя объемами воды и экстрагируют этиловым эфиром (Зх40 мл и 2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным NaHCO» а затем водой до полной нейтрализации и упаривают досуха, получая

15,8 r сырого продукта (выход 95%).

После очистки на силикагеле получают 2,85 г 7-экзооксибицикло(3.3.0,! октан-3-он-7-ДИТБ-силилового простого эфира с т, пл. 40-42 С и 11,8 г

7-эндооксибицикло (3,3,0)октан-З-он-7-ДМТБ-силилового простого эфира с т. пл. 51-52 С, Раствор последнего . (11,8 г 4,63х10 моль) в 295 мл ме1360582 тилкарбоната (Ме СО >) перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и осторожно обрабатывают 6,95 г

80 -ного гидрата натрия, Когда выделение водорода прекращается, реакционнуя смесь нагревают при 75-80 С в течение 40 мин, После охлаждения смесь разбавляют двумя объемами этилового эфира и осторожно обрабатывают 13 r ледяной уксусной кислоты, Затем отделяют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой экстрагируют этиловым эфиром, Объединенные органические экстракты сушат )Б над Na>80< и упаривают досуха, получая 12,82 г: d,1-2-экзокарбоксиметил-7-эндооксибицикло(3.3,0)октан.-3-он-7-ДМТБ-силилового эфира и

14,49 r (85 от теоретического) его 2п

7-экзоизомера (карбоксиметил СН -О-СО-, часто называемый как метаксикарбонил), После очистки на силикагеле (45 r/ r, элюент: гексан — этиловый 25 эфир 97:3) получают 10,81 гчистого проJ дукта;,1 маркс = 254 ммк, Е = 7000, Исходя из 7-экзоизомера в соответствии с этой же методикой получают d 1-2-экзокарбоксиметил-7-эзокси- 30 оксибицикло 3.3.0 октан-3-он-7-ДМТБсилиловый простой эфир; =254 ммк, 6500.

Стадия Б. Раствор (7,5 г) d,1-2-экзокарбоксиметил-7-эндооксибицикло(3.3.0)октан-З-он-7-ДМТБ-силилового эфира в 75 мл дихлорметана и

75 мл этанола охлаждают до -20 С и обрабатывают при перемешивании 0,9 r боргидрида натрия, После перемешива- 40 ния в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавляя 12 мл ацетона. о

Температуру смеси доводят до 0 С, добавляют 20 мл .20 .-ного КН РО, растворитель выпаривают в вакууме и ос- 46 таток несколько раз экстрагируют этиловым эфиром, Объединенные органические экстракты промывают 5 мл воды и упаривают досуха, получая остаток, который кристаллизуют из н-гексана и 5О получают 4,8 r d,1-2-экзо-(карбоксиметил)-3,7-эндодиоксибицикло(3..3.0) октан-7-ДМТБ-силилового эфира, т, пл, 68-70 С, Маточный раствор адсорбируют на 25 г силикагеля, элюируют смесью н-гептан — этиловый эфир 90:10 °

Получают еще 2 r продукта, достаточно чистого, чтобы использовать его без дополнительной очистки.

Раствор (6 r) d,1-2-экзокарбоксиметил-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0 1октан-7-ДМТБ-силилового эфира в 100 мл смеси метанол — вода 80:20 обрабатывают 2 r гидроокиси калия и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрирования в вакууме смесь подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют этилацетатом. Упаривание органического слоя дает 5,1 г d 1-2-экзокарбокси-3,7-эндодиоксибициклоt3 3,0.)октан-7-ДМТБ-силилового эфира ° Раствор этого соединения в 150 мл ацетонитрила обрабатывают затем 2,81 r d-(+)-эфедрина, Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 г соли, которую кристаллизуют дважды из ацетонитрила, получая 1,85 г d-(+)-эфедриновой соли, (+)-2-экзокарбокси-3,7-эндодиоксибицикло13.3.0)октан-7-ДМТБ-силилового эфира,() = 52 .

Все маточные растворы собирают и упаривают досуха, получая остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 r гидроокси натрия в воде.

d-(+)-Эфедрин выделяют экстракцией бензолом, а раствор натриевой соли подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают досуха, получая остаток, который обрабатывают 2,2 г 1-эфедрина и после нескольких перекристаллизаций получают 2,3 r 1-эфедриновой соли (-)-2 -экзокарбокси-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБсилилового эфира,(/) > = -49

Стадия В. Раствор (6,28 г) d,1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-2-экзокарбоксиметилового сложного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 r 2,3-дигидропирана и

39 мг пара-толуолсульфокислоты и получают 3-тетрагидропираниловый (ТГП) эфир исходного 3-спирта. Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5 -ным NaHCO> (2х5 мл). Упаривая органическую фазу досуха, получают 8 г d,1-2-экзокарбоксиметил-3,7-эндодиоксибицикло(3.3,0)октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир, который затем сушат, помещая в безводный бензол (2х15 мл), и упаривают досуха.

Этот продукт в 30 мл безводного этилового эфира по каплям добавляют через 15 мин к перемешиваемой суспен1360582

Стадия Д. Раствор (0,74)Й,1-2-экзооксиметил-3-экзо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3,0) октана в 15 мл безводного хлористого метилена добавили к раствору 3,1 г реагент Коллинза в 40 мп безводного хлористого метилена при перемешивании и охлаждении до 0-5 С, После пе- ремешивания в течение 15 мин полученную смесь фильтруют, получая проз1 зии 0,6 r LiA1H в 40 мл безводного этилового эфира, Перемеши ание про-, должают в течение 30 мин до разрушения избытка реагента осторожным до5 бавлением 5 мл ацетона, а затем водного насыщенного раствора этилового эфира, затем добавляют 10 г безводного сульфата натрия, Фильтрование органического раствора и упаривания 10

его досуха дает 7,2 г 3-ТГП-простого эфира, d,1-3,7-эндодиокси-2-зкзооксиметилбицикло t3,3.03октан-7-ДМТБ силилового эфира, М + = 370, Аналогично получают из оптически активных исходных веществ следующие соединения:

Нат-3,7-эндодиокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3,0 )октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир, 20

Энт-3,7-эндодиокси-2-экзодиоксиметилбицикло(3,3.0 октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-ТГП-простой эфир.

Если вместо 2,3-дигидропирана используют l 4-диокси-2-ен-, то полу- 25 чают соответствующие 3/2 -диоксанил (ДИОКС)-простые эфиры.

Стадия Г. Раствор (3,8 г) d 1-3,7†.эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо-карбоксиметиловый сложный эфир-7- Зр

-ДМТБ-силильный простой эфир в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 r бензойной кислоты и 7,9 r трифенил-. фосфина, а затем при перемешивании .

5,30 r этил-азо-бис-карбоксилата в

15 мл бензола. После перемешивания в течение 40 мин органическую фазу промывают 2 н, серной кислотой (2x20 мл), а затем карбонатом натрия (Зх15 мл) и водой до нейтральности, Упаривани- 40 ем досуха получают смесь d,1-2-экзокарбоксиметил-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.03октан-7-ДМТБ-силиловый эфир-3-бензоата, ЯМР, d ррт: 5,8 (Н, м,, 3-зндо); 3, 32 (Н, д.д., 2-эн- 45 до)," 3,64 (ЗН, с., СО СН ); 4,4 (H, м., 7-эндо) и d,1-2-экзо-(карбоксиметил)-7-эндооксибицикло(3,3,0)окт-3-ен-7-ДМТБ-силилового эфира, M =

= 296.

Неочищенный реакционный продукт растворяют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 ч и обрабатывают 0,5 г безводного карбоната калия. Упариванием досуха получают остаток, который помещают в этилацетат и насьпценный КН РО, Органическую фа=-у промывают до нейтральности и упа" ривают досуха. Остаток адсорбируют на силикагеле и элюируют гексаном и смесью гексан - этиловый эфир;

Получают 1,01d, 1-2-карбоксиметил-?-эндооксибицикло (3 ° 3. О окт-3-ен"

-7-ДМТБ-силилового эфира, который растворяют в метаноле, обрабатывают

0,3 г 50 -ного Pd íà СаСО и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении, получая d 1-2-(карбоксиметил)-7-эндооксибицикло(3.3.03

Ф октан-7-ДМТБ. "члиловый эфир, М =298, 2,01 r d,1-2-(карбоксиметил)-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.03октан-2-7-ДМТБ-силилового эфира, который омыляют аналогично стадии В

5 -ным карбонатом калия в смеси метанол — вода 80:20, получая d 1-2-экзокарбокси-3-экзо-7-эндодиоксибицикло(3.3.03октан-7-ДМТБ-силиловый эфир, M+=300.

Продукт затем разделяют на индиви" дуальные оптические антиподы (+) и (-) амфет амином, Взаимодействием с эфирным диазометаном превращают (+)-иэомер 2-экзокарбокси-3-экзо-7-эндодиоксибицикло (3.3.03октан-7-ДМТБ-силилового эфира в его метиловое сложноэфирное производное. Взаимодействием с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением LiAeH в этиловом эфире получают (+)-3-экзо-7-эндодиокси-2-экзооксиметилбицикло (3.3. О 7 октан-3-ТГП-эфир-7-ДМТБ-силиловый эфир, М =370.

Аналогично получают (-)-энантиомеры и рацемические смеси. рачный раствор соответствующего

d 1-2-экзоформильного производного., Затем органическую фазу нейтрализуют

1 избытком 25 -ного водного раствора

NaH

0,81 г d,l-2-экзо(3 -оксо-íîí-I —

-транс-1 -енил )-3-экэо-ТГП-окси-7-эндо-ДИТБ-силилоксибицикло(3. 3. 0)ох

1360582

7 тана, масло, (меан = 228 ммк, 8940.

Стадия Е ° Раствор (1,05 г) с1,1—

-2-экзооксиметил-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибициклос3.3,03orcтана из стадии В в 8 мл смеси бензол — метилсульфоксид (ДМСО) 75:25 обрабатывают 0,89 г дициклогексилкарбодиимида, а затем при перемешивании 1,42 мл раствора пиридинийтрифторацетата. После перемешивания в течение 3 ч добавляют 20 мп бензола и избыток карбодиимида гасят 0,13 г щавелевой кислоты в. 3,8 мл воды.

Бензольную фазу отделяют, промывают до нейтральности и концентрируют в вакууме, получая раствор 2-экзо-формил-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.0)октана (не вы20 делялся) . Аналогично получают d,1нат- и энантиоформильные производные.

Если по примерам 1 — .3 используют 7-экзооксибицикло (3. 3. О(октан-3" 25

-он-7-ДМТБ-силиловый эфир, получают

2-э кзоформил-3-эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло (3. 3.0(октан.

Стадия Ж. 322 мг раствора (2-оксо-гептил)-диметилфосфоната в 5 мл

30 бензола добавляют к суспензии 43,5 мг

807.-ного NaH в 10 мл бензола. Полученную смесь перемешивают до прекращения выделения водорода. В темноте добавляют 258 мг тонко измельченного

N-бромсукцинимида, и перемешивание продолжают еще в течение 5 мин. 3атем добавляют 0,37 г 2-экзоформил-3-эндо-ТГП-окси-?-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.0)октана из .стадии Е в

4О

5 мл бензола. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин, после чего реакционную смесь распределяют между бензолом и 15Х-нымИаН РО4.

Органическую фазу сушат, концентриру45 ют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир 80:20, получая 0,42 г 2-экзо- 2 -бром-3— (-оксо-окт-1 -транс-енил -3-эндо"ТГП-ок си-7-эндо-ДМТБ-силилок сибицикло (3. 3,0)октана, /1„„, = 251 ммк, = 9250, Если используют (2-оксо-ÇR-фтор-. гептил) -диметилфосфонат, то получают

55 соответствующее 2-экзо-(2 -бром-3 —

-оксо" 4 R-фтор-окт-1 -тр анс-енил)l производное, Л = 252 ммк, Е =

= 8940.

Стадия 3, 0,3 г раствора((2-оксо-4-2")тетрагидрофурилбутил3-диметил"фосфоната по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 36 мг 80Х.-ного гидрида натрия в 5 мл бензола. Перемешивание продолжают до прекращения выделения водорода, а затем добавляют раствор 0,37 r 2-экзоформил— 3-эндо-ТГП-окси-7-зкзо-ДМТБ-силилоксибицикло("3,3.03октана из стадии Е.

После перемешивания еще в течение

20 мин смесь помещают в бензол и

20Х-ный водный мононатрийфосфат ° Органическую фазу отделяют, концентрируют до небольшого объема, адсорбируют на силикагеле и элюируют смесью бензол — этиловый эфир, получая 0,35 r

2-экзо-(3 -оксо-5 (2")-тетрагидрофу/ рилпент-1 -транс-енил(-3-эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло(3,3,0( октана, Лмакс 229 MMx, E 8800 °

Стадия И. При применении 2- экзоформил-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ"

-силилоксибицикло1 3.3.0)октан в качестве 2-экзоформил-7-бициклопроизводного, использованного на стадии 3 и следующих фосфонатов: (2-оксо-гептил)-диметилфосфонат; (2-оксо-октил)— диметилфосфонат; (2-оксо-ÇS-метилгептил)-диметилфосфонат; (2-оксо-4-циклогексилбутил)-диметилфосфонат; (2-оксо-4-фенилбутил)-диметилфосфонат; (2-оксо-3-м-трифторметилфеноксипропил)-диметилфосфонат; (2-оксо-3-метил-Ç-бутоксибутил)-диметилфосфонат, получают следующие соединения:

3-Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 -оксо-октан-1 -трансI I

-1 -енил)-бицикло (3. 3.0)октан, Л„„к =

= 228 ммк, E= -8700.

3"Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-3 -оксо-нон-1 -транс(I

-1 -енил)-бицикло (3.3,03октан, /1 „акс=

= 228 ммк, 8 = 8950.

3-Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силил(( окси-2-экзо-(3 -оксо-4 S-метил-октан-1 -транс-1 -енил)бицикло(3.3,0(октан, Лмакс 228 Я 8400

3-Эндо-ТГП-о кси-7-э кз о-ДМТБ-силилI ( окси-2-экзо-(3 -оксо-5 -циклогексилпент-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3. 3. 03 октан р Л„ акс = 228 ммк E = 9 100 е

3-Эндо- T ГП-о к си- 7-э к зо-ДМТБ- силилокси-2-экзо-(3 -оксо-5 -фенил-пент4 /

"1 "транс-1 -енил)-бицикло(3, 3,0)октан,Л макс 227 ммкю .E = 14250 °

2-Эндо- T ГП-ок си-7- э кз о-ДМТБ- силилокси-2-экзо- (3 -оксо-4 -м-трифтормеI

1360582

10 тилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3.3 ° 0)октан, 3-Эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силил((I окси-.2-экзо- (3 -оксо-4-метил-4

-бутокси-пент"I -енил)-бицикло(3,3,01 (5 октан, Стадия К, Раствор (0,3 г) d,1-2. -экзо-(2 -бром-3 -оксо-4 R-фтор-окт/ (/

-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.03 октана из стадии Ж в 10 мл безводного эфира добавляют по каплям через

15 мин к 0,1 М раствору боргидрида цинка в этиловом эфире (10 мп), После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасят насыщенным раствором .хлористого натрия и 2 н ° серной кислотой, Эфирный слой отделяют и промывают водой, 5Х-ным NaHCOЗ, а затем снова водой. После упаривания

I I досуха получают смесь 3 S- и 3 R-оксиспиртов, которую разделяют жидкостно-жидкостной хроматографией, используя в качестве растворителя изопро- 25 пиловый эфир. Получают 0,11 г d,1-экзо-(2 -бром-3 S-окси-4 R-фтор(! /

-окт-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-ТГП/ (-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-бицикло

О 30 (3,3,(()актана (3 — f(30 OH(c Н, О }= — 442 ° 444 м/е, и 0,1 r 3 R-эпимера.

Стадия Л. Раствор (0,3 г) 2-экзо.—

-(3 -оксо-5 (2 " )-тетрагидрофурил-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-ТГП35

-окси-7-э кз о-gMTS-силилоксибицикло (3,3.01октана из стадии 3 в 3 мл хлористого,метилена и 3 мл этанола охлаждают до (-10) — (-15) С, а затем 40 обрабатывают 25 мг NaBH <. После пе" ремешивания в течение 30 мин реакционную смесь гасят 1,5 мл ацетона и

3 мл насыщенного NaH>P04, упаривают в вакууме, а затем экстрагируют хлористым метиленом, Органическую фазу сушат над 131а ЯО< и упаривают досуха, получая остаток, который очищают на силикагеле элюэнт: гексан — этиловый эфир.

< 50

Получают О, 1 г 2-э кзо- (3 S-окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1

-тр анс-1 -енил) -3-эндо-ТГП-окси-7-экзо-ДМТБ-силилоксибицикло (3. 3. 01 октана и О, 11 r 3 R изомера, f

+ . О (((p p OH)= 3(а м/а. ь

Стадия М, Аналогично стадиям К и

Л, используя один из ((- или р -ненасыщенных кетонов, полученных на стао днях Ж, 3 и И, получают следующие соединения:

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(2 -бром-3 S-окси-окт-1 —

-транс-1 -енил)-бицикло(3.3.03октан, (M -Н О вЂ” 102 j-424. 426 м/е

3-Эндо-Т ГП-о к си- 7-эндо-ДМТБ- силилокси-2-экзо-(3 S-окси-окт-1 -транс— 1 -енил)-бицикло(3,3,01октан,(М

-Н О вЂ” 1023 = 346 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 S-окси-4 -метил1 /

- окт-1 -транс-1 -енил) -бицикло(3. 3.0 / октан, (М -Н 0 — 1021 = 360 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ=силилокси-2-экзо (3 .-окси-нон — 1 -транс-1 -енил)-бицикло (3 ° 3.0)октан,(М -Н30 — 1023 = 360 м/е

3-Э н до-Т ГП- 7- эн д о-ДМТБ- сил ил о к си-2-э кзо- (3 S-оксициклоге ксил-пент-1 -транс-1 -енил)-бицикло (3.3.0)октан, (М -Н О вЂ” 1023 = 386 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 Я--кси-5 -фенил-пентf (-1 -тр анс-енил) -бицикло (3. 3, О )октан, (М -Н О вЂ” 1021 = 380 м/е

3-Эндо-ТГП-о к си-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо- (3 S-окси-4 -м-трифторме(( тилфенокси-бут-1 -енил)-бицикло (3,3.0)октан, (М -Н О вЂ” 102) = 450 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 S-окси-4 -метил-4 (((-бутокси-пент-1 -транс-1 -енил)-би(! цикло(3,3.0) октан, (М вЂ” 102) =396 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(2 -бром-3 R-окси-окт.— ((-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3,3,01октан, (M+-H O — 102(= 424.426 м/е

3-Эндо-ТГ11-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-окт-1 -транс((-1 -енил) -бицикло t3, 3. 0 3октан, (M -Н О вЂ” 102! = 346 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-4 S-метил-окт-1 -транс-1 -енил) -бицикло (3, 3, 07 октан, (M -H)0 — 1021 = 360 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилI окси-2-экзо-(3 R-окси-нон-1 -транс-1 -енил)-бицикло (3. 3,0)октан, (M+-H O — 102(= 360 м/е

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-5 -циклогексил-пент-1 -транс-1 -енил)-бицикло (3.3,0)октан,(М -Н О вЂ” 102/ =386 м/е

1360582

3-Эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-(3 R-окси-5 -фенил-пентI

-1 -транс-1 -енил)-бицикло (3.3.01 октан (N Н О вЂ” 1021 = 380 м/е

3-Эндо-ТГП-окси — 7-эндо-ДМТБ-силил-! окси-2-экзо-(3 R-окси-4 м-трифторметилфенокси-бут-1 -тр анс-1 -енил) -бицикло(3. 3.0 октан, (М -Н20 — 102.! =

= 450 м/е

3- ндо-Т ГП- о к си- 7- эндо-ДМТБ-силилокси-2-экзо-3 4-окси-4 -метил-4 -бу-! токси-пент-1 -транс-1 -енил)-бицикло(3.3.07октан, (М вЂ” Н О вЂ” 1023 =396.

Стадия Н. Раствор (1,17 г) 2-эк-!

-зо(3 Я-окси-окт-1 -транс-l -енил)-3-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ †силилоксибицикло(3.3,0)октана из стадии М в 12 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 120 мп 2,3-дигидро-20 пирана и 5 мг пара-толуолсульфокислоты. После выдержки в течение 4 ч при комнатной температуре органическую фазу промывают последовательно

57, — ным NaHCOg и водой, а затем упари- 25 вают досуха, получая 1,45 r сырого !

2-экзо-(3 S-ТГП-окси-окт-1 -транс-1 -енил)-эндо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3,0 )октана. Этот продукт растворяют в 12 мп ТГП и обрабатывают 2 г тетрабутиламмонийфторида. Полученную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрируют до маленького объема, получая остаток, который очищают на силикагеле (элюент: этиловый эфир), что дает 920 мг 2-экзо-(3 S-окси-окт-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эндо-диоксибицикло(3.3,0)октан-3,3 -бис-ТГП-эфира, ИК -(пленка)

3400 см .

Стадия О. Аналогично стадии Н с соединениями, полученными на стадиях К, Л, M получают следующие производные бицикло (3. 3.01октан-3, 3 — 45

-бис-ТГП-эфира:

2-Экзо- (2 -бром-3 S-окси-4 -фтор-окт- 1 -транс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка) 3400 см=-

2-Экзо- (2 -бром-3 R-окси-4 R-фтор-окт-1 -тр анс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка) 3400 см 1

2-Экзо"(3 S-окси-5 (2 )-тетрагидI I

55 рофурил-пент- l -транс- I -енил)-3-эндо-7-экзодиокси, ИК (пленка) 3400 см .

2-Зкзо-(3 R-окси-5 (2 ")-тетрагид"

I рофурил-пент-l -транс †-енил);3-эндо-7-экзодиокси, ИК (пленка), cM .

3400; 1250

2-Экза-(2 -бром-3 S-окси-окт-1 ! !

-транс-1 -енил) -З-эндо-7-эндсдиокси, ИК (пленка), см: 3400; 1250

2-Экзо-(2 -бром-3 R-окси — окт-1 ! !

-транс-1 — енил) -З-эндо-7-диокси, HK (пленка), см . 3400; 1250

2-Зкзо-(3 S-окси-окт-1 -транс-1 ! !

-енил) -З-эндо-7-диокси, ИК (пленка), см: 3400; 1250

2-Экзо-(3 R-окси-окт-1 -транс-l

-енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250

2-Экзо-(3 S-окси-4 S ìåòèë-окт— 1 -транс-1 — енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250

2-Экзо-(3 R-окси-4 $-метил-окт— 1 -транс †-енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250

2-Экзо-(3 S-окси — нон- 1 -транс-енил)-3 — эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250

2 — Экзо-(3 R-окси-ион †-транс-1 ! I

-енил) -З-эндодиокси, ИК (пленка), см: 3400; 1250 !

2-Экзо-(3 S-окси-5 -циклогексил-пент-1 -транс-1 -енил) -3-эндо-7-энI додиокси, ИК (пленка), см: 3400;

1250 !

2-Экзо-(3 S-окси-5 -фенил-пент— 1 -транс-1 — енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см . 3400, 1250

2-Зкза-(3 К-окси-5 -фенил-пент— 1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см . 3400; 1250 !

2-Экзо-(3 S-окси-4 -мета-трифторметилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил)-З-эндо-7-эндодиокси, ИК (пленка), см : 3400; 1250 !

2-Экзо- (3 R-окси-4 -трифторметилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил)-3-эн-! до-7-эндодиокси, ИК (пленка), см

3400, 1250

2-Экзо- (3 S-окси-4 -метил-4-бутокси-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7эндодиокси, ИК (пленка), см: 3400;

2-Зкзо-(3 R-окси-4 -метил-4 -буI токси-пент-1 -транс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси.

Стадия П.

Раствор (О, 4 r) хромового ангидрида добавляют при перемешивании к

4 мп пиридина. Когда образуется комплекс, смесь обрабатывают 0,36 г 2-экзо-(3 S-окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндо-7-эн14

1360582

13 додиоксибицикло(3.3,0/октан-3 3 —

-бис-ТГП-простого эфира из части в

4 мл пиридина,.Реакционную смесь оставляют,на ночь при комнатной температуре, разбавляют 3 объемами бензола и фильтруют, Затем фильтрат упа" ривают до получения остатка, который распределяют между бензолом и 2 н. серной кислотой. Водную фазу повторно экстрагируют бензолом, промывают последовательно водой, NaHCO и водой и упаривают досуха, получая

0,31 r 2-экзо-(3 -окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло (3.3,0(октан-7-он-3,3 -бис-ТГП-простого эфира формулы (II) ИК (пленка), см : 1740;

Пример 2. Перемениваемый и охлаждаемый (-10) — (6) С р аствор (0, 8 r) .2-экзо- (3 S-окси-окт-1 ! l

-тр анс-1 -енил) -3-эндо-7-эндодиокси-! бицикло (3. 3, О (октан-3, 3 -бис-ТГП-простого эфира по примеру 1, стадия Н, в 20 мл ацетона обрабаты вают 1,6 мл реагента Джонса в течение 15 мин, После леремешивания в тече ние еще

15 мин добавляют 80 мл бензола. Органическую фазу отделяют, промывают

15 -ным водным (NH ) 80 до нейтральности, сушат и упаривают досуха, по- лучая 0,71 г 2-экзо-(3 Б-окси-окт" (1

- 1 -енил) -эндооксибицикло (3. 3. О октан-7-он-3, 3 -бис-тетрагидропиранилового эфира, ИК (пленка) 1741 cM .

Пример 3. Используя любой из способов окисления, описанных в, примере.l, стадия П, и примере 2, к триолам по примеру 1, стадия Н,.получают следующие 3-эндо-3 -диоксиби-! цикло (3, 3.0 )октан-7-он-3 3 -бис-ТП эфиры:

2-Экзо- (2 -бром-3 8-окси-4 R-фтор-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка)

1740 см

2-Экзо-(2 -бром-3("К-окси-4 R -фтор-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 $-окси-5 (2" ) -тетр агидрофурил-лент-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 R-окси-5 (2")-тетрагидрофурил-пент-1 -енил), ИК (ппенка)

1740 см

2-Экзо-(2 -бром-3 S-окси-окт-1 —

-транс-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см ! (I

2-Экзо-(2 -бром-3 R-окси-окт-1 . транс-1 -енил), ИК, (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 S-окси-окт- l! -транс- l -енил), ИК (пленка) 1740 см -

2-Экзо- (3 R-окси-окт- 1 -транс-1 4-енил), ИК (пленка) 1740 см

I

2-Экзо-(3 S-окси-4 S-метил-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка)

1740 см

2-Экзо- (3 R-окси-4 S-метил-окт-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка)

1740 см

2-Экзо-(3 S-окси-нон- 1 -трансl

-1 -енил), ИК (пленка) 1740 см

2-Экзо- (3 R-окси-нон-1! -транс-1 !

-енил), ИК (пленка) 1740 см-(2-Экзо-(3 S-окси-5 -циклогексил-пент-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка)

1740 см

2-Экзо-(3 R-окси-5 -циклогексилпент-1 -транс-. l -енил), ИК (пленка)

1740 см (!

2-Экзо-(3 S-окси-5 -фенил-пент-1 -транс-1 -енил), ИК (пленка)

1740 см ! (2-Экзо-(3 R-окси-5 -фенил-пент— 1 -транс-1 -енил), ИК (пленка) .1740 см

2-Экзо- (3 S-окси-4 -м-трифторме(( тилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил), 3p HK (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 R окси-4 -трифторметилфенокси-бут-1 -транс-1 -енил), ИК .,(пленка) 1740 см-

2-Экзо-(3 S-окси-4 -метил- 4 -буI !

35 токси-пент-1 -тр анс-1 -енил) ИК

Ф (пленка) 1740 см

2-Экзо-(3 R-окси-4 -метил-4 -бу((( токси-пент-1 -транс-1 -енил), ИК .(I (пленка) 1740 см

4О Пр и м е р 4, Раствор (2,1 г)

d 1-2-экзо-(3 -оксо-нон-1 -транс-1 -енил)-3-экзо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3.3.0)октана пример 1, стадия Д, восстанавливают при

45 -15 С в смеси хлористый метилен — этанол 0,17 г NaBH 4 по примеру 1, стадия Л, и получают 2,01 г d 1-экзо— (3 (S,R) — окси-нон-1 -транс-1

I I (-енил)-3-экзо-ТГП-окси-7-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло 3.3.03октана. Без разделения 3 S- и 3 R-спиртов этот ( продукт подвергают взаимодействию в 30 мл хлористого метилена с 0,4 г

2,3-дигидропирана в присутствии

25 мг пара-толуолсульфокислоты, получая соответствующий d 1-экзо-(.3 (8, «R)-окси-нон-1 "транс-1 -енил)-3-экI ( зо-окси-7"эндо-ДМТБ-силилоксибицикло(3,3.0(октан-3,3 -бис-ТГП-эфир, Без

16

1360582 дальнейшей очистки этот продукт обрабатывают 2,5 M тетрабутилаамонийфторида в ТГФ для удаления силилового эфира.

Полученный d 1-2-экзо-(3 (S R)/ 5

-окси-нон-1 -транс-1 - енил)-3-экзо-!

-7-эндодиоксибицикло(3,3.03 октан-3, 3 -бис-ТГП-эфир (1 > 660 г) затем окисляют смесью пиридинхромовый ангидрид, получая 1, 25 г d, 1-экзо— (3 (Б >R)-окси-нон-1 -транс-1 -енил -3-экзо-оксибицикло (3. 3, О) октан-7-он-3 3 -бис-ТГП-простого эфира, ИК (пленка) 1740 см

Пример 5, Стадия А. Раствор (2, 2 г) 3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-она в

100 мл безводного бензола обрабатывают 4 мл этиленгликоля и 0,2 г моногидрата пара-толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, отбирая воду, образую щуюся в процессе реакции, Затем добавляют 0,25 мп пиридина и получен- 25 ную смесь охлаждают. Органическую фазу промывают водой, NaHCO> и затем снова водой и упаривают досуха, получая 2,32 г 3-эндооксибицикло (3.3.0 !октан-7-он-7,7-этилендиокси- ЗО да, ИК (пленка) 3450 см > отсутствует абсорбция при 1745 см

Раствор этого продукта в 40 мп ацетона охлаждают до -5 С и обрабатывают при этой температуре 4,1 мл

35 реагента Джона. Спустя 20 мин при температуре -5 С избыток окислителя гасят 4 мл изопропилового спирта. Добавляют 150.мп бензола и бензольную фазу последовательно промывают 20Х-ным (NH4)

d,1-бицикло (3, 3, 01октан-3, 7-дион-7, 7-этилендиоксида, т. пл, 40-42 С, Аналогично примеру 1, стадия А, это соединение подвергают реакции с метилкарбонатом и получают d,l-2-экзокарбоксиметилбицикло(3,3.0)октан-3,7-дион-2-карбоксиметилэфир-7,7этилендиоксид, „,«= 254 ммк, — 7000.

По способу примера 1, стадия Б, раствор этого продукта в 20 мл

СН С1 и 20 мп этанола восстанавливают NaBH < при -20 С, получая 1,72 r

d»1-2-экзо-карбоксиметил-3-эндоокси" бицикло(3.3.0 1октан-7-он-7,7-этилендиоксида, ИК (ппенка), см : 3400;

1720

Раствор (1,57 r) этого соединения в 3 мп диметилформамида обрабатывают 1, 3 г ДМТБ- силилхлорида и

0,885 г имидазола, а затем выдерживают при О С в течение 5 ч ° После охлаждения добавляют воду, в результате обычной обработки получают 2,3 r

d, 1-2-экзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(3,3,01октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ДМТБ-силилового эфира, ИК (пленка) !710 см . Последующим восстановлением LiA1H 4 в безводном этиловом эфире по примеру 1, (стадия В) получают d,1-3-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло(3.3.03октан-7-он-7,7-этилендиоксид-З-ДМТБ †силиловый эфир, ИК (пленка) 3400 см

Стадия Б, Аналогично стадии А> используя дитиоэтиленгликоль вместо этиленгликоля получают соответствующие 7,7-этилендитиоаналоги.

Стадия В, 1,8 г d,1-эндоокси-2-экзооксиметил-7,7-этилендиоксибицикло (3. 3. О 1октан-7-он — 3-ДМТБ-силилового эфира окисляют по примеру 1 (стадия Ж), в результате чего получают соответствующее 2-формильное производное. Затем его подвергают взаимодействию с (2-оксо-гептил)диметилфосфатом по примеру 1 (стадия 3), в результате чего получают

1,23 r d 1-3-эндоокси-2-экзо-(3 —

-оксо-окт- 1 -транс-1 -енил)-7,7-эти-! лендиоксибицикло(3.3,0)октан-7-он-3-ДМТБ-силилового эфира !!

= 228 ммк, = 8980, По примеру 1, стадия И, его восстанавливают боргидридом цинка в эфире, получая

1,22 г d,1-3-эндоокси-2-экзо-(3 (S, R)-окси-окт- 1 -транс-1 -енил)-7,7-этилендиоксибицикло(3 ° 3.0 октан-7-он-3-ДМТБ-силил>свого эфира, Раствор этого соединения в 25 wz метанола обрабатывают 10 мп 1 н. !

Н>804 при кипении с обратным холодильником в течение 50 мин, Метанол упаривают в вакууме, остаток экстрагируют этиловым эфиром, и органическую фазу упаривают досуха, получая

0,72 r неочищенного d,1-3-эндооксиl

-2-экзо — (3 (S,Х)-окси-окт-1 -транс-!

-1 енил 1-бицикло (3. 3. О) октан-7-она.

Индивидуальные изомеры выделяют хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан — этиловый эфир, и затем превращают в тетрагидропираниловые эфиры, обрабатывая 2,3-дигидропираном в хло17

136058 ристом метилене по примеру 1, ста- дия Ц. Таким же образом из 3 S-оксиизомера получают соединение, идентичное 2-экзо-(3 Б-окси-окт-1 -транс— 1 - енил)-3-эндооксибицикло13.3.0 1 окт ан-7-он-3; 3 -бис-т етр агидр опропираниловому эфиру, полученному по при" меру 1, стадия П.

Аналогично получают все соединения формулы (I).

П р и.м е р 6. Омылением 4,8 г

d 1-эндоокси-2-экзокарбоксиметиловый сложный эфир 7,7-этилендиоксибицикло (3.3;0 )октан-7-она по примеру 5, ста- 15 дия А, 100 мп 2,5-ного карбоната калия в смеси метанол — вода 80:Z0 при кипячении с обратным холодильником в течение 40 мин и последующей обработкой по примеру 2, получают

4,02 г d,1-3-эндоокси-2-экзокарбоксибицикло(3.3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксида. Это соединение растворяют в 80 мп безводного тетрагидрофурана, охлаждают до -10 .С и обрабаты- 2б вают, добавляя по каплям 2,1 г триэтиламина в 12 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживая при этом температуру -10 С. После перемешивания в течение 1 ч при -10 С медленно добавляют 1,4 г азида натрия в 12 мл воды. Перемешивание продолжают еще в течение 25 мин. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют водой. Быстро выделяют фильтрованием 2-экзоазид и сушат его в вакууме, Раствор 4,01 г этого соединения в 8 мп пиридина обрабатывают 4 мп уксусного ангидрида и выдерживают при 5-8 С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь распределяют между ледяной водой, этиловым эфиром и

2 н, серной кислотой. Отделяют органический слой, промывают до нейтраль45 ности, сушат и упаривают досуха, получая 4,1 r 3-эндоокси-2-экзоазидо (N -СО)бицикло(3.3.03октан-7-он-3-ацетат-7,7-этилендиоксида, ИК

2215 см

ЬО

Этот продукт суспендируют в уксусной кислоте (50 мп) и воде (8 мп) и полученную смесь нагревают при 40 С.

Когда замечают выделение водорода, смесь нагревают до 60-70 С в течение

2 ч, после чего избыток уксусной кислоты удаляют перегонкой с водяным паром. После охлаждения смесь экстрагируют смесью этиловый эфир — этилаце2 18 тат и водную фазу доводят до рН 9 гидроокисью натрия. Щелочную фазу промывают насыщенным солевым раство,; .ром и упаривают досуха, получая

1,92 г 3-эндоокси-2-экзоаминобицикло (3. 3.0 3октан-7-он-3-ацетата (т ° пл. хлористоводородной соли 111-113 С) .

Реакция данного амина со смешанным ангидридом, полученным из хлористого этоксикарбонила и 2S-окси-(гептановая кислота)-2-ацетата дает 3-эндоокси-2-экзо-(2 Я-ацетоксигептаноамид)-бицикло(3.3.07октан-7-он-3-ацетат, Y. -367.

Аналогично из 2-ацетат 2 R-оксигептановой кислоты получают соответствующее 2 2-ацетоксисоединение.

Пример 7.

Стадия А, Перемешиваемый раствор бицикло(4,3.0)нон-7-ен-3-она (90 г в диметилкарбонате (350 мп) добавляют к суспензии гидрида натрия (807-ная дисперсия в минеральном масле, 42 r) в диметилкарбонате (550 мл) .

После прекращения выделения водорода смесь нагревают в течение 4,5 ч при

75-80 С, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют бензолом (2,7 л) и промывают 25 -ным водным раствором

NaH

2-карбоксиметил (CH -0-СО)бицикла (4.3.0)нонан-7-ен-3-он (91 r), = 252 ммк, E = 8200.

Раствор этого соединения в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле (1,2 л) охлаждают при -20 С и при перемешивании обрабатывают NaBH4 (1 4,4 r), Смесь перемешивают в течение

30 мин снова при -20 С, затем ее обрабатывают уксусной кислотой (23 мл), нагревают при комнатной температуре, Растворители упаривают в вакууме.

Остаток распределяют между этилацетатом и водой, органическую фазу сушат и упаривают в вакууме, получая

d,1-2-экзокарбоксиметил-3-эндооксибицикло(4.3.0"1нонан-7-ен, М -268, в виде триметилсилилового эфира (64 г), который растворяют в суком тетрагидрофуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 r) и паратолуолсульфокислотой (0,63 r) в течение 3 ч при комнатной температуре.

К реакционной смеси добавляют 0,4 г пиридина, а затем после охлаждения при, О С при перемешивании добавляют в течение 45 мин раствор 1,2 И ВНЭ в ТГФ. Перемешивание продолжают в

1360582

20 течение 1 ч при ООС, затем добавляют воду для разложения оставшегося гидрида, При интенсивном перемешивании . и при внешнем охлаждении при -5—

О С образовавшийся боран окисляют медленным совместным добавлением

110 мл 0,3 M гидроокиси натрия и

110 мл 30 -ной перекиси водорода, поддерживая внутреннюю температуру . при 20-25 С. Смесь реакции окисления разбавляют бенэолом (2 л) и слои разделяют, Водный слой экстрагируют бензолом (2x50 мл). Органические слои объединяют, последовательно промывают l -ным карбонатом натрия, насыщенным сульфитом натрия и насыщенным хлористым натрием, а затем сушат над MgSO<. Упариваниерастворителей дает неочищенную смесь

7- и 8-оксисоединений, которые разделяют с помощью хроматографии на колонке SiO (300 г), используя в качестве элюента этиловый эфир и получают соответственно d,1-2-экзоме- . 25 токсикарбонил-3-эндо-7-диоксибицикло (4,3.0)нонан-3-ТГП-эфир (24 г)

М -370, в виде триметилсилилового эфира, и соответствующее 3-эндо-8-, диокси соединение (27 r) M+-370, в виде триметилсилилового эфира, Раствор 7-спирта (24 г) в сухом

ДМч (30 мл) обрабатывают ДМТБ-силилхлоридом (15,8 г) и имидазолом (8,85 г) и затем нагревают в течение

5.ч при 60 С, охлаждают при комнато

35 ной температуре, разбавляют водой (90 мн), а затем экстрагируют этиловым эфиром.

Органические слои собирают, промывают водой и упаривают досуха, получая d,1-2-экзокарбоксиметил-3-эндо-7-диоксибицикло (4. 3. О JHQHBH-3-ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-силиловый простой эфир, M+-412.

К перемешиваемому раствору этбго соединения в сухом толуоле (220 мл), охлажденному