Этиловый эфир n-2-флуоренсульфонил-о-пропионил-трео-d, l- фенилсерина, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса есно 11

Этиловый эфир n-2-флуоренсульфонил-о-пропионил-трео-d, l- фенилсерина, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса есно 11

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к эфираы замещенных аминокислот, в частности к этилсвому эфиру М-2-флуоренсульфонил-0-пропиоНил-трео-0, L-фенилсерина (ЭФС), который может найти применение в медицине.Цепь - создание новых производных указанного ряда, проявляюидих противовирусную активность в отношении вируса ECHO Г. Получение ЭФС ведут из этилового зфкра Ы-2-флуоренсульфонил-трео-0.1.-фен1ллсерина и хлорангидрида пропионовой кислоты а абсолютном хлороформе при кипячении. Выход 93, 1%, тля 138 - 140° С. ЭФС проязляет активность только против ECHO П при дозе 500 мкг/мп и величине терапевтического индекса, равной 2. );,-.| Mi 4.. к @ ы «-.1

с01ОЗ сОВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕ11ТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕИТ СССР) К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4015748/04 (22) 31.01.86 (46) 30.12.93 Бюп. Na 47-48 (71) Институт биохимии АН ПитССР; Новосибирский государственный медицинский институт (72) Страукас Ю.Ю„Бупько Р.Э:, Яворовская В.Е;

Евстропов АИ. (54) ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР И-2-ФЛУОРЕНСУЛЬФОНИЛ-О-ПРОПИОНИЛ-TPEO-G, L-ФЕНИЛСЕРИНА, ОБЛАДАВ1ЦИЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ AKTNBHGCTbO В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА

ECHG 11 (57) Изобретение относится к эфирам замещенных (о) SU (и) 1363764 A" (51) 5 СО7С229 36 СО7СЗИД7, А 61К33 195 аминокислот, в частности к зтилсвому эфиру

N-2-фпуоренсупьфонип-0-пропионил-трео-Э, (=фенипсерина (ЭФС), котооый может найти применение в медицине. Цепь — создание новых производных указанного ряда, проявляющих противовирусную активность в отношении вируса ЕСН0 П.

Получение ЭФС ведут из этилового эфира

Й-2-флуоренсупьфонип-трео-0, L-фенилсерина и хпорангидрида пропионовой кислоты а абсолютном хлороформе прй кипячении. Выход Я3, 1%, тлл

138 — 140 С, ЭФС прояапяет активность только против ECHO П при дозе 500 мкт/мп и величине терапевтического индекса, равной 2.

1363764 зо р :эс;<ак(у соединению — этиловому эфир j N":-«:«луоренсуль«"«он:1л-О-пропионил-трео-О ,L-фенилсерина, который может найти применение в биологии и медицине.

Целью изобретения является изыскание новых производных в ряду фенилсерина, проявляющих пративавирусную активность в отношении вируса ECHO 11.

Пример. К раствору 4,38 r (1001 ммоль)) этилового эфира N-2-флуоренсульфонил-трео-ОА-фенилсерина в 50 мл абсолютнага хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям 0,93 r (10,05 rлмоль) хлорангидрида пропиановой кислоты в 10 мл абсал1атн ага хлороформа. Полученный раствор кипятят 5 ч, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллиэовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира (т.кип, 40 — 70 С), Выход 4,60 r (93,1 g) этилового эфира И-2- флуоренсульфонил-О-пропионил-трео-О, -фенилсерина; т.пл. 138140 С, Продукт представляет белые кристаллы, нерастворим в воде, слабо растворим в эфире, растворим в спирте, хлороформе, диметилсульфоксиде.

Найдено. j;: C 65,94; Н 5,70; Ы 2ЯО; S

6,00, РЯ@считано для C2yH2vNCisS, . С 65,70; т«Г,-..1. Ц 1ч1 «650

ИК-спектр (КВг): колебания СО при l750 т ",«.«<.=О при 1 1 0 р p«и 1340 г- м

Спектр ПМР (B,DCIg, Н11асг«1 I=-22, 90 мГц, ГМД... м.д,",. 7,07-7,94 м. (Н, ароматические); 5,34 д (/3-CH), 4,27 м (а-СН); 3,89 к (СН2 в -CfG) ОСН2СНз); ЗЯ6 С. (СН2 в ядре флуоренэ}; 2,35 к. (СН2 — Π— С(0}-СН2СНз);

1 09 т Нзв. — С(о)-ОСН2СНз); 1,02 т (Снзв.

Π— C(G)-СН2СНз). йт 0„60 (ßiufol 254 UV; диизопропиловый эфир).

Активность этилового эфира N-2-флуоренсульфонил О-пропионил-трео-DL-фенилсерина (i) определяют в отношении вирусов, Каксаки А13, Коксаки В4, ECHO 11, везикулярнога стоматита, гриппа А и простого герпеса I типа.

Соединение I обладает противовирусной активностью только в О ношении вируса ECHO 11. При сравнении с использованием в качестве эталонного препарата широкого антивирусного спектра действия рибамидилом (Институт органического синтеза AH ЛатвССР) установлено, чтО рибамидил не Оказывал влияния на репродукцию вируса ECHO 11, Определение токсичности соединения 1 проводили в культуре фибробластов эмбриона человека (ФЭЧ}, для че а к питательной среде 199 добавляли различные количества соединения I, начиная с 5000 мкг/мл и менее. Наблюдения за культурой ФЭЧ вели в течение 4 сут с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого соединения 1 принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток культуры ФЗЧ. Рабочая доза (РД) составляла 1/2 МПД.

Определение противовирусной активности к РНК-содержащим вирусам Коксаки

А13 (Flores), Коксаки В4 (Powers), ECHO 11 ,(Upsala). везикулярного стоматита

15 (Indiana) и ДНК-содержащему вирусу простога герпеса I типа (Л-2) проводили по методу De CIereg. E. etal (J, infect. Dis, 1980, 141 (3), 563-574}, Тест вирус в дозе 100 ТЦД ю/о, » вносился в культуру клето"., ФЗЧ и

Нер-2 и инкубировался 1 ч при 37 С. Непосредственно после адсорбции вирус сливался, клетки промывались средой 199 и в пробирки вносилась среда поддержки, содержащая различные концентрации иссле25 дуемого препарата. Наблюдение велось на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия вируса в опыте при срабатывании его в контроле, позволяло считать препарат в данной концентрации активным,, Исследование противогриппозной активности соединения I проводили в развивающихся куриных эмбрионах (ГАГалегов с соавт. Вопросы вирусологии, 1976, 4, 503—

35 507) с использованием вируса А(Виктория}35/72) (НЗЙ2}.

Опыты показали, что этиловый эфир

К-2-флуоренсульфонил- О-пропионил-треоВ =фенилсерина (i) имел МПД в клетках ФЭЧ

40 и Нер-2 равную 1000 мкг/мл, В рабочей дозе, равной 500 мкг/мл, соединение задерживало препродукцию вируса ECHO-11 с величиной ХТИ-2. Эталонный препарат рибамидил в РД 50 мкг/мл (МПД 1000 мкг/мл) не ока45 зывал влияния на репродукцию вируса ЕВНО 1"., В качестве аналог" па структуре исследована антивирусна активность исходного соединения этилового эфира М-2-флуорен50 сульфонил-трео-DL-фенилсерина (М.* госрегист рации 4828482). В результате установлено, что, обладая сходной с заявляемым соединением токсичностью (МПД в культурах фибробластов эмбриона человека и Нер-2 1000 мкг/мл, этиловый эфир N-2флуоренсульфонил-трео-DL-фенилсерина не проявлял ингибирующей активности вотношении вируса ECHO 11 и других использованных тест-вирусов.

1363764 для направленного синтеза противовирусных средств.

Противовирусная активность этилового эфира М-2-флуоренсульфонил-О-пропионил-трео-0 .-фенилсерина в отношении вируса ECHO 1 1, учитывая отсутствие эффективных противоэнтеровирусных средств. делает ее перспективным при применении в экспериментальной биологии и медицине. а также может служить основой (56) Авторское свидетельство СССР

l4 1140423, кл. С 07 С 103/46, 1985, Авторское свидетельство СССР

O 1135150. кл. С 07 С 101/32, 1985.

10 сосн сн

2 J а

1 с н -с — с — соос и

6 6 В 6

° О О

Составитель Л.Иоффе

Техред М,Моргентал

Корректор H.Påâñêàë

Редактор Л.Герасимова

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035. Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Заказ 3466

Производственно-издательский комбинат 11атент", г. Ужгород. ул.Гагарина. 1Î 1

Формула изобретения обладающий противовирусной активноЭтиловый эфиР й-2-ФлуоренсУльфонил ст ю в о ношении вир а ECHO

О-пропионил-трео-D, L-фенилсерина формулы