Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты

Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных нафтиридин-, хинолинили бензоксазинкарбоновых кислот, в частности соединений (I) общей формулы YC СН С - С(О) -С -С(О)OR,, z6 х - С -Ш-г -сн (I) где Т.- R I ; N-CCP5 X Ч кMCH .); (СН2).-1СНг. I -«з СН -сн-СН2,или /(снъу7 ср5Кб,р CCHoJ V сснг) / (в); ле- : О- ных - U ); з (б) ); X - СН; СС1; CF, N, С-ОН; С О - С,алкил; п 1,2,3 или 4; ,2,3 или 4, причем п+п . в сумме-2,3,4 или .; 5; п 0,1 или 2; п 1 или 2.; i R, Н; , Rj Н, СН или R Н, С -С -алкил, С+ Гидроксиалкил, трифторэтил, при Rj I С,-С4-алкил или С,-С.-алкокси-; или С -Сз-алкил, когда , а Z - значение а,при п + п 3; или CjHj; R4 C -С -алкил, С2-С4-гидроксиалкил, трифторэтил алкил, или С -С -алкил, когда X С-ОН, в которой водород и R в группе N-R, могут быть замес ены образующим кольцо радикалом - chrg-chrj, где или С,-С j-алкил; или С -Пд-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибак териальными свойствами. Цель - получение более активных соединений указанного выше класса. Синтез соединений (I) ведут обработкой соответст- В5тощего хлорили фторзамещенного нафтиридинкарбоновой или хинолинкарбоновой кислоты соответствующим амином . Вьщеление соединений (I) ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания соединений (I) показывают, что они обладают высокой антибактериальной активностью с минимально используемой концентрацией 0,1 мкг/мл, позволяющей сократить терапевтическую дозу для организма. 3 табл. S W со G5 О СЛ 00 4 СМ

COIO3 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU „„1360584

ЗС.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3659624/23-04 (22) 03.11.83 (31) 522275 (32) 12. 08. 83 (33) US (46) 15.12.87. Бюл. Р 46 (71) Варнер-Ламберт Комп:ни (US) (72) Таунли П. Кулбертсо;:, Джон М.

Домагала, Томас Ф.Мич и Джеффри

Б.Николс (US) (53) 547,781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - N.:

Химия, 1968, с.413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИРИДИНХИНОЛИН- ИЛИ БЕНЗОКСАЗИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ДОПУСТИMblX СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных нафтиридин-, хинолин- или бензоксазинкарбоновых кислот, в частности соединений (I) общей формулы

YC =СН вЂ” С вЂ” С(О) -C -C(O)0R,, п !!

К1 =Х вЂ” С -NR -СН (Т) (сна 3 Р (С 5 61ь (CHg)p (СНЦ„1 -СН-. СНУ

-N. жр

СН Сн Сн (б) (сн 1 с Р6) (СН,Д, (СН,Я- (.); (51}4 С 07 D 215/27, С 07 D 498/04//

//(А 61 К 31/42, А.61 К 31/47) Х вЂ” СН; СС1; СР, И, С-OH, -С 0 — С„-С— алкил; Y=F; n =1,2,3 или 4; п =1,2,3 или 4, причем n+n в сумме-2,3,4 или

5; n" =0,1 или 2; n" = 1 или 2;, К =H; Р!..-С, Н, R. 3 — Н, СН9 или С Hs, R = Н, С,-С -алкил, С - С4.-гидроксиалкил, трифторэтил, К СО; при 7 = = С,-С -алкил или С,-С -алкокси-;

R H или С„-Cэ-алкил, когда X N, а

Z — значение "а",при n + n =3; R =СНэ или С Н; ч. =с,-" -алкил, С -С -гидРоксиалкил, трифторэтил; R =H; С„-С— алкил, К =Р или С,-С -алкил, когда

Х = С вЂ” ОН, в которой водород и R в группе N-R< могут быть замещены образующим кольцо радикалом — CHR -СНР. где Р =и или С -С -алкил К =Н или 8 э Ф

С,-С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибак териальными свойствами. Цель — получение более активных соединений указанного выше класса. Синтез соединений (I) ведут обработкой соответствующего хлор- или фторзамещенного нафтиридинкарбоновой или хинолинкарбоновой кислоты соответствующим амином. Выделение соединений (Т) ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания соединений (I) показывают, что они

/ обладают высокой антибактериальной активностью с минимально используемой концентрацией < 0,1 мкг/мл, позволяющей сократить терапевтическую дозу для организма. 3 табл.

1

13

Изобретение относится к способу получения новых нафтиридинхинолинили бензоксазинкарбоновых кислот, обладающих антибактериальными свойствами, Цель изобретения — синтез соединений, обладающих высокой антибактериальной активностью.

Пример 1. 7-ТЗ-(Аминометил)—

I-пирролидинил )-1-этил-б-фтор-l,4дигидро †4 †оксо,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, Смесь 2,00 г (7,39 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 250 мл ацетонитрила и 2,22 r (22,17 ммоль) 3-пирролидинметанамина (J.0rg.Chem. 1961, 26,4955),. перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь филь труют и осадок растворяют в 500 мл гидроокиси аммония при рН 10,5. Этот раствор фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт промывают 2 раза 10 мл воды, затем этанолом — эфиром (1:1) до сухого остатка.

Получают 1,64 r 7-(3-(аминометил)1-пирролидинил)-1 †ýò-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-l,б-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 217-218,5 С.

Вычислено,7.: С 55,97; Н 5,87;

N 16,32, 1/2Н,О

Найдейо,X: С 55,89; Н 5,66;

N 16,33.

Пример 2. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-(3- ((метиламино)метил)-1пирролидинил) -4-оксо-1,8-нафтиридин3-карбоновая кислота.

1,00 r (3,69 ммоль) 7-хлор-1-этилб-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 1,27 г (11,08 ммоль)

N-метил-3-пирролидинметанамина перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь фильтруют и осадок растворяют в водном растворе гидроокиси аммония при рН 11. Раствор фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении.

Продукт промывают 5 мл воды, 10 мл этанола — эфира (1:1) и эфиром до сухого остатка.

Получают О, 57 1 г 1-э тил-6-фтор1, 4-дигидро-7- (3- $(Me тиламино) ме тил 3I-пирролидинил )-4-оксо-1,8-нафтири60584

2 дин-3-карбоновой кислоты, т.пл.251—

253 С °

Вычислено,З: С 57,13; Н 6,20;

N. 15,68.

Найдено,7: С 57,19; Н 6,03;

N 15,85 °

Пример 3. 1-Этил-7-13- ((этиламино) метил)-1-пирролидинил «-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3карбоновая кислота.

I,ОО r (3,69 ммоль) 7-хлор-1-этилб-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 100 мл ацетонитрила и 1,42 r (11,08 ммоль)

N-этил-3-пирролидинметанамина перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Затем реакционную смесь фильтруют и осадок промывают водой, этаналом — водой (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 0,715 г 1-этил-7-(3((зтиламино)метился-1-пирролидинил 1-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.229,5231, 5 C. . Вычислено, : С 58,94; Н 6,45;

N 15,27; Н О 1,20.

Найдено,X: С 58,28; Н 6,85;

N 14,90; Н О 0,80.

H p и м е р 4. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-7-(3- ((пропиламино)ме35 тил)-1-пирролидинил -1,8-пропилнафтиридин-3-карбоновая кислота.

Почти раствор 0,82 г (3,0 ммоль)

7-хлор-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-ок.

40 со-!,8-нафтир дин-3-карбоновой кислоты и 1,4 г (10 ммоль) N-пропил-3-пирролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Раство45 ритель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, фильтруют через слой стекловолокна для осветления и фильтрат доводят до рН 1,8 добавлением 6М хлористоводородной кислоты.

Результирующий прозрачный раствор лиофилизуют и остаток перекристаллиэовывают из этанола. Получают 400 мг

l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-713- ((лропиламино)метил3-1-пирролиди55 нил 1-1, 8-пропилнафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл, 281-283 С, в виде гидрохлорида.

Пример 5. 1-Этил-6-фтор-I 4 дигидро-7-/3- j((l-метилэтил)амино.1мез 13605 тил -1-пирролидинил /-4-оксо †8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Почти раствор 0,82 г (3,0 ммоль)

7-хлор-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3 — карбоновой кислоты и 1,4 r (10 ммоль) N-(2-пропил)3-пирролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч.

Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, фильтруют через слой стекловолокна для осветления и фильтрат доводят до рН 2,0 добавлением 6М хлористоводородной ки- 15 слоты. Результирующий прозрачный раст. вор лиофилизуют и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Получают 200 мг l-этил-б-фтор-1,4дигидро-7-/3 в (((I — метилэтил)амино)ме- 20 тил) — 1-пирролидинил/-4- оксо-1,8-нафтиридин-3 — карбонбвой кислоты, т.пл.

302-304 С, в виде гидрохлорида.

Пример 6. 7-13- ((Циклопропиламино)метил)-I ïèððoëãäèíèëj-1этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Почти раствор 0,82 r (3,0 ммоль)

7-хлор-l-этил †-фтор-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кис- 30 лоты и 1,4 г (10 ммоль) циклопропил3-пирролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратныч холодильником в течение 2 ч.

Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, фильтруют через слой стекловолокна для осветления и фильтрат доводят до рН 2,0 добавлением 6М хлористоводородной кислоты. Результирующий прозрачный раст- 40 вор лиофилизуют и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Получают 600 мг 7-13- ((циклопропиламино)метил)-1-пирролидинид -1этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- 4б нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл . 271-274 С, в виде гидрохлорида, Пример 7. 7-(3-(Аминометил)I-пирролидинил)-l-этил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая у) кислота.

Смесь 1,00 г (3,95 ммоль) 6,7-дифтор-l-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 40 мл ацето- 6g нитрила и 1,28 r (12,75 ммоль) 3-пирролидинметанамина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Реакционную смесь фильтруют, осадок

84

4 промывают 10 мл воды, этанолом — эфиром (1:i) и эфиром до сухого остатка.

Получают 1,13 г 7-(3-(аминометил)I-пирролидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 234-236 С.

Вычислено,X: С 60,27; Н 6,13;

N 12,40.

Найдено,X: С 60,63; H 5,85; 1 12, 01.

Пример 8. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-(3-((метиламино)метил -пирролидинил -4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 1,00 г (3,95 ммоль) 1-этил6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл N,Nдиметилформамида, ?5 мл ацетонитрила и 1,35 г (11,85 ммоль) N-метил-3-пирролидинметанамина нагревают до кипения в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Осадок промывают водой, этанолом — эфиром (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 1,17 r I-этил-б-фтор-1,4дигидро-7-13-((метиламино)метил)-1пирролидинил}-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.247-250 С.

Вычислено,X: С 60,66; Н 6,50;

N 11,79.

С Н FN ОЗ 1/2 Н О

Найдено,X: С 60,69; Н 6,30;

N 11,82.

Пример 9. 1-Этил-7-13-((этиламино)метил)-1-пирролидинил)-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 2,70 г (10,0 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, 60 мл фпиколина и 3,85 г (30,0 ммоль) N-этил3-пирролидинметанамина нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Растворители отгоняют при пониженном давлении. Добавляют раствор 200 мл дихлорметана— эфира (1:3). Результирующий осадок отфильтровывают, промывают этанолом— эфиром (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 1,87 r 1-этил-7-13-((этиламино)метил J-l-пирролидинил1,-6-фтор5 136058

1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 248-252ОС.

Вычислено,X С 58,81; Н 7,00;

N 10,83.

С „Н„Р11,0, 1,48 Н,О

Найдено,X С 58,70; Н 6,53;

N 10,85.

Пример 10. .7-(3-(Аминометил)—

1-пирролидинил -1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 0,50 r (1,84 ммоль) 1-этил6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, 5 мл ацетонитрила, 0,28 r (1,84 ммоль) 1,8диазабицикло (5.4.0 ундец-7-ена и

0,19 г (1,94 ммоль) 3-пирролидинметанамина нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают этиловым эфиром.

Получают 0,56 r 7-(3-(аминометил)- 25

1 -пирролидинил )-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 219-221 С.

Аналогично получают следующие соединения: 30

7- (3- (Амин оме тил) -1-пирролидинил)— .6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 224-226 С (10a).

7-(3-(Аминометил)-1-пирролидинил135

6,8-дифтор-1-этенил-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 204-208 С (10б).

Пример 11. 1-Этил-7- 3-((этиламино)метил 1-1-пирролидинил)-6,8-ди- 40 фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 22,50 r (83,03 ммоль) 1этил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7,8-три". фтор-3-хинолинкарбоновой кислоты, 45

225 мл ацетонитрила, 11,25 г (87,08 ммоль) N-этил-3-пирролидинметанамина и 12,6 r (83,03 ммоль) 1,8диазабицикло(5.4,0)ундец-7-ена кипятят с обратным холодильником в тече- 50 ние 1 ч. Затем перемешивают при ком-. натной температуре в течение ночи.

Твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром.

Получают 26,33 r 1-этил-7- (3((этиламино)метил 1-1-пирролидинил 6,8-дифтор-1,4-дигьщро-4-оксо-3-хиНОлинкарбонОвой кислОты, тапл,208210 С.

6

Вычислено,X: С 60,15; Н 6,11;

N 11,08, - (9 "2 Р 1p3

Найдено,X: С 59,85; Н 6,17;

N 11, 08.

Аналогично получают следующие соединения:

7-(3-t(Этиламино)метил1-1-пирролидинил -6,8-дифтор-1 †(2-фторэтил)—

1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 221-223 C (11а).

7- 3-((Этиламино)метился-1-пирролидинил)-6,8-дифтор-1-этенил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 217-220 С (11б).

1-Метил-7-(3 †(этиламино)метил)—

1-пирролидинил j-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 238-240 С (11в), 1

Пример 12. 1-Этил-6,8 — дифтор1, 4-диг идро-7-/ 3- 1 1. (2-гидро ксиз тил) амино1метил )-1-пирролидинил /-4-оксо3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 0,50 г (1,84 ммоль) 1-этил6,7,8-трифтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 5 мл ацетонитрила, 0,28 г (1,84 ммоль) 1,8 †диазабицикло (5.4.0)ундец-7-ена и 0,28 r (1,94 ммоль) 2-((3-пирролидинилметил)амино1зтанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем перемешивают в течение ночи при комна.тной температуре ° Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают эфиром до сухого остатка.

Получают,0,58 r 1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-/3-j((2-гидроксиэтил) амино1метил -1-пирролидинил / — 4-оксо3-хинолинкарбоновой. кислоты, т.пл.

215 216оС, При использовании N-(2,2,2-трифторэтил)-3-пирролидинметанамина получают 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигицро-4-оксо-7- 3- f((2,2,2-трифторэтил) амино)метил -1-пирролидинил /-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 182183 С (12a).

При использовании трех эквивалентов N-(2-пропил)-3-пирролидинметанаМННа при отсутствии 1,8-диазабицикло (5.4.03ундец-7-ена получают 1этил-7- /3-(((1-метилэтил)амино)метил )-1-пирролидинил /-6,8-дифтор-1, 4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 198-200 С (12б), Пример 13. 7-(4-(Аминометил)1-пиперидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-ди84

8 лидина (Патент С!ЧА У 4341784) и

1, 5 г (15 ммоль) триэтиламина в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл 6,0 M хлористоводородной кислоты — этаноле ():lJ .

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и этанол отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют до

100 мл водой и доводят 1,0í. гидроокисью натрия до рН 7,3. После охлаждения до 5 С осадок удаляют фильтрованием, промывают последовательно водой, этанолом, эфиром и сушат в вакууме.

Получают 0,6 r 7-(3-амино-1-пирролидинил) — l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4 — оксохинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 240 †2 С.

Пример 16; 7 †(3-Амина-1-азетидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 0,81 г (3,0 ммоль) 7хлор-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,0 r (6,0 ммоль) l,l-диметилэтил-(3-азетидинил)карбамата, 1,0 r (10 имоль) триэтиламина и 50 мл ацетонитрила нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение

4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в воде.

Мутный раствор осветляют фильтрованием и фильтрат доводят до рН 7,3 добавлением 1,0 н. гидроокиси натрия.

Результирующий осадок удаляют фильтрованием, промывают последовательно водой, этанолом и эфиром, и сушат в вакууме.

Получают 0,2 г 7-(3-амино-1-азетидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 260-262 С.

При использовании l,l-диметил (3азетидинилметил)карбамата получают

7-((3-аминометил)-1-азетидинил1-1этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 239-240 С (lба).

7 13605 гидро-4-оксо-!,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Смесь 0,52 r (0,19 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты, . 5

150 мл ацетонитрила и 0,66 г (5,76 ммоль) 4-аминометилпиперидина перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь lo фильтруют и осадок растворяют в водном аммиаке, рН 10,5. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт промывают водой, затем эфиром до сухого остатка.

Получают 1,23 r 7-(3-(аминометил)l-пиперидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро — 4-оксо вЂ,8-нафтиридин-3 †карбоновой кислоты, т.пл. 120-122 С.

Вычислено,7: С 57,72; Н 6,15;

N 16,08.

C77H»FN O> 3Hi0

Найдено,7: С 57,72; Н 6,00;

N 15,80. 25

Пример 14, 7-(3-(Аминометил),—

l-пиперидинил)-l-этил-б-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1,04 г (3,84 ммоль) 7-хлорl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кHcJIoты, 100 мл ацетонитрила и 1,32 r (11,5 ммоль) 3-аминометилпиридина перемешивают при комнатной температуре

35 в течение 4 сут, Реакционную смесь фильтруют и осадок растворяют в водном аммиаке, рН 10,5. Раствор фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт промывают 411 водой, затем эфиром до сухого остатка.

Получают 1,23 г 7-(3-(аминометил)1-пиперидинил) -l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбо45 новой кислоты, т.пл. 120-122 С.

Вычислено,X: С 57,72; Н 6,15;

N 16 08.

С„Н„FN О, 3Н,О.

Найдено,%: С 57,72; Н 6,00;

N 15,80.

Пример 15. 7 †(3-Амино-1-пирролидинил)-l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. 55

Суспензию 0,81 г (3,00 ммоль ) 1этил-1,4-дигидро-6,7,8-трифтор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,28 г (10 ммоль ) 3-ацетиламинопирроПример 17. 1-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-(3-(метиламино)метил|-4-ок/ !о

Пример 19, 9-Фтор-2,3-дигидро-3-метил-1 0- 13- ((ме тиламино) ме тил!1-пирролидинил -7-оксо-7Н-пиридо (1, 2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

0,75 r (2,7 ммоль) 9,10-дифтор-2, 3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и

0,91 (0,80 ммоль) N-метил-3-пирролидинметанамина кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Растваритель отгоняют при пониженном давлении и остаток растирают с 957-ным этанолом и с эфиром до сухого остатка °

Получают 0,68 г 9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-!3-((метиламино)метил31-пирролидинил -7-оксо-7Н-пиридо(1, 2,3-де)-1,4 — бензоксазин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 235-237,5 C.

Вычислено,X: С 59,37; H 6,03;

N 10,93, С <>Н <0< 1/2 Н>О

Найдено,7: С 59,34; Н 5,78;

N 10,95.

Пример 20. 0-1 2-((Этиламино)метил|-1-пирролидинил)-9 — фтор-2,3дигидро-3-метил-7-оксо †-пиридо(1, 2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

0,75 г (2,7 ммоль) 9,10=дифтор2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо(1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и

1,03 г (8,00 ммоль) N-этил-3-пирролидинметанамина кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают на ледянной ванне, а затем фильтруют. Осадок промывают этанолом — эфиром (4:1), а за-. тем эфиром до сухого остатка.

Получают 0,86 г 10 †!3-((этиламино)метил)-1-пирролидинил3-9-фтор2,3-дигидра-3-этил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, т..пл. 221-224 С.

Вычислена,X: С 60,29; Н 6,33;

N 10,55 °

С оН 1РМ О 1/2 НуО

Найдено,X С 60,45; Н 6,21;

N 10,80.

Пример 21, Смесь 1 г галоиди- рованной хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты, !О мл растворителя (ацетонитрила или р-пиколина), одного эквивалента 1,8-диазабицикло (5.4.0)ундец-7-ена и 1,05 эквивален9 136058 со-!,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Суспензию 0,81 r (3,0 ммоль) 7хлор -1-этил-6-фтор-I 4-дигидро-4-оксо-l, 8-нафтиридин-3-карбоновой кис5 лоты, О, 9 r (9,0 ммоль) N-метил-3азетидинметанамина и 30 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, Реакционную смесь !О охлаждают до 5 С. Отфильтрованное твердое вещество промывают ацетонитрилом и эфиром и сушат в вакууме. Высушенное твердое вещество суспендируют в 70 мл воды и подщелачивают до рН 11,0 после фильтрования через слой стекловолокна для осветления, фильтрат подкисляют до рН 7,4 добавлением 1,0 M хлористоводородной кис- лоты. Результирующий осадок удаляют фильтрованием, промывают последова— тельно водой, 2-пропанолом, эфиром и сушат в вакууме.

Получают 270 мг 1-этил-6-фтор1,4-дигидро-7-!3 †(метиламино)-метился- 25

4- оксо-I 8-нафтиридин-3-карбонавой кислоты, т.пл. 180-182 С.

При использовании N-этил-3-азетидинметанамида получают 1 — этил — 7- ((3метиламинаметил)-1-азетидинил)-6-фтор-30

1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3о .карбоновую кислоту, т.пл, 208-210 С (I 7a) .

Реакция N-этил-3-азетидинметанамина с 1-этил-1 4-дигидро-4-оксоУ

6,7,8-трифтор-3-хинолинкарбоновой кислотой дает 1-этил-7-(3-этиламинометил)-1-азетидинил-6,8-дифтор-1,4 дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую

:кислоту, т.пл,208-210 С (176).

Пример 18, 10-(3-(Аминометил)1"пирролидинил)-9-фтор-2,3-дигидро-3метил-7-оксо-7Н-пиридо(1,2,3-де)-1,4бензоксазин-6-карбоновая кислота.

0,75 г (0,27 ммоль) 9,10-дифтор2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-6ензоксазин-б-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и

0,80 г (8,0 ммоль) 3-пирролидинметанамина кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растирают с 40 мл этанола— эфира (1:!).

Получают 0,90 r 10-(3-(аминометил)- 5

1-пирролидинил)-9-фтор-2,3-дигидро3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де )1,4-бензоксазин-б-карбоновой кислоты, т.пл. 213-216 С.!

1 13605 та амина кипятят с обратным холодильником в течение заданного времени, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают и промывают этиловым

5 эфиром до сухого остатка, Необходимые амины могут быть также получены по методике, описанной в 3.Hetегоcyclis

Chem. 1983, 20,321, 439.

Согласно этой методике получают следующие соединения:

I-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(5метилоктагидропирроло(3,4-с)пиррол2-ил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбо- 15 новая кислота (21)

I-Этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(октагидропирроло(3,4-с)пиррол-2 — ил1-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (21а)

2()

1-Э тил — 6 — ф тор — 1, 4-диг идро-7- (ок тагидро- I Н-пирроло (3, 4-с) пиридин — 2-ил )4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (21б)

1-Этил-6 †фт-1,4 — дигидро-7-(5-ме- 25 тилоктагидропирроло(3,4-с)пиррол-2ил1-4-оксо-3 — хинолинкарбоновая кислота (21в)

1-Этил-6-фтор — 1,4-дигидро-7-(октагидропирроло(3,4 — с)пиррол-2-ил,-4-ок- 30 со-3-хинолинкарбоновая кислота (21г)

1-Этил-б-фтор-1,4 — дигидро-7-(октагидро-lН-пирроло(3,4-с)пиридин — 2 — ил)—

4-оксо †-хинолинкарбоновая кислота (21д)

I -Э тил-б, 8-дифтор- l, 4-диг идро-7(5-метилок тагиропирроло (3, 4 — с) пиррол2 — ил1 — 4 — оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т. пл. 213-214 С (21 е)

1-Этил — 6, 8 — дифтор — 1, 4-дигидро-7- 40 (октагидропирроло (3, 4-с) пиррол-2-ил )4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (2!ж)

I-Этил-б,8-дифтор-1,4 — дигидро-7(октагидро-lН-пирроло(3,4-с)пиридин2-ил ) — 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (21 з)

Пример 22. I -Этил-б-фтор- l, 4дигидро-7- (2, 7-диазаспиро (4, 4) нон-2ил )-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно- бд вой кислоты гидрохлорид.

Суспензию 1,10 r (4,00 ммоль) 1— этил-6-фтор-7-хлор-4 †ок-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты в 40 мл акрилонитрила обрабатывают 1,10 г (8,7 ммоль) 2,7-диазаспиро(4.4)нонана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

4,5 ч. Сырое твердое вещество отфиль84 !

2 тровывают, перемешивают с 10 мл воды, отфильтровывают, растворяю-, в 100 мл

6М гидроокиси аммония и лиофилизуют, получая 0,53 r твердого вещества,,которое в разбавлечной хлористоводородной кислоте, фильтруют, лиофилизуют и кристаллизуют из этанола — воды.

Получают 0,26 r целевого соединения, т.пл. выше 300 С.

Вычислено,7: С 54,47 H 5,59;

N 14,12; Cl 8,94 °

С g ! С 1 з

Найдено, I С 54, 14; Н 5, 60;

N 13,85; Cl 8,68.

Пример 23. 1-Этил — 6„8-дифтор1, 4-диг идро-7- (2, 7 — дна з а с п иро (4 . 4 ? нон-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Суспензию 0,81 г (3,0 ммоль) 1этил-6,7,8 — трифтор — 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты в

40 мл ацетонитрила обрабатывают

0,80 r (6,3 ммоль) 2,7-диазаспиро(4.4) нонана и смесь перемешивают 2 сут при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником 1,5 ч, охлаждают и фильтруют.

Получают 1,17 г целевого соединения, т.пл.234-240 С (разл.).

Вычислено,7.: С 60,47; Н 5,61;

Ч 11,13.

С1з,11ь- г0

Найдено,7: С 60,17; H 5,46;

М 11,11.

Ч р и м е р 24. 1-Этил — 6-фтор1,4-дигидро-7-(7-метил-2,7-диазаспиpo(4.4)нон-2-ил)-4-оксо-1,8-нафтиридин †3 †карбон кислота.

Перемешиваемую суспензию 4,40 r (20,7 ммоль) 2-метил-2,7-диазаспиро (4.4)нонана дигидрохлорида в 200 мл ацетонитрила обрабатывают 9,42 г (62 ммоль) 1,8-диаэабицикло (5.4.0)ундец-7-ена и добавляют 5,42 г (20ммоль1

l-этил-б-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 23 ч при комнатной температуре осажденный продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и эфиром и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 3,99 г целевого соединения, т.пл. 252-254 С (разл.).

Используя 2,8-диазаспиро(5,5)ундекана дигидрохлорид, получают 1-этилб-фтор-1,4-дигидро-7-(2,8-диазаспиро (5.5 ундец-2-ил)-4-оксо-1,8-нафти14

13

1360584

Используя 2,8-диазаспиро (5,5)ундекана дигидрохлорид получают 1-этил- 55

6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(2,8-диазаспиро(5.51ундец-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 267268 С (разл.) (26а). ридин-3--карбоновую кислоту, т. пл.

188-192 С {разл.)(24а).

Пример 25. 1-Этил †-фтор-1,4дигидро-7-(7-метил-2,7-диазаспиро ь4.4.1ион — 2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Суспензию 0,65 r (3,05 ммоль) 2метил-2,7-диаэаспиро(4.41нонана дигидрохлорида в 40 мл ацетонитрила об- 10 рабатывают 1,33 г (9,0 ммоль) 1,8-диазабицикло (5.4.01ундец-7-ена и добавляют 0,76 r (3,0 ммоль) 1-этил6,7-дифтор-1,4-дигидро — 4-оксо-3-хино- линкарбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Горячий раствор фильтруют. После кристаллизации при комнатной температуре продукт отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. 20

Получают 0,72 г целевого соединения, т.пл. 239-241 С (разл.) .

Вычислено,X: С 64,33; Н 6,48;

N 11,25 °

С,. 24?чью 3

Найдено,X: С 64,25; Н 6,50;

N 11,27.

Пример 26. 1-Этил-6,8-дифтор1,4-дигидро †7 †(7 †мет-2,7-диазаспиро(4 4 кон-2-ил)-4-оксо-3-хинолин- 30 карбоновая кислота, Суспензию О, 64 г (3, 0 ммоль) 2-метил-2,7-диазаспиро(4,4)нонана дигидрохлорида в 40 мл ацетонитрила обра.— батывают 1,33 г {9,0 ммоль) 1,8-диазабицикло(5.4.0) ундец-7-ена и добавляют 0,81 г (3,0 ммоль) l-этил-6,7,8трифтор-!,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь перемешивают 4 мин при комнатной температуре, 4р кипятят с обратным холодильником

1,5 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом и эфиром. 45

Получают 0,87 r целевого соединения, т.пл. 229-231 С (разл.). Вычислено,X: С 61,37; Н 5,92;

N 10,74.

С аоНо И Р О > 50

Найцено,X: С 61,20; Н 5,88;

N 10,75.

Пример 27. 9-@тор-2,3-дигидро-3-метил-10-(7-метил-2,7-диазаспиро(4.43нон-2-ил)-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-б-карбоновая кислота.

Суспензию 0,42 г (1,97 ммоль) 2метил-2,7-диазаспиро(4.4)нонана ди" гидрохлорида в 25 мл ацетонитрила обрабатывают 0,85 г (5,80 ммоль) 1,8диазабицикло (5.4.03ундец-7-ена и добавляют 0,52 г (1,85 ммоль) 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-lНпиридо-(1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-бкарбоновой кислоты. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Продукт, который кристаллизуется при охлаждении, промывают ацетонитрилом и перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Получают 0,45 r целевого соединения, т.пл ° 227-230 С (разл.) .

Вычислено,%: С 63,15; Н 5,55;

N 10,52.

Найдено,X: С 63,13; Н 5,73;

N 10,51.

Пример 28. 1-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7- (7-этил-2, 7-диазаспиро (4. 4) нон-2-ил) — 4-оксо-1, 8-нафтиридин-3карбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 24 в результате реакции 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо- l 4дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с 2-этил-2,7-диазаспиро(4,4) нонана дигидрохлоридом, т.пл.215-

217 С {разл.).

Вычислено,%: С 61,84; Н 6,49;

N 14,42, С о Н И4РОЗ

Найдено,7.: С 61,68; Н 6,179

N 14,20.

Пример 29. 1-Этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-(7-этил-2,7-диазаспиро(4.41нон-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 26 в результате реакции l-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с 2-этил-2,7-диазаспиро(4.4|нонана дигидрохлоридом, т.пл. 199-202 C (разл.).

Вычислено,%: С 62,21; Н 6,22;

N 10,36.

Ст И 1 1з гОь

Найдено, : С 62,24; Н 6,15;

N 10,36.

Пример 30. 7 — (2-(Аминометил)4-тиазолил3-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Суспензию 0,59 r (1,54 ммоль) этилового эфира 7-бромацетил-1-этил-6фтор-l,4-цигидро-4-оксо-3-хинолинкар- 1 боновой кислоты в 4 мл N N-диметилформамида обрабатывают 0,22 г (1,67 ммоль) ацетамидотиоацетамида.

После перемешивания в течение 3 ч, смесь обрабатывают 0,22 мл (1,58 ммоль) триэтиламина, перемешивают 1 ч и выливают в 40 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая 0,45 r сырого твердого вещества. Хроматографией на колонке с 20 г силикагеля с помощью хлороформа — этанола (9:1) и кристаллизацией из этанола получают 0,37 г этилового эфира 7 †12 †(ацетамидометил)-4тиазолил) — 1 — этил-б-фтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 230-233 С (разл.), Раствор 0,32 г (0,76 ммоль) этилового эАира 7-(2-(ацетамидометил)-4тиазолил )-1-этил — 6 — фтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

3 мл бн.хлористоводородной кислоты перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч.Смесь упаривают до сухого остатка и резуль35 тирующее твердое вещество суспендируют в 5 мл воды и растворяют добавлением lн. гидроокиси натрия до рН 11.

После фильтрования продукт осаждают добавлением l н. хлористоводородной кислоты до рН 6,2, фильтруют, промывают водой и сушат.

Получают 0,22 r 7-(2-(аминометил)4-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3 — хинолинкарбоновой кисло45 ты, т.пл. 249-254 С (разл.).

Пример 31. 7-!2-(Метиламинометил)-4-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4- дигидро †4 †-3-хинолинкарбоновая кислота.

Аналогично примеру 30 в результате реакции этилового эфира 7-бромацетилl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты с 2-(И-ацетил-N-метиламино)тиоацетамидом в эта55 ноле получают этиловый эфир 1-этил-6фтор-7-(2-(N-ацетил-N-метиламинометил)-4-тиазолил)-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.1731360584 1 6

175 С, который затем гидролизуют при кипячении с обратным холодильником бн. хлористоводородной кислотой.

Получают целевое соединение,т.пл.

230-234 С (разл.).

Вычислено, С 56,50; Н 4,46;

N 11,63.

С17 Н16 Г13FOЗ$

Найдено, .: С 56,26; Н 4,56;

N 11,40.

Пример 32. 7- f2-(Этиламинометил)-4-тиазолил)-1-этил-б-фтор-1.,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.

Аналогично примеру 30 в результате реакции этилового эфира 7 †бромацетил-l-этил-б-Атор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты с 2-(Nацетил-N-этиламино)тиоацетамидом в этаноле получают этиловый эфир 1этил-7-(2-((И-ацетил-.N-этиламино)метил)-4-тиазолил1-6-фтор-l,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 160-161 С, который затем гидролизуют при кипячении с обратным холодильником бн. хлористоводородной кислотой, получая целевое ссединение, т ° пл. 289-300 С (разл.).

Вычислено, : С 51,81; Н 4,73;

N 10,07; С1 8,50.

Найдено,7.: С 51,81; Н 4,79;

10,09; Cl 8,49.

Пример 33, 1-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-/2- (L(2-гидроксиэтил)амино) метил )-4-тиаз олил /-4-о ксо-3-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.

Аналогично примеру 30 в результате реакции этилового эфира 7-бромацетилl-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты с 2-(N-(2ацетоксиэтил)-N-.àöåòèëàìèíî)тиоацетамидом в этаноле получают этиловый эфир l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-/2! (И-(2-ацетоксиэтил)-N-ацетиламино) метил)-4-тиазолил -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 148-152 С, который повторно превращают в твердое вещество, плавят при !64-165 С, гидролизуют при кипячении с обратным холодильником бн. хлористоводородной кислотой, получая целевое соединение, т.пл. 290 -С разл.

Вычислено,X: С 50,76; Н 4,02;

:N 9,87.

С Н N РС! 04с

Найдено,7.: С 50,36; Н 4,50;

Ч 9,66.

17 I 36058

Пример 34. 7-Е2-(1-аминоэтил)

4"тиазолил7-1-этил-б-фтор-1,4-дигид ро-4-оКсо-3-хинолинкарбоновая кислота а

Аналогично примеру 30, в результа-

5 те реакции этилового эфира 7-бромацетил-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с

2 (ацетиламино)тиопропионамидом в этаноле получают этиловый эфир 7- j2(1-(М-ацетиламино)этил7-4-тиазолил)I-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, с т.пл..

236-238 С, который гидролизуют при кипячении с обратным холодильником

6н. хлористоводородной кислотой, получая целевое соединение, т,пл.246250 С (разл.).

Вычислено,X: С 55,94; Н 4,53;

N Il,5l.

С.! Н И РО Б 0,2 Н О

Найдено,X: С 55,92; Н 4,51;

N 11,68.

Пример 35. 7-(2-(Аминометил)- 25

4- тиазолил7-1-этил-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 800 мг (1,99 ммоль) 7-бромацетил-l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в смеси N,N-диметилформамида и этанола добавляют 446 мг (1,0 экв.) 2-(N-бензилоксикарбонил)аминотиацетамида.

Смесь перемешивают в течение 72 ч

35 при комнатной температуре. Смесь добавляют к воде со льдом и твердое вещество отфильтровывают, получая

0,92 г l-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-/2 в (((фенилметокси)кар40 бо нил 7 аминоме тил «-4-тиаз олил /-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 185190 С. Без дополнительной очистки твердое вещество обрабатывают бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте на протяжении ночи и выливают в эфир — этилацетат. Фильтрованием получают твердое вещество, которое растворяют в водном аммиаке при рН

10,8. Концентрированием этой смеси до трети объема и фильтрованием получают 0,46 r 7-(2-(аминометил)-4тиазолил7-1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 199-203О С.

Аналогично получают следующие соединения:

I-Этил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-712- ((метиламино)метил3-4-тиазолил«4

18

4-оксо-3 хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 172-!74 С (разл,)(35а)

7-(2-Г(Этиламино)метил)-4-тиазолил I-этил-6,8-дифтор-l 4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл.

155-157 Г (35б)

7-(2 (Аминометил) 4"тиазолил1-6,8дифтор-! †(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, т.пл. 216-218 С (35в)

6,8-Дифтор-!†(2-фторэтил) — 1,4-дигидро-7-j2 — ((метиламино)метил7-4-.тиазолил — 4 — оксо-3 — хинолинкарбоновая кислота, т.пл.214-215 С (35r)

7-!2-((Этиламино)метил -4-тиазо- лил <-6,8-дифтор-1 †(2 — фторэтил)-1,4дигидро-4-оксо-. 3-хинолинкарбоновая кислота, т,пл. 197-201 С (35д)

I0-(2-(Аминометил)-4-тиазолил7 -9фтор-2,3-дигидро-3-метил-7 †ок-7Нпиридо(1.,2,3-де) — 1,4-бензоксазин — 6— карбоновая кислота, т.пл. 229-23! С (35е)

П р и и е р 36. 7-!.2-(Аминометил)4-тиазолил)-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-8-метиламино-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 500 мг (1,37 ммоль) 7-! 2-(Аминометил)-4-тиазолил7-1-этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют 15 мл 50/-ного водного метиламина, Смесь нагревают при 50 С в течение 72 ч, Раствор доводят до рН 6,5 и фильтруют.

Получают 350 мг 7 — (2-(аминометил)—

4-тиазолил„"-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро †8 †метила-4-оксо-3-хинолинкаро боновой кислоты, т.пл, 194-195 С, Пример 37. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро — 9-метокси-7-(2 в t(метиламино) метил7-4-тиазолил«-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

К 500 мг (1,32 ммоль) l-этил-6,8дифтор-1,4-дигидро-7-1,2-((метиламино)метилJ-4-тиазолилj-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 30 мл сухого метанола добавляют 300 мг (2 экв.) трет-бутилаткалия. После 24-часового кипения с обратным холодильником . смесь охлаждают, разбавляют водой, доводят до рН 6,0 и фильтруют.

Получают 310 мг l-этил-б-фтор-1,4дигидро-8-метокси-7-(2-((метиламино) метил7-4-тиазолил -4-оксо -3-хинолинкарбоновой кислоты, т,пл. 164-166 С.

Аналогично получают 7-(2-(аминометил)-4-тиазолил7-1-этил-б-фтор-1,4дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолин19

13605 карбоновую кислоту, т.пл. 172-175 С (37а) .

Пример 38. I-Этил-б-фтор-1,4дигидро-8-гидрокси-7-(2- ((метиламино):

: б метился-4-тиазолнл1-4-оксо-3-хинолинкарбоновая .кислота.

К 700 мг (1,79 ммоль) I-этнл-бфтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-(2-Г(метиламино)метился-4-тиазолил -4-оксо-3- 1

1О хинолинкарбоновой кислоты добавляют

8 мл бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Смесь нагревают до 70 С. Через 4 ч добавляют еще

8 мл бромистоводородной кислоты. Смесь 15 перемешивают в течение ночи. Твердое вещество собирают, растворяют в водном аммиаке и концентрируют до четверти объема. Фильтрованием получают

580 мг l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-820 гидрокси-7-(2-((метиламино)метил)-4тиазолил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 242-246 С.

Аналогично получают 7-1„ 2-(аминометил)-4-тиазолил)-1-этил-б-фтор-1,4- 26 дигидро-8-гидрокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 275-277 С (38а) .

Пример 39. 7-(4-(Лминометил)2-тиазолил )-l-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3 — хинолинкарбоновая кислота.

Раствор 0,16 r (0,5 ммоль) этилl-этил-б-фтор-7-тиокарбамоил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксилата и 0,32 г (2,5 ммоль) 1,3-дихлораце35 тата в 3 мл N,N-диметилформамида нагревают 3,5 ч на паровой бане. Разбавлением охлажденной реакционной смеси этилацетатом получают 0,12 г про- 40 дукта, который перекриста