Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, проявляющие противоязвенную и подавляющую секрецию активность

Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, проявляющие противоязвенную и подавляющую секрецию активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенR ,H R, ных диазепинов, в частности 5,10- -дигидро-11Н-дибензо в,е 1,41 диазепин-11-онов общей формулы (ДБ) -NK-. где К - С(0) - А - NR,R,A--CH2- при R, - И, С1; R - И, СИ,; 2-гидроксиэтил или R и R4 - вместе с азотом - пиперазинил, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)карбонилом, или А -СН (СН,) при R, - С1; R - Н; R, и R - 2-гидроксиэтил, или их соли с неорганическими или органическими кислотами, которые проявляют противоязвенную и подавляющую секрецию активность. Цель - создание более активных веществ указанного класса, Цолучение ДБ ведут из соответствующего диазепинона и замещенного амина в среде СНС1з при кипении. Испытания ДБ показывают , что они препятствуют возникновению язв различного генеза и по активности лучше известного пирензепина (без побочных действий). 1табл. ел

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

Я

РЕСПУВЛИК

А1 ае <11> (Я) 4 С 07 D 243/38, А 61 К 31/55

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Я1 NB2 — C(0)

1ЯК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Гю делАм изОБРетений и ОткРытий, (21) 3804098/23-04 (22) 19. 10. 84 (31) WP С 07 D/255766-3 (32) 19. 10.83 (33) DD. (46) 07.01.88. Бюл, Ф 1 (71) Феб Арцнаймиттельверк Дрезден (DD) (72) Карла Рюгер, Хельмут Ренерт, Фритц Бар, Дитер Ломани, Эвелин Хоффманн, Ренти Барч и Штеффен Шуманн (DD) (53) 547.892.1(088.8) (56) Заявка ФРГ N -1795176, кл. 12р 10/01, .опублик, 1974.

Патент ГДР 9 135490 кл. С 07 D 471/04, опублик. 1978.

Европейский. патент Ф 44989, кл. С 07 D 243/38, опублик. 1982,,(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ В 5-M ПОЛОЖЕНИИ

5, 10-ДИУИДРО-11Н-ДИБЕНЗО (в, е) (1,4)—

-ДИАЗЕПИН-11-ОНЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ СОЛИ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ И ПОДАВЛЯЮЩУЮ СЕКРЕЦИЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается замещенных диазепинов, в частности 5, 10-

-дигидро-11Н-дибензо (в,eJ (1,41 лиазепин-11-онов общей формулы (ДБ) где К вЂ” C (0) A NR >Rq, А СНг при К, — Н, С1; К., — Н, СН ; К и К

2-гидроксиэтил или К з и R < — вместе с азотом — пиперазинил, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)карбонилом, или А --СН (СН ) при

R4 роксиэтил, или их соли с неорганическими или органическими кислотами, которые проявляют противоязвенную 3 и подавляющую секрецию активность..

Цель — создание более активных веществ указанного класса. Цолучение

ДБ ведут из соответствующего диазепинона и замещенного амина в среде

СНС1 при кипении. Испытания ДБ показывают, что они препятствуют возникновению язв различного генеза и по активности лучше известного пирензепина (без побочных действий).

1 табл. вДь

1364623

Изобретение относится к новым эамещенным в 5-м положении 5, 10-дигидро-11Н-дибензо- (в,eJ (1,4)

-диазепин-11-онам общей формулы

2 О 1. С

О= С-A— - N 3

35

Найдено, : С 58,32; Н 4,85;

N 10,69; Cl 9,18.

С, Hgg 1,0„С1

Вычислено, .: С 58,54; Н 5,17;

N 10,78; Cl 9,09.

55 или их физиологически совместимым 1 солям с неорганическими или органическими кислотами, в которой А обозначает либо группу формулы -СН -, тогда

R< означает водород или хлор, R — водород или метил, R и R4 — 2-гидроксиэтильную группу или R, и R вместе с атомом Ы,с которым они связаны, означают пиперазиновый остаток, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)-карбонильным остатком, или 25 если А означает группу формулы

-СН(СН )„, тогда R, означает хлор, R : — водород и R и R < означают соответственно 2-гидроксиэтильную группу, проявляющим противоязвенное З0 и подавливающее секрецию действия.

Цель изобретения — новые производные диазепина, обладающие улучшенными свойствами.

Пример 1. 8-хлор-5,10-дигидро-5-(бис)-2-оксиэтил(аминоацетил)-11Н-дибензо (в,е) (1,4j -диазепин-11-он.

6,4 r (0,02 моль) 8-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо

40 (B,e)(1,4)-диаэепин-11-она в 200 мп хлороформа нагревают до кипения и прикапывают 8,4 г (0,08 моль) диэтаноламина.

Реакционную смесь перемешивают

2 ч при температуре кипения с обратным холодильником, концентрируют в вакууме, остаток кипятят с бутилацетатом и перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавке CFO-угля °

Выход составляет 3,4 r (43,7Х от

50 теории) . Т. пл. 188-192 С (при разложении) .

Гидрохлорид. 7,8 г (0,02 моль)

8-хлор-5,10-дигидро-5-(бис)-2-оксиэтил(аминоацетил)-11Н-дибензо (в,е) (1,4) -диазепин-11-она растворяют в 80 мл изопропанола при нагревании и еще теплым раствор смешивают с 40 мл примерно 13 .-ной изопропанольной соляной кислоты. После охлаждения кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизуют из

140 мл 93 .-ного этанола.. Выход составляет 4,6 г (53,8 . от теории).

Т.пл. 225-226 С (при разложении), Найдено, .: С 53,79; Н 4,79;

N 9,83; Cl 16,34.

С, Нqä N OgС1

Вычислено, : С 53,53; Н 4,97;

N 9,86; Cl 16,63.

Фумарат. 9,75 r (0,025 моль)

8-хлор-5,10-дигидро-5-(бис-(2-оксиэтил)аминоцетил)-11Н-дибенз (в,е)

11,4j -диазепин-11-она растворяют при нагревании в 400 мл ацетона, после чего приготовленный раствор смешивают с горячим раствором 2,90 r (0,025 моль) фумаровой кислоты в 480 мл аце- . тона. Непосредственно после этого раствор упаривают наполовину, при комнатной температуре дают возможность произойти кристаллизации, производят фильтрование, кристаллический продукт промывают ацетоном и сушат при комнатной температуре, Выход составляет 7,5 r (59,3 от теоретически рассчитанного значения). Т.пл.

208 С (с разложением).

Найдено, : С 54,51; Н 4,66;

N 8,44; Сl 7,17.

С» Н N O>C1<

Вычислено, Х: С 54,61; Н 4,78;

М 8,31; Cl 7,01.

Фосфат; 4,88 r (0,0125 моль) . 8-хлор-5, 10-дигидро-5-абис-(2-оксиэтил)аминоацетил)-11Н-дибензо (в,ej (1,4) -диазепин-11-она растворяют в

200 мл ацетона при нагревании до температуры кипения. После охлаждения к раствору прибавляют 100 мл толуола, после чего производят смешение с несколькими каплями фосфорной кислоты до кислой реакции. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Выход составляет 3,5 г (54,4 от теоретически рассчитанного значения). Т.пл. 110-120 С (с разложением).

1364623

Найдено, Х: С 44,41; Н 5, 10;

N 7,84; Cl 6,60; HzO 4,90.

С 9Н16М 09Л С11Р, Вычислено, 7.: С 44,33; Н 5,10;

N 8,16; Cl 6,88; НдО 5,25.

Используемый в качестве исходного продукта 8-хлор †-хлорацетил—

-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)—

-диазепин-11-он можно получить сле- 10 дующим образом.

39,2 г (О, 16 моль) 8-хлор-5, 10-дигидро-11Н-дибензо (в,e) (1,4)-диаэепин-11-она суспендируют в 400 мл ксилола, нагревают на масляной бане 15 при температуре бани 100 С, смешивают с 18, 1 г (0,16 моль) хлорацетилхлорида и перемешивают 3 ч при указанной температуре, Затем прикапывают еще раэ 9,04 г (0,08 моль) хлораце- 20 тилхлорида, перемешивают час при темо пературе бани 100 С, после охлаждения кристаллизат отсасывают и высушивают при комнатной температуре. Сырой продукт перекристаллизовывают из

800 мл ацетонитрила при добавке

EPN-угля. Выход составляет 34,1 г (66,37. от теории). Т,пл, 245,5

247,5 С (при разложении), Аналогичным образом путем взаимо- 30 действия соответствующих исходных сбединений получают следующие продукты: с хлорацетилхлоридом в ксилоле в качестве растворителя 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,e) (1,4) -диазепин-11 îí, т.пл. 238,5

240 С (из бутилацетата); с хлорацетилхлоридом в толуоле в, качестве растворителя 8-хлор-5-хлор- 40 ацетил-5, 10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо js,е) (1,4)-диазепин-11-он, т.пл. 220-221,5 С; 5-хлорацетил-5, 10-дигидро-10-метил-11Н-дибенэо (в,е) (1,4) -диазепин-11-он, т.пл.

178,5-181 С (из ацетонитрила); с 2-бромпропионилхлоридом в толуоле в качестве растворителя 5-((2-брoM)пропионил)-8-хлор-5, 10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4) -диазепин-11-он, т.пл. 268-289,6 С; с 2-хлорпропионилхлоридом в толуоле в качестве растворителя 5-((2-хлор)пропионил)-8-хлор-5, 10-дигидро-118-дибензо (в,е) (1,4j — диазепин-11-он, т.пл. 281-284 С (при разложе"нии).

Пример 2. 8-Хлор-5 10-ди:гидро-5-(4-(2-фуранил)-карбонил)-1-пипераэинил(ацетил) -11Н-дибензо (в,eJ (1,4) диазепин-11-он.

12,8 г (0,04 моль) 8 — хлор-5-хлорацетил-5, 10-дигидро-11-Н-дибенэо (в,е (1,,41диаэепин-11-она в 200 мл толуола вместе с 15,4 г (0,08 моль)

1 в ((2-фуранил)карбонил)пиперазина перемешивают 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. К реакционной смеси после охлаждения добавляют 200 мл воды, хорошо перемешивают и смесь отсасывают, Остаток на фильтре промывают водой, растворяют в 100 мл хлороформа, встряхивают все в 100 мл воды и затем концентрируют в вакууме. Остаток смешивают дважды с хлороформом и каждый раэ концентрируют в вакууме, затем добавляют 20 мл иэопропанола, нагревают 10 мин на паровой бане, кристаллизуют после затравки, отсасывают и перекристаллизуют из 200 мл изопропанола при добавке CFO-угля.Выход составляет 12,6 г (67,87 от теории). Т.пл. 190-193 С.

Найдено, Х: С 62,68; H 4,74;

N 11,42; Cl 7,68.

С2 Нzi N404С1

Вычислено,7.: С 62,00; Н 4,55, N 12 05 Cl 7,63.

Гидрохлорид. 22 г (0,047 моль)

8-хлор-5,10-дигидро-5- (4-.(2-фуранил)-карбонил-(1-пиперазинил)ацетил)—

-11H-дибензо (в, eJ (1, 4) диазепин-11-она растворяют в 350 мл изопропанола при легком нагревании и после осторожного охлаждения добавляют

200 мл примерно 19Х-ного раствора в изопропаноле хлористого водорода.

После стояния в течение 1 ч раствор концентрируют в вакууме досуха, еще раз добавляют немного изопропанола, снова концентрируют и перекристаллизовывают несколько мазеобраэный остаток из 100 г н-пропанола с CFO-углем. Затем еще раз перекристаллизовывают из 507.-ного этанола. Выход составляет 15,2Х (61,8Х. от теории).

Т.пл. 209-215 С (при разложении).

Найдено, Х: С 54,99; Н 4,93;

N 11,37; Cl 13,70.

С „Н„,О,С1, 1

Вычислено, 7: С 55,50; Н 4,66;

N 10,79; Cl 13,65.

Пример 3. 5 10-Дигидро-5-(бис-(2-оксиэтил)аминоацетил) -11Н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин — 11-он.

1364623

Пример 4. 5,10-Дигидро-5-(2-f(4-(2-фуранил)карбонил)-1-пиперазинил) ацетил)-11Н-дибензо (в,е! (1,4) -диазепин-11-он.

5,8 г (0,02 моль) 5-хлорацетил-5, 10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)5,73 r (0,02 моль) 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е! (1,4!диазепин-11-она и 100 мл хлороформа нагревают до кипения, в течение 1 ч прикапывают 8,44 r (0,08 моль) диэтаноламина в небольшом количестве хлороформа и перемешивают в течение

3 ч при температуре кипения. После охлаждения хлороформную фазу встряхи- !О вают с 20 мл раствора NaHCO (2 r

NaHCO> в 50 мл воды), дважды с 10 мл и один раз с 5 мл разбавленной 1:1 соляной кислоты. Объединенные соляно-кислые фазы выливают в 50 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака.

Основной раствор экстрагируют затем трижды 50 мл хлороформа, сушат объединенные хлороформные фазы над

Na

35 мл ацетонитрила. Выход состав ляет 1,8 г (25,3 . от теории), т.пл. о

144 С (при разложении), Найдено,7: С 64,65; Н 6, 12; N 11,82.

С„Н„Н О

Вычислено, : С 64,21; Н 5,96;

В 11,82.

Гидрохлорид. 7 г (0,015 моль)

5 10-дигидро-5-(бис-(2-оксиэтил)-аминоацетил!-11Н-дибензо (в е) (1,4), диазепин-11-она растворякьт в 210 мл

35 изопропанола при нагревании. После охлаждения при перемешивании добавляют 7 мл изопропанольного раствора хлористого водорода соляной кислоты (примерно 19 .-ного) и затем добавля- . 4 ют 35 мл эфира, реакционную смесь оставляют стоять в течение 12 ч,кристаллизат отсасывают и высушивают его в эксикаторе. Сырой продукт перекристаллизовывают из 60 мл метанола с CFO-углем. Выход сос45 тавляет 2,99 г (39,5Х от теории), т.пл, 211-214 С (при разложении).

Найдено, .: С 58,23; Н 5,73;

N 11,01; Cl 9,15.

Вычислено, : С 57,24; Н 5,66;

N 10,72; Сl 9,05. диазепин-11-она, 100 мл хлороформа и 7,2 r (0,04 моль) !†((2-фуран)карбонил)пиперазина в течение 7 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После взаимодействия охлажденный реакционный раствор встряхивают дважды с 30 мл воды, дважды с 10 мл и один раз с 5 мл разбавленной 1:1 соляной кислоты.

Объединенные соляно-кислые фазы встряхивают один раз с 30 мл хлороформа и выливают в 100 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака, причем выделяется маслянистый продукт, который после сливания водно-щелочной фазы растворяют в 50 мл хлороформа.

Водно-щелочную фазу встряхивают дважды с 50 мл хлороформа и объединенные хлороформные фазы после высушивания над Иа БО концентрируют в вакууме досуха. Остаток кипятят с 20 мл то- луола, после охлаждения кристаллизат отсасывают и перекристаллизовывают из 110 мл 96 -ного этанола с CFO-углем, Выход составляет 3,8 г (44,2 . от теории), т.пл. 230-233 С.

Найдено, : С 66 54 Н 5,19

N 12,33.

С 4 Н AN 0 q

Вычислено, : С 66,97; Н 5,15;

N 13,02.

Гидрохлорид. 1О г (0,023 моль)

5, 10-дигидро-5- !2-(4- ((2-фуранил)—

-карбонил) — 1-пиперазинил)ацетил)-11Н-дибензо (в,е) (1,4) -диазепин-11Н-она растворяют в 675 мл изопропанола, кипятят в течение 15 мин с CFO-углем, отсасывают и еще горячим смешивают с 10 мл изопропанольного раствора

НС1 (примерно 19Х-ного). При охлаждении выкристаллизовывается гидрохорид с 1 моль воды.

Найдено, : С 59,08; Н 5,38;

N 11,03; Cl 7,17; H 0.3,4.

С „Н, 1,0,С1

Вычислено, Х: С 59,44; Н 5,20;

N 1 1,55; Сl 7,31; Н О 3,7.

Пример 5. 5, 10-Дигидро-5-(бис-(2-оксиэтил)аминоацетил) -10-метил-11Н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-он НС1.

6 02 г (0,02 моль) 5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в,е) (1,4) диазепин-11-она в 100 мл

1,2-дихлорэтана нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, медленно прикапывают 8,44 r

1364623

Объединенные хлороформные фазы встряхивают с 50 мл воды, сушат над

Na

55 (0,08 моль) диэтаноламина и реакционную смесь перемешивают 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения встряхивают один раэ с 30 мл 107.-ного раствора

NaHCO, дважды с 10 мл и один раз с 5 мл разбавленной 1:1 соляной кислоты, и объединенные соляно-кислые фазы встряхивают однократно с 30,мл 1р хлороформа.

К соляно-кислым фазам добавляют

100 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака, встряхивают трижды с 30 мл хлороформа, хлороформные фазы сушат 15 над Na SOy и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в 30мл безводного ацетона и пропускают хлористый водород до кислой реакции. При этом вьщеляется мазесбразный продукт, 2р который кристаллизуется при кипячении (вываривании). Гидрохлорид перекристаллизовывают из 40 мл 967-ного этанола с CFO-углем и высушивают при о

100 С и давлении 1 торр. Выход состав-25 ляет 4,0 r (49,37 от теории), т.пл, о

196-199 С (при разложении) .

Найдено, : С 59 33; Н 5,97;

N 10 42 С1 8,70.

С о Нг4МзО С1 30

Вычислено, 7.: С 59,19; Н 5,96;

N 10 35; Cl 8,74.

Пример 6. 8-Хлор-5,10-дигидро-5-(бис-(2-оксиэтил)аминоацетил1-10-метил-11Н-дибензо (в,е| (1,4) диазепин-11-она НС1.

6,7 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлорацетил-5, 10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в,e| (1,41диазепин-11-она и 100 мл хлороформа при перемешивании 40 нагревают до кипения и медленно прикапывают 8,44 г (0,08 моль) диэтиламина в 5 мл хлороформа. Перемешивают 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлажденную реакционную смесь встряхивают дважды с 50 мл воды, экстрагируют хлороформную фазу дважды с 10 мл и однократно с 5 мл разбавленной 1:1 соляной кислоты, объединенные соляно-кислотные фазы экстрагируют 50 мл хлороформа, смешивают со 100 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака и трижды встряхивают с 50 мл хлороформа, причем выделившийся продукт растворяется. изопропанола при нагревании, раствор снова охлаждают и пропускают хлористый водород вплоть до кислой реакции.

Выделяется мазеобразный продукт, который кристаллизуется при кипячении.

Его отсасывают и высушивают при комнатной температуре. Выход составляет

6,2 г (70,4X от теории), т.пл. 127

150 С (при разложении).

Найдено, 7.: С 54,43; Н 6,01;

N 9,03; Cl 15,48. и 1,О,С1

Вычислено, 7: С 54,56; Н 5,27;

N 9,54; Cl 16,10.

Найдено, Ж: С 58,09; Н 4,91;

N 11,37; Cl 9,45.

С „Н „ 1,О,С1

Вычислено, 7: С 57,60; Н 4,83;

N 11, 18; Cl 9,44.

Пример 7. 8-Хлор-5 10-дигидро-5- ((4- j(2-фуранил)карбонил)—

-пиперазин-1-ил)ацетил) -10-метил-11Н-дибензо (в,е) (1,4Д диазепин-11-он.

6,7 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо (в,eJ (1,4) диазепин-11-она

8,8 r (0,04 моль) 1 в ((2-фуранил)карбонил1пиперазингидрохлорида и 6,0 r (0,06 моль) триэтиламина в 70 мл хлороформа перемешивают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником. К охлажденному реакционному раствору добавляют 100 мл воды, хорошо перемешивают, фазы pasделяют и хлороформную фазу экстрагируют 100 мл разбавленной 2:1 соляной кислоты, К соляно-кислой фазе добавляют 100 мл хлороформа и 140 мл разбавленного 1: 1 раствора аммиака, хорошо перемешивают, отделенную хлороформную фазу сушат над Na

Выход составляет 5,4 г (56,01Х от о теории), т,пл. 189-194 С (при разложении) .

Найдено, 7.: С 62,33; Н 4,89;

N 11,43; Cl 7,61.

Вычислено, X: С 62 70; Н 4,84;

И 11,70; Cl 7,40.

Гидрохлорид. 14,4 r (0,03 моль)

8-хлор-5, 10-дигидро-5- ((4- ((2-фуранил)карбонил1 -1-пиперазинил)аце1364623

1 тил -10-метил-11Н-дибензо ja, е 1, 4):, диазепин-11-она суспендируют в 80 мл изопропанола и смешивают со 100 мл йзопропанольной соляной кислоты (при5 мерно 19 -кой) . Затем слегка нагревают, причем все свободное основание растворяется, Раствор концетрируют в вакууме досуха и кипятят со спиртом, причем мазеобразная твердая мас- 10 са кристаллизуется. Остаток снова переводят в раствор с помощью изопропанола и гидрохлорид осаждают

500 мл эфира, Кристаллизат отсасывают, высушивают в эксикаторе над 15

NaOH (вакуум водоструйного насоса) и в течение 8 ч при давлении 2 торр над P О -, Выход составляет 11,4 г (72,3Z от теории), т.пл. 100 С (160-169 С при разложении).

Найдено, .: С 57,43; Н 5,04;

N 10,48; Cl 13,53; 0,5 моль Н О

2,40,, CqqH Nq0 С1

Вычислено, .: С 57,26; Н 4,81; 25

N 10,68; Cl 13,73; 0 5 моль Н„О

1,72., Пример 8. 5 10-Дигидро-5†(б-(2-оксиэтил)аминоацетил)-11Н-дибензо (в,е (1,4 диазепин-11-он ЗО х НС1.

46 r (0,16 моль) 5-хлорацетил5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-она, 200 мл диметилформамида и 33,76 г (0,32 моль) диэтанола- 35 мина перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре и оставляют стоять в течение 12 ч при этой температуре. Затем смешивают реакционную смесь с 1 г CFO-угля, перемешивают 40

1 ч при комнатной температуре, уголь отсасывают и раствор концентрируют в вакууме досуха. Жидкий остаток смешивают с 200 мл хлороформа, встря;хивают с 20 мл воды и снова концен- 4б трируют. После этого добавляют 200 мл ацетона и смешивают со свежеприготовлен- ным раствором НС1 в ацетоне или с концентрированной соляной кислотой (примерно 15 мл) вплоть до кислой реакции. rp

Сначала выделяется мазеобразная мас-. са, которая медленно кристаллизуется (выход 54 г, 86, 1 от .теории). Сырой продукт отсасывают, промывают ацетоном, растворяют в 12-13-кратном количестве метанола, нагревают полчаса с 5 г CFO-угля, отсасывают осветленный раствор, концентрируют примерно на I/3 и смешивают с 200 мл ацетата. Кристаллизат растворяют еще раз в 15-кратном количестве метанола,снова нагревают с 2,5 r CFO-угля, отсасывают, концентрируют на 1/3 и кристаллизат отсасывают. Продукт кипятят с 5-кратным количеством ацетона.

Выход составляет.43,5 г (69,4 . от теории) . Т. пл. 208 С (при разложении), Пример 9. 8-Хлор-5,10-дигидро-5 2 †(б-(2,2-гидроксиэтил)—

Г

-амино) пропионил -11Н-дибензо (в, е) 1,4Jдиазепин-11-он.

7, 6 г (О, 02 моль) 5- (2-бром (пропионил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,е) (1,4)-диазепин-11-она в 100 мл циклогексанона при добавлении 2,46 г (0,03 моль) ацетата натрия ь нагревают до температуры бани 150 С и в течение 30 мин смешивают с 3, 13 г (0,03 моль) диэтаноламина. Реакционную смесь перемешивают 7 ч при ука- занной температуре бани, после чего испаряют ее в вакууме, остаток вносят в 100 мл хлороформа, встряхивают с 100 мл воды и непосредственно после этого с разбавленной в соотношении 1:? соляной кислотой.

Соляно-кислую фазу смешивают с

100 мл хлороформа и при охлаждении и перемешивании смешивают со 100 мл разбавленного в соотношении 1:1 раствора аммиака. Отделенную фазу хлороформа высушивают над сульфатом натрия, испаряют в вакууме, остаток смешивают с 3 мл изопропанола и кристаллизат отсасывают. Выход составляет 0,6 г (7,44 от теории). Т.пл.

169-174 С.

Найдено, : С 59,98; Н 5,91;

N 10,10; Cl 8,65.

Вычислено, : С 59,48; Н 5,49;

N 10,40; С1 8,78.

Пример 10, 5,10-дигидро-5-(4- ((2-фуранил)-карбонил) -1-пиперазинил) -ацетил-10-метил-11Н-дибензо в,е) (1,4)диазепин-11-он.

6,02 r (0,02 моль) 5-хлорацетил-5, 10-дигидро-10-метил-1 1Н-дибензо (в,eJ (1,4) диазепин-11-она перемешивают в 100 мл хлороформа с 0,5 г (0,05 моль) триэтиламина и 6,5 г (0,03 моль) 1- ((2-фуранил)карбонил) пиперазина: х НС1 в течение 5 ч с обратным холодильником.

После осаждения реакционную смесь дважды встряхивают с 50 мл воды, дважды с 10 мл и один раз с разбавденной 1:1 соляной кислотой (5 мл).

Соединенные соляно-кислые фазы встряхивают с 50 мл хлороформа, соединяют со 100 мл разбавленного 1:1 раст5 вора аммиака и трижды встряхивают с

50 мл хлороформа.

Соединенные фазы хлороформа встряхивают еще один раз с 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и

10 испаряют в вакууме досуха. Остаток растворяют в кипящем изопропаноле и оставляют стоять до кристаллизации при комнатной температуре.

Выход составляет 5,8 г (65,2Ж от теории). Т.пл. (161 С) 166-170 С.

Гидрохлорид. 5 г (0,0113 моль) . 5,10-дигидро-5-((4- ((2-фуранил)-карбонил) -1-пиперазинил1 ацетил)-10-метил-11H-дибензо (в е) (1 4)-диазепин1 У

-11-она растворяют в 110 мл этилового эфира этановой кислоты при нагревании, раствор для осветления кипятят немного с активированным углем. В еще теплый раствор при перемешивании пропускают хлористый водород для кислой реакции, при этом кристаллизуется гидрохлорид.

Выход составляет 5 г (89,1 от теории). Т.пл. 160 С (разл.).

Найдено, : С 59,51; Н 5,17;

N 10,99; Cl 7,70; Н О 3,65.

С, Н„Ь,О С1

Вычислено, .: С 60,18; Н 5,45;

N 11,23; С1 7,11; Н О 3,65.

Тормозящее действие на образова- З5 ние вызванной стрессом язвы желудка определено по методу I.À.Brodce на женских особях крыс весом 150-180 г.

Время приема пищи до начала испытаний составляет 48 ч ° Испытываемые ве- 40 щества вводят непосредственно перед началом опыта орально с помощью желудочного зонда. Иммобилизацию проводят с помощью гипсовой повязки через .

18 ч. В течение всего опыта темпера- 45 тура помещения постоянна 20 С. По окончании опыта животные умерщвляются эфиром, у них извлекают желудок, берут пробу вдоль малого искривления и оценивают дефекты в слизистой обо- 50 лочке железы по числу и длине в сравнении с контрольной группой. Для статистического расчета служит анализ пробит-регрессии.

Действие веществ на размер зрачка исследуют на самках мьппей весом

18-23 r по методике испытания R.Pulenka. Спустя 30,60, 90, 120, 180 и

240 мин после введения препарата

1364623 12 орально определяют ширину зрачка и рассчитывают х-кратное изменение по сравнению с исходным значением. В качестве ЭД „ о, „ „- служит доза, при которой наступает трехкратное расширение зрачка по сравнению с исходным значением.

Острую токсичность Ьпределяют на

5 самцах и 5 самках мьппей весом 18—

23 r на дозу. Введение испытуемых веществ осуществляют орально. Расчет

ЛД о осуществляют согласно Zitchfield u Wilcoxon.

Результаты всех исследований представлены в таблице.

Результаты показывают,что новые соединения препятствуют возникновению язв желудка различного генеза. На модели иммобилизированной язвы они показывают равную силу действия, которая сравнима с таковой структурно подобного соединения пирензепина, соответственно, лучше его.

Для всех соединений соотношение

ЭД „,о.„о, моторики зрачка к ЭД подавление язвы больше, соответственно, существенно больше, чем для атропина. Таким образом, в терапевтической области доз не наступают никакие мидриатические. действия.

Формула и з обре т е н и я

Замещенные в 5-м положении 5,10-дигидро-11Н-дибензо (в,e) $1,4) диаэе: пин-11-оны общей формулы

Я

2 у 1 ..

1

0=С вЂ” А — Х, x 3

R где А — либо группа формулы -СН вЂ”, тогда — водород или хлоР; — водород или метил;

2-гидроксиэтильная груп па или вместе с N àòîìîì, с которым они связаны, пиперазиновый остаток, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)-карбонильным остатком, или А — группа формулы -СН(СН )тогда Rl-хлор, R2. — водород, К и R4 соответственно 2-гидроксиэтильная группа, или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, проявляющие противоязвенную и подавлякицую секрецию активность.

1364623!

Острая токсичИммобилизованная язВещество ность

W рo мг/кг ва, мг/кг

По примеру

2000

10,3

>400

4,8

14

3 5

1000

3,4

)2000

85 25

9,6

1600

)2000

310

13,5

110

2000

3,1

10

Известные соединения

Пирензе-,.

1460

850

Ор8

Атропин 0,6

1А

>2000

0,9

1500

4А

10

Специиеиие 5,10-цигицра-5- g(4 — метил)-1 — пиперееинил)-ацетил)-11Н-дибензо (в,e) (1,41диазепин-11-он.

+ Соединение 8-хлор-5, 10-дигидро-5- ((4-метил)-1-пипераэинил) ацетил) -11Н-дибензо (в, е), (1,4) диазепин-1 1-он.

Составитель Г.Коннова

Редактор НеБобкова Техред МеДидык Корректор А.Зимокосов

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д.4/5

Заказ 6534/19

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4

Моторика зрачка Дз-кратнав р мг/кг

)2000

)2000

>2000

Коэффициент Л - кратное расширение зрачка. Подавление язвы ЭД (иммобилиз. язва)