Способ получения замещенных 1,4-дигидропиридинов

Способ получения замещенных 1,4-дигидропиридинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных 1,4-дигидропиридинов (ГП), в частности соединения обдрей формуль 1 га-С(СНз):СН-Ст -СК2 С(СНз), где R - C(0)ORg или R4; R-, - С Н j, N0.- CjH, , NC-CfH, CF3-CgH4, CHj-C H, , H,3CO-Cj-H- ., CjHjCl,, ( (СНз),, хлорнитрофенил, пиридил,нитро тиенил; R - 1,2,4-оксадиазолил-5 (замещенный в 3-м положении С. -алкилом или бензилом), 1,2,4-оксадиазолил-З (замещенный в 5-м положении CHg, мет- Ьксиметилом или бензилом), 1,3,4-оксадиазолш1-2 (или замещенный в 5-ом положении С . -алкилом или аминокарбонилметилтио-, изопропилтиогруппой); 1,2,4-тиадиазолил-5 (замещенный в 3-ем -положении СИ j или метилтиогруппой или R ); Rj-C .j-алкил ,алкоксиалкил (общее число С-атомов 3-6) ; циклогексил, диметиламиноэтил, N- метил-К-бензиламиноэтилJ R - ,4- оксадиазолил-2 5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3, 5-метоксиметил-1,2,4- оксадиазолил-35 З-бензил-1,2,4-оксадиазолил-5; 3-метил-1,2,4-тиадиазолил-, 5; 4-метил-5-этоксикарбонил-1,3-тиазолил-2 или их кислотно-аддитивных . солей, которые можно использовать для лечения заболеваний или для предупреждения вызьшаемых проникновением кальция в мышечные клетки повышенного давления, грудной жабы, церебральных или периферических нарушений кровообращения. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ГП ведут из соединений формул ii , В и ly ; H3C-C(0)CH2-R 2 (li ); R -CH-0 ( ш ) H2N-C(CH chr ( .W ), где R, R , R, имеют у казанные значения (молярное соотношение и , In , (у 1:1:1). Процесс ведут в среде органического растворителя при температурах от комнатной до кипения растворителя. Выделение ГП ведут в свободном виде или в виде, кислотноаддитивной соли. Антогонистическое действие в отношении кальция новых ГП Вьшге известного нефедепина при токсичности LDso 22-118 мг/кг (внутривенно). 2 табл. i СО 00 05 о ел 00 СП сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ. (21) 3675005/23-04 (22) )9.12.83 (31) Р 32471)8.1 (32) 20.12.82 (33) DE (46) 15.12.87. Бюл. 1/-. 46 (71) Касселла АГ (DE) (72) Карл 11)енафингер (IT), Хельмут

Бон (AT), Мелитта Ист (DE) и Риеро Марторана (IT) (53) 547.822.1(088.8).; (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М.: Мир, 1953, т. I с.361.

Патент ФРГ Р 1670827, кл.12р1/01, 1974. (54) СПОСОБ П031УЧЕНИЯ ЗАМЕЦ1ЕННЫХ 1,4ДИГИДРОПИРИДИНОВ (57) Изобретение касается замещенных

1,4-дигидропиридинов (ГП), в частности соединения обп|ей формулы 1

NH-С(СН ))=CR-CHR )-CR =C(CH з), где

R — C(0)0R9 или Н,д В:, — С (Н, NO.g

С Н, С1 С Н, ИС С Н,(, СУэ С Н 4

СН С(Н4 Вг-С Кgy НЕСО-С Н (С Н С1д, (НЕСО) -С Н, (СН э) -С Нэ, хлорнитрофенил, пиридил,нитротиенил;

R — 1,2,4-оксадиазолил-5 (замещенный в 3-м положении С -алкилом или бензилом), 1,2,4-оксадиазолил-3 (замещенный в 5-м положении СН» метоксиметилом или бензилом), 1,3,4-оксадиазолил-2 (или замещенный в 5- ом положении С „ -алкилом или аминокар, бонилметилтио-, изопропилтиогруппой);

„.80„„1360585 А 3 (В) 4 С 07 D 413/04, 417/04, 413/14//

А 61 К 31/44

1,2,4-тиадиазолил-5 (замещенный в

3-ем .положении СН з или метилтиогруппой или R <); R3-С / -алкил,алкоксиалкил (общее число С-атомов = 3-6) циклогексил, диметиламиноэтил, Nметил-И-бензиламиноэтил, R 4 — 1,3,4оксадиазолил-2, 5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3 5-метоксиметил-1,2,4оксадиазолил-3, З-бензил-1,2,4-окса-, диазолил-5;З-метил-1,2,4-тиадиаэолил-, 5; 4-метил-5-этоксикарбонил-1,3-тиазолил-2 или их кислотно-аддитивных солей, которые можно использовать для лечения заболеваний или для предупреждения вызываемых проникновением кальция в.мышечные клетки повышенного давления, грудной жабы, церебральных или периферических нарушений кровообращения. Цель — создание новых активных веществ указанного . класса. Синтез ГП ведут из соединений формул 1(, 6 и IV, Н С-С(О)СН -R g ((); Н „-СН=О (й/ ) Нф-C(CH )=СНН (.i) ), где R, R„, В имеют указанные значения (молярное соотношение (ri, и 1:1:1). Процесс ведут в среде органического растворителя при температурах от комнатной до кипения растворителя. Выделение ГП ведут в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. Антогонистическое действие в отношении кальция новых

ГП вьппе известного нефедепина при токсичности LD = 22-118 мг/кг (внутривенно). 2 табл.

1360585

1О

20 2

СН3 НЗС

30

40

Изобретение относится к способу получения замещенных 1,4-дигидропиридинов общей формулы где R — - СО,В или К,,; R „ - фенил, нитрофенил, хлорфенил, метоксифенил, цианофенил, трифторметилфенил, меTKlIAt"HKTI ° бромфенил, дихлорфенил, ди.метоксифенил, диметилфенил, хлорнитрофенил, пиридил, нитротиенил;

R> — 1,2,4-оксадиазолил-5, замещенный в положении 3 С -С алкилом или бене зилом, 1,2,4.-оксадиазолил-З, замещенный в положении 5 метилом, метоксиметилом, бензилом, 1,3,4-оксадиазолил-2, незамещенный или замещенный в положении 5 С„-С алкилом, аминокарбонилметилтио, изопропилтио, 1,2, 4-тиадиаэоли; -5, замещенный в положении 3 метилом или метилтио или В<, R — С,-С алкил, алкоксиалкил с общим числом атомов углерода от 3 до

6, циклогексил, диметиламиноэтил, N-метил-N-бензиламиноэтил, R4— 1 3,4-оксадиазолил-2, 5-метил-1,2,4оксадиазолил-3, 5-метоксиметил-l,2, 4-оксадиазолил-3, Ç-бензил-1,2,4оксадиазолил-5, 3-метил- 1,2,4-тиадиазолил-5, 4-метил-5-этоксикарбонил1,3-тиадиазолил-2 или их кислотно-аддитивных солей, которь1е можно применять для лечения заболеваний или их предупреждения, вызываемых проникновением кальция в мьппечные . клетки, например повышенного кровяного давления, грудной жабы, цереб-, ральных и периферических нарушений кровообращения.

Целью изобретения является способ получения новых производных 1,4дигидропиридина, обладающих антогони" стическим действием относительно кальция.

Пример 1. Метиловый эфир

1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(З-нитрофенил)- 5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

3,02 r З-нитробензальдегида, 2 3 г метилового эфира аминокротоновой кислоты и 2,8. r 3-метил-5-ацетонил1,2,4-оксадиазола нагревают до кипения в течение 5 ч в 30 мл изопропанола.После охлаждения выпавшее твердое вещество отсасывают и перекристаллизо- вывают из этанола. T.ïë. 239-240 С. .Выход 3,8 г.

Вычислено: С 58,4; Н 4,9; И 15,1; 0 21,6.

Найдено: С 58,6; Н 4,9; N 15,3;

0 21 1.

Аналогичным образом можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реакции и растворители заключены в скобки: а) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т,пл. 252254 С (этанол,.температура дефлегмации); б) 2-метокси-этиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.

214-216 С (простой этиленгликольмонометиловый эфир, 70 С); в) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2-нитрофенил)-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5=ил)-пиридин-3карбоновой кислоты. Т. пл. 220-222 С (метанол, температура дефлегмации); г) 2-метокси-этиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлор-, фенил)-5-(3 метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 196-199 С (простой этиленгликольмонометиловый эфир, температура дефлегмации); д) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(пирид-3-ил)-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-.3карбоновой кислоты. Т. пл. 248-250 С (метанол, 40ОС); е) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-фенил-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т пл. 198-200 С (метанол, 40 С); ж) 2-метокси-этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 177-180 С; з) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3-метоксифенил)-5-(3этил-1,2,4 оксадиазол-5-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты. Т. пл. 180183 С (метанол, 50 С); и) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(3-трет10

35 3 136058 бутил-l,2,4-сксадиаасл-5-ил)-лиридии1

3-ка боновой кислоты. Т. пл. 197-.

199 С (толуол, 100 С); к) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2-хлорфенил)-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты. Т. пл. 211-213 С (этанол, температура дефлегмации); л) метиловый эАир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(З-хлорфенил)-5-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты, т.пл. 228-230 С (метанол, температура дефлегмации); м) метиловый эАир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(4-хлорАенил)-5-(3-метил1,2 4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты. T. пл. 227229 ОС (метанол, температура дефлегма- 20 ции); н) 3-метоксипропиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-фенил-5-(3изопропил-l,2,4- оксадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 194- 25

196 С (толуол, 100 С);

o) 2-бутоксиэтиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5(третбутил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-.пиридин-Ç-карбоновой кислоты. 30

Т.пл. 211-213 (: (третбутанол 80 С); п) 2-диметиламиноэтиловый зАир

1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(Ç-трифторметил-фенил)-5-(Ç-бензил-1,2,4-оксадиазол-4-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 205-207 С; р) 2-диметиламиноэтиловый эАир

1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3дихлорфенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой 40 кислоты. Т. пл. 170-172 (; с) 2-изо-пропоксиэтиловый эфир

1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3- - . дихлорфенил)-5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 147-149 С; т) бутиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(3метил-1,2,4-дксадиазол-5-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты. Т. пл. 221- 50

223ОС (n-бутанол, 85 C); у) 2-метокси-этиловый эАир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(З-цианофенил)5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.

175-178 С;

A) 2-метокси-этиловый эфир 1,4дигидро-2,б-диметил-4-(2,3-диметоксифенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-55 4 ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 165-167 С;

x) изопропиловый эАир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорАенил)5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)— пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 194-196 С; ц) изобутиловый эАир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(2,3-дихлорАенил)-5{З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 158159 С (i-бутанол, 90 С); ч) 2-метил-оксиэтиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(З-хлорфенил)-

5-(З-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 185-187 С; ш) 2-метокси-этиловый эфир 1,4дигидро-2,б-диметил-4-(2,3-диметоксифенил)-5-(1,3,4-оксидиазол-2-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т.пл. 205-207 С; щ) иэобутиловый эАир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(З-нитрофенил -5-(1,3, 4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоно вой кислоты. Т. пл. 213-215 С (iбутанол, 80 С); щ,) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(З-нитрофенил)-5-(2аминскарбонил-метилтио-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 246-248 С (диоксан, температура дефлегмации); щ ) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5(2-аминокарбонилметилтио-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 216-218 С (метанол, температура дефлегмации);

Л р и м е р 2. Гидрохлорид 2диметиламино-этилового эфира 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

5 г соединения примера 1 (р) растворяют в 30 мл горячего изопропанола.

К еще горячему раствору осторожно прибавляют 5 мл насыщенного метанолического раствора соляной кислоты.

С перемешиванием доводят до комнатной температуры, перемешивают еще

1 ч и осадок отсасывают. Т. пл.

225 С (с разложением), выход 4,2 r.

Вычислено: С 51 ° 7; Н 5,1; N 11,5;

0 9,8; С1 21,8.

Найдено; С 51,5; Н 5,3; N ll 3;

0 9 9; С1 21,9.

50

5 13605

Пример 3. 2-Метокси-этиловый . эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3нитрофенил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

3,02 г 3-нитробензальдегида, 3,18 г 2-метокси-этилового эфира аминокротоновой кислоты и 2,52 г 2-ацетонил-1,3,4-оксадиазола нагревают в течение 5 ч до кипения в 30 мл этано-10 ла. После охлаждения твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата. После повторной перекристалпизации из этанола получают 2,3 г твердого вещества.

T.ïë. 208 С.

Вычислено: С 57,0; Н 5,0; И 14 0;

0 24,0.

Найдено: С 56,7; Н 5,2; И 14,3;

Аналогично можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реакции и другие растворители заключены в скобки: а) метиловый эфир 1,4-дигидро- 25

2,б-диметил-4-(З-нитрофенил)-5-(1, 3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-З-карбоновой кислоты. Т. пл. 266-268 С (метанол, комнатная температура); б) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- 30 диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты. Т.пл. 267-269 С (метанол, комнатная температура); в) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6- 35 диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(1,3,4 оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 260-262 С (метанол, температура дефлегмации);

r) 2-метилоксиэтиловый эфир 1,4- 4р дигидро-2,6-диметил-4-(Ç-нитрофенил)5-(5-метил-l,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

234-236 С (диэтиловый эфир, комнатная температура);

45 д) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты. Т. пл. ?38240 С (дибутиловый эфир, 70 С); е) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(Ç-трифторметилфенил)5-(5-метил- .I,3,4-оксадиазол-2-ил) пиридин-З-.карбоновой кислоты.Т. пл.

207-208 С (метанол, температура дефлегмации); ж) метиловый эфир !,4-дигидро2,6-диметил-4- (2-хлорфенил)-5-(5-метил-l, 2,4-оксадиазол-Ç-ил)-пиридин85

3-карбоновой кислоты. Т. пл. 214216 С (метанол, 50 С); з) изопропиловый эфир 1,4-дигидцо2,6-диметил-4-(З-метоксифенил)-5(5-метил-1,2,4-оксидиаэол-Ç-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

180-182 С (изопропанол, температура дефлегмации); и) этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(3-метилфенил)-5-(5-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

165-168 С. к) изобутиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(5-нитрофенил)-5-(5" бензил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-пири- дин-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

201-203 С (i-бутанол, 80 С); л) 2-метоксипропиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)5-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

185-188 С (изопропанол, температура дефлегмации);

M) п-бутиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(З-цианофенил)-5-(3метилтио-!,2;4-тиадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 170172 С (бутанол, 80 ); н) иэопропиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5.— (1,3-4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-Зкарбоновой кислоты. Т. пл. 190192 С (изопропанол, 40 С) ° о) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)5-(193,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты. Т. пл. 168170 С (диметоксиэтан, 75 С); п) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-дихлорфенил)5-.(1,3 4-оксадиазол-2-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты. Т.пл. 173175 С (диметоксиэтан 75 С); р) неопентиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(З-нитрофенил)-5-(1,3, 4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 196-198 С (толуол, 110 0); с) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты. Т. пл. 145147 С (изопропанол, температура дефлегмации); т) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5(3-бензил-l,2,4-оксадиазол-5-ил)7 13605 пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

205-207 С (изопропанол, температура дефлегмации); у) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6 диметил-4-(2-нитрофенил)-5-{3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин3-карбоновой кислоты. Т. пл. 189191 С (изопропанол, температура дефлегмации);

10 ф) метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(З-трифторметилфенил)—

5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.

179-181 С (изопропанол, температура дефлегмации); х) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил -4-(3-нитрофенил)5-(З-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл.

108-111 С (простой этиленгликольмонометиловый эфир, 90 С);

85 8

4-(и-толуол)-пиридин. Т.пл. 304306 С (изопропанол, 30 C); щ „) 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5ди(З-метил-1,2-4-диадиазол-5-ил)-4(2,3-дихлорфенил)-пиридин. Т. пл.

231-233 С (метанол, температура де- . флегмации). щ ) 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5ди(5-метоксиметил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-4-(?-трифторметилфенил)-пиридин.

Т. пл. 196-198 С (метанол, температура дефлегмации); щ <) 1,4-дигидро-2,6-диметил-3 5ди-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)4-(пиридин-2-ил)-пиридин. Т. пл.

248-249 С; щ ) 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5ди-(4-метил-5-этоксикарбонил-1,3тиазол-2-ил)-4-(3-нитрофенил)-пиридин. Т. пл. 227-229ОC.

Пример 4. 2-Метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3,5дихлорфенил)-5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

0,93 г З-этил-5-ацетонил-1,2,4окадиазола, 0,96 r.ìåòoêñèýòèëoâoão эфира р-аминокротоновой кислоты и 0,95 г 3,5-дихлорбензальдегида нагревают в течение 8 ч при температуре дефлегмации в 30 мл изопропанола.

После концентрации маслянистый оста" ток растворяют диэтиловым эфиром, причем постепенно начинается кристаллизация. Твердое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 1,7 r т,.пл. 178-180 С.

Вычислено: С 55,9; Н 4,9; N 9,3;

О 14,2; Cl 15,7 °

Найдено: С 56,1; Н 5,1; N 9,1;

0 14,0; Cl 15,5.

Аналогично можно получить следующие соединения, причем отклоняющиеся температуры реакции и другие растворители заключены в скобки: а) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-{З-нитрофенил)5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. .

206-208 С; б} 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил}-5-(З-этил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

T. пл. 153-155 С; в) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(3этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин35 ц) ме тиловый эфир 1, 4-дигидро-2, 6 диметил-4-(2-хлорфенил}-5-{3-бензил- 25

1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-Зкарбоновой кислоты. Т. пл. 143-145 С (изопропанол, температура дефлегмации); ч) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(3-бензил-1,2,4-оксадиазол5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 101-103 С (изопропанол, температура дефлегмации); ш) изопропиловый эфир 1.,4-дигидро-2,6-диметил-4-(пирид-З-ил)-5-{3бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 157160 С (изопропанол, температура де- 40 флегмации); щ) 2-изопропоксиэтиловый эфир

1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кисло- 4g ты. Т. пл. 163-165ОС (простой дибутиловый эфир, 80 С);

Ъ щ, изопропиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-пиридин-3- 50 карооновой кислоты. T. пл. 166168 С (изопропанол, температура дефлегмации);

m >) 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5ди-(1,3,4-оксадиазол-2-ил )-4-(3-нитрофенил)-пиридин. Т.пл. 254-256 С

{метанол, температура дефпегмации); щ 1) 1, 4-дигидро-2, б-диметил-З, 5ди-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-Ç-ил)50

9 13605

3-карбоновой кислоты. Т. пл. 190О

192 С (метанол, температура дефлегмации}; г) 2-метоксиэтиловый эфир I 4-ди5 гидро-2, 6-диметил-4-(4-нитрофенил)5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 171-173"С; д) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,4-дихлорфе- нил}-5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 165-167 С; . . С е) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(3,4-дихлорфенил)-5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 178-180 С; ж) 2-метсксиэтиловый эфир 1,4-ди- 20 гидро-2,6-диметил-4-(3-бромфенил)5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3- карбоновой кислоты. Т. пл.

184-186 С; з) 2-метоксиэтиловый.эфир 1,4- 25 дигидро-2,6-диметил-4-(2,5-диметилфенил)-5-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 157-159 С; и) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4- 30 дигидро-2,6-диметил-4-(2-хлор-б-нит.рофенил)-5:(З-этил-1,2,4-оксадиазол-, 5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 162-164ОС; к) 2-метоксиэтиловый эфир 1 4-ди-:

35 гидро-2» 6-диметил-4»(3-нитрофенид)—

5-(2-этил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл.

224-226 С; л) метиловый эфир 1,4-дигидро-2,6" 40 диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(2-этил1,3 4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3карбоновой кислоты. Т. пл. 236238 С (диметоксиэтан, температура дефлегмации):;

45 м) 2-метоксиэтиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-(2-этил-1,3,4-оксадиазол-5ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

T. пл. 166-168 C н) изобутиловый эфир 1,4-дигидро.— . 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-5-(2этил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин85 10

3-карбоновой кислоты. Т. пл. 204206 С (изобутанол, 80 С); о) 2-(И-бензил-И-метиламино)-этиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4(З-нитрофенил)-5-(1,3,4-оксадиазол-2ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 166-168 С; п) изобутиловый эфир 1,4-дигидро2, 6-диме тил-4-*(3-нитрофенил ) -5- (3бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 121124 С (изобутанол, 80 С); р) третбутиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-{3-нитрофенил)-5-(3бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-пиридин"3-карбоновой кислоты. Т. пл. 131133 С (третбутанол, 80 С);

c) циклогексиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)5-(5-i-пропилтио-1,3,4-оксадиазол-2ил)-пиридин"3-карбоновой кислоты.

Т. пл. 189-191 С (хлорбензол, 95 С);

Антагоническое действие относительно кальция соединений общей формулы 1 было определено по следующей методике.

Спиралевидные полоски легочной артерии морской свинки после уравновешивания в свободном от кальция растворе Тироде деполяризовали с помощью 40 ммолей калия. Затем добавлением 0 5 ммоль хлористого кальция вызывали сокращение полоски, Потом релаксирующее действие испытуемого вещества вычисляли кумулятивным ступенчатым введением концентраций по 1/2 log 10.

Из кривой действия концентраций (на абсциссе: log мол/л испытуемого вещества, на ординате: % подавления максимального сокращения, среднее ив сокращения 4-6 полосок .сосуда) вычисляют концентрацию испытуемого вещества, подавляющего сокращение на 50Х (=ХС „, мол/л). В табл.1 приведены соответствующие значения

ICgî . При сравнении значения IC go

3 -10 известного соединения нефедипина (метиловый эфир 1,4-дигидро2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-пиридин3,5-ди-(карбоновой кислоты), видно, что соединения общей формулы активнее, чем нефедипин.

)360585

1 ° 10

2 ° 10

Зм

Зн

Зо

3с

Зт.3у

2 . )0-9

Зх

Зц

2 109

1 -)09

Зч. Зш

Зщ

Зщ, 2 -10

2,5 -)О

10- 9

2 -10

Зщ

2,5 10 Зе

1 -10 9 Зж

2,5 - 10 9 Зк

2 5 . 10 9 Зл

1,5 10 9 Зр

2,5 - !О 9 Зщ

2 ° 10 9 Зщ

2,5 - 10 Зщб

12

Таблица 1

2,5 ° 10 9

1 )09

2 ° )О 9

15 109

2 .109

l0-

9 ° 10 1

3 10

2-109

5 -10

7 ° 10 0

1 -10

2,5 10

7,10 М

25 109

)p 9

2 ° 5 10-9

1 ° 5 ° 10-9

- 10- а

) -

1,5 - 10

2 .)O

2,5 !О

),5 - 10-9

2,0 10 9

1360585 14

Продолжение табл.1

3 4

25 10946

1,8 10 >

Iр. 10-

2,5 ° 10

2,5 - 10

2 5 . 109

2,5 . 10

2 "10

2,4 10

4в

Iт

4г

Iу

4д

4е

Iц

4ж

Iч

4з

1 5 10 4и

25 10 4к

1щ

1щ

2 .10

4л

Iщ

2 10

4м

2,5 10

4 10

2 .10

4о

3а

4п

Зб

4р

Зв

2,5 - 10 4с

1,6 . 10

Зг

Зд

Продолжение табл.2

Таблица 2

88

Соединение по примеру LD <

Iщ

Iщ

За

102

Зд

80

Зн

48

Iи

3р

35.

Зс

В табл.2 приведены значения LD для отдельных представителей соединений общей формулы 1, 2,5 10

2 10

2,5 10

2 ° 10 9

1,5 IO

2 10

1,0 10-9

2,5 10

1,5 10

3 10

1 10

1 10

2 -10

15 13605

Продолжение табл. 2

Зт

118

4а

39

4и

4л

4о

Нифедипин

Н С-СОСН -R

Q Qg!

Н3 Я ИЗ

30

Н С вЂ” С = СНВ

Составитель Г.Гуляева

Редактор 10.середа Техред М.Ходанич Корректор И.Муска

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 6166/57

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1,425 дигидропиридинов общей формулы где  — СОВ, В

R„— фенил, нитрофенил, хлорфе"нил, метоксифенил, цианофенил, три- З5 фторметилфенил, метилфенил,бромфенил, дихлорфенил, диметоксифенил, диметилфенил, хлорнитрофенил, пиридил, нитротиенил;

В > — 1, 2, 4-оксадиазолил-5, заме- 40 щенный в положении 3 С -С -алкилом или бензилом, 1,2,4-оксадиазолил-3, 85 16 замещенный в положении 5 метилом, метоксиметилом, беиэилом, 1,3,4-оксадиазолил-2, незамещенный или замещенный в положении 5 С -С -алкилом, аминокарбонилметилтио, иэопропилтио, 1,2,4-тиадиазолил-5, замещенный в положений 3 метилом или метилтио или В „

R — С .-С -алкил,алкоксиалкил с

Х общим числом атомов углерода от 3 до

6, циклогексил, диметиламиноэтил, М-метил-N-бензиламиноэтил,  — 1,3,4-оксадиазолил-2, 5-метил-1,2,4-оксадиазолил-3, 5-метокси1метил-1,2,4-оксадиазолил-3,3-бензил 1,2,4-оксадиазолил-5,3-метил-1,2,4тиадиазолил-5, 4-метил-5-этоксикар« бонил-1,3-тиазолил-2, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что

1 моль соединения общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с 1 молем альдегида общей формулы

В СНО, где R имеет указанные значения, и с 1 молем соединения общей формугде R имеет указанные значения, в органическом растворителе при температурах от комнатйой до температуры кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта в сво бодном виде или в виде кислотноаддитивной соли.