Способ получения производных азепино (1,2-а) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных азепино (1,2-а) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается азотсодержащих гетероциклических соединений. в частности производных азепино

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК )1

1м с

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

<. ЙГ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3674051/23-04 (22) 15.11.83 (31) 3671/82 (32) 16.11 ° 82 (33) HU (46) 23.12.87. Бюл. В 47 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Хермец, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, Шандор Вираг, Тибор

Брайнинг и Йожеф Кекеши (HU) (53) 547.853.3.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

Р 2052047, А, кл. С 07 D 487/04, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЗЕПИНО (1,2-а) ПИРИИИДИНА ИЛИ ИХ

КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается азотсодержащих гетероциклических соединений, „Ь0ÄÄ 1362403 АЗ цу 4 С 07 D 487/04., А 61 К 31/505 в частности производных азепнно (1,2-а) пиримидина или их кислотноаддитивных солей (АП), которые обладают бронхорасширяющей активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — выявление более активных соединений указанного класса. Их синтез ведут из 2-амико-4,5,6,7,тетрагидро-ЗН-азепина и 2-алкокси (С -С ) карбонилциклопентанона или

2-алкокси (С -С ) карбонилциклогексанона в среде этанола в присутствии этилата натрия при кипячении. Испыта. ния АП показывают, что они.малотоксичны, обладают более высокой ингибиторной активностью, чем теофилинанизат и 6,7,8,9,10,12-гексагидроазепино (2, 1-Ь) хиназолин-12-он, и более чем в 10 раз превосходят теофилинанизат по бронхорасширяющей активности. 2 табл.

1362403

15

25

35

Изобретение относится к способу получения производных азе; ино (1,2-а) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — синтез новых производных в ряду азепино (1,2-aj пиримидина, малотоксичных и обладающих более высокой бронхорасширяющей активностью.

Пример 1. К раствору 112 г (1 моль) 2-амино-4,5„6,7-тетрагидро-

ЗН-азепина в 600 мл этанола добавля.ют по каплям раствор этоксида натрия, полученный путем растворения 23 r металлического натрия в 600 мл этанола.

Смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего отфильтровывают выпадающий осадок хлористого натрия. Затем в раствор.. добавляют 170 r (1 моль)

2-этоксикарбонил-1-циклогексанона и нагревают реакционную смесь в течение 5 ч на горячей водяной бане.

Этанол отгоняют при пониженном давлении, а остающийся твердый продукт суспендируют в ацетоне и промывают небольшим количеством ацетона.

В результате получают 179 г (82 )

2,3-триметилен-4-оксо-4,6,7,8,9,10 гексагидро-азепино (1,2-a) пиримидина, т. пл. 152-153 С.

Результаты элементного анализа.

Вычислено, %: С 71,57; Н 8,32;

N 12,84.

С )н iBN 0 °

Найдено, : С 71,52; Н 8,30;

N 12,88.

Пример 2, 20 г 2,3-тетраметилен-4-оксо-4 6,7 8 9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворяют в 200 мл этилацетата и раствор при охлаждении водой насыщают газообразным хлористым водородом. Выпадающий белый осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. В результате получают 20,8 г (89X) 2,3-тетра метилен-4-оксо-4,6,7,8,9, 10-гексагид роазепино (1,2-а) пиримицингидрохлорида,. т. пл, 218 С.

Результаты элементного анализа.

Вычислено,,: С 61,28 Н 7,51;

bI 10,99; Сl 13,91.

Найдено, : С 61„31; Н 7,49;

N 10,95; Cl 13,87.

Пример 3. К раствору 11,2 г (О, 1 моль) 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-азепина в 100 мл этанола добавляют по каплям раствор этилата натрия, приготовленного путем взаимодействия 2,3 r натрия с 50 мл этанола.

Через 1 ч к раствору добавляют 15,6 г (О, 1 моль) 2-этоксикарбонилциклопентанона. Реакционную смесь нагревают в течение 7 ч на горячей водяной бане, после чего этанол отгоняют при пониженном давлении,а остающийся маслянистый продукт растворяют в 80 мл

5 -ного (мас. ) водного раствора соляной кислоты, водную фазу нейтрализуют гидрокарбонатом натрия и четырежды проводят из нее экстракцию хлороформом порциями по 20 мл. Объединенные хлороформные вытяжки высушивают безводным сульфатом натрия и упаривают. Из .остатка в виде маслянистой жидкости при стоянии медленно происходит выпадение кристаллического осадка.

В результате получают 12,7 г (62%) 4-оксо-2,3-триметилен-4,6,7,8,9, 10гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина, который после перекристаллизации из о метилэтилкетона имеет т.пл.96-98 С.

Результаты элементного анализа.

Вычислено,X: С 70,55; Н 7,89;

N 13,71.

C,< Hie N 0

Найдено, X: С 70,59; Н 7,85;

N 13,66.

Пример 4. 10 r 2,3-триметилен-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворяют в 50 мл этилацетата и пропускают через раствор газообразный хлористый водород, после чего этилацетатный раствор упаривают, а остаток в виде частично твердого продукта растирают со смесью этилацетата и эфира. Выпадающие в результате белые кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. В результате получают

8,5 г (72X) 2,3-триметилен-4-оксо4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидингидрохлорида, т.пл.

180-182 С.

Результаты элементного анализа.

Вычислено, X: С 59,87; Н 7,12;

Н 11,64; Сl 14,72.

Найдено, %: С 60,07; Н 7,08;

N 11,39; Сl 14,85.

Пример 5. 10 г 2,3-триметилен-4-оксо-4,6,7,8,9, 10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидина растворя13624 » . (н р где р = 1 и 2, или их кислотно-адцитивных солей, отличающийся тем, что

ЗО 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-ЗН-азепин формулы юз в 20 мл этанола и добавляют к полученному раствору 10 мл 70%-ного (Mac./об.%) раствора хлорной кислоты.

Горячий раствор охлаждают до 0 С, выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. В результате получают 12 г (80,5%) 2,3-триметилен4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидроазепино (1,2-а) пиримидинперхлората, кото- 10, рый после перекристаллизации иэ этанола имеет т.пл. 206-208 С.

Результаты элементного анализа.

Вычислено, %: С 47;30; Н 5,62;

N 9,19. 15

С „ Н,, N> 0

Найдено, %: С 47 51; Н 5 54;

N 9,20.

Проведены биологические испытания производных азепино (1,2-а) пиримиди- 20 на. Действие этих соединений испытывали по методу Концетта на морских свинках. Кроме .того, испытывалось действие их на спазматическое торможение, вызываемое тремя эндогенноспазмогенными средствами (5-окситриптамин, гистамин, ацетилхолин).

В качестве известного соединения использован теофиллинанизат и 6,7,8, .

9,10,t2-гексагидро-аэепино (2,1-b) хиназолин-12-он.

Полученные данные приведены в табл. 1.

03 Д

Сокращение вызывают путем добавления 1 мкмоль карбакола, после чего определяют количество активного вещества, необходимое для 50%-ного торможения.

Полученные результаты приведены в табл. 2.

Проведенные биологические испытания показали, что предлагаемые соединения малотоксичны, обладают более высокой ингибиторной активностью,чем теофилинанизат и 6,7,8,9, 10, 12-гексагидро-азепино (2, 1-b) хиназолин-12он и более, чем в 10 раз, превосходят теофилинанизат по бронхорасширяющей активности.

Формула изобретения

Способ получения производных азепино (1,2-а) пиримидина общей формулы

Проведенные испытания показали, что предлагаемые соединения проявляют более высокую активность в отно- шении спазматического торможения.

Другим примером, подтверждающим эффективность предлагаемого соединения является действие его на бронх человека. Удаленные при операции бронхи человека размягчают в насыщенном кислородом физиологическом растворе при 37 С. вводят во взаимодействие с соединени3Ц ем общей формулы

О

К СН,1, 40 где р = 1 и 2;

R — С -С -алкоксикарбонил, в этаноле в присутствии этилата натрия при кипячении и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде—

4В кислотно-аддитивных солей.

1362403

Таблица 1

Испытуемое соединение

5-окситриптамином гистами- ацетилном колином

3,1

3,0

7,8

15,7

5,4

6,3

6 5

13,8

3,7 НСЕ

36,0

6,2

26,3

Теофилин-анизат (известный препарат) 14,0

14,0

22,0

Т а блица 2

ОслаблеДоза, мкмоль/л мк моль

?C л

Соединение ние спазм, 7.

5,4.10

113

184

13

1028

4

Продолжительное действие.

Ингибиторная активность, мкмоль/кг, при спазматическом торможении, вызываемом

1 0- о

10-%<

1 (У4л

1362403

- Продолжение табл.2

«е4вЪвюоъ

Ослабление cllas мк моль

С

54 л

osa„ мкмоль/л

Соединение

10-

15,2 ° 10

95

114

1 0-4, 10- 2%

10-"

Теофилин-анизат

150,0:10

64

Составитель В.Волкова

Редактор А.Ворович Техред М.Дидык Корр ект ор Л. Пилипенко

Заказ 6306/59 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4