1375124 - Способ получения производных бензоилмочевины (его варианты)

Способ получения производных бензоилмочевины (его варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к получению производных бинзоилмочевины (БМ) формулы HH-Qt-N Ж ;HO-H-(J;-A «ч «7 где R, - атом галогена; атом водорода или .галоид; R, и RS -атом водорода; - С, алкил или циклоалкил с 3-5 атомами углерода; А - незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С -С4-алкш1а или С,-С4-гаЛоидалкила; Х-О, S, которые обладают акарицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве. Цель изобретения - разработка способа получения новых БМ. Получение их ведут из соответствующих производных анилина и изоцианата в органическом растворителе либо из соответствующих производных бензамида и анилина в инертном органическом растворителе а присутствии органического основания. 2 с. п. ф-лы, 6 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК ае а>

eCzrpJTc "

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV (21) 3751714/23-04 (62) 3698698/23-04 (22) 18.06.84 (23) 20.01.84 (31) 8300236 (32) 24.01.83 (33) NL

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTVI4 (46) 15. 02. 88. Бюл. и 6 (71) Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. (Ж) (72) Мариус Сандер Броувер и Арнольдус Корнелис Гросскурт (NL) (53) 547.495.2.707(088.8) (56) Патент Нидерландов NP 7105350, кл. А 01 N 9/12, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОИЛМОЧЕВИНЫ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) Изобретение относится к получению производных бинзоилмочевины (БМ) фо pMY JIbl

kg 4 C 07 С 127/22 A 01 N 47 28

В1

МН-СХ-М НО- - -А . 3 5 где R, - атом галогена; Н атом водорода или галоид; R и R> - атом водорода; R вЂ” С,-С алкил или циклоалкил с 3-5 атомами углерода„ А - незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С, -С4-алкила или С С4 галоидалкила Х Оу Sу кото рые обладают акарицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве. Цель изобретениявЂ” разработка способа получения новых ф

БМ. Получение их ведут из соответствующих производных анилина и изоцианата в органическом растворителе либо из соответствующих производных бензамида и анилина в инертном органическом р растворителе в присутствии органического основания. 2 с.п. ф-лы, 6 табл.

1375124 где К, - атом галогена; 10

R - атом водорода или галоид; э и Rg атом водородае

R вЂ” алкил С,-С или циклоалкил с 3-6 атомами углерода;

А вЂ” незамещанный фенил или фе- 15 нил, замещенный 1-.2 заместителями, выбранными из галогена, алкила Ci-С или галоидалкила С,-С, X-=0,Я, которые обладают акарицидной активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве.

Цель изобретения вЂ” разработка способа получения новых производных бенэоилмочевины, которые по сравнению с соединениями близкими по структуре имеют широкий спектр действия и повышенную акарицидную активность.

Примеры новых соединений бензоил- 30 мочевины, имеющих акарицидные свойства: (1) И-(2,6-дифторбензоил)-N- P(L-циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; 35 (2) N-(2,6-дифторбензоил)-N â€ (4(1-фенилпропилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; (3) N-(2-хлорбенэоил)-N â€ .(4-(1фенилбутилиденаминоокснметил)фенил 1 40 мочевина; (4) N-(2,6-дифторбенэоил)-N"вЂ” - t4(1-фенилбутилиденаминооксиметил)фенил)-мочевина; (5) N-(2-хлорбензоил)-N вЂ” (4-(1- 4 фенил-2-метилпропилнденаминоокоиметил)-фенил)мочевина; (6) N-(2,6-дифторбензоил)-N â€ j4(-â€”

1-(4-хлорфенил)пропилиденаминооксиметил1фенил)мочевина;

50 (7) И- (2-хлорбенэоил) -И вЂ” (4- (1(4-хлорфенил)бутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (8) N-(2,6-дифторбензоил)-N â€ (4(-вЂ”

1-(4-хлорфенил)бутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (9) N-(2-хлорбенэоил)-N -4- (1-(4хлорбенил)-2-метилпропилиденаминооксиметил)1фенил1мочевина;

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоилмочевины общей формулы

Я1

СО-Щ<-Щ,вЂ” СИО-М -А

Ry Q Qg И/Э (10) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4(-вЂ”

1-(4-хлорфенил)-2-метилпропилиденаминооксиметил)-фенил мочевина; (11) И-(2-хлбрбензоил)- И -(4- 1(2,4-дихлорфенил)пентилидеминаминооксиметил) фенил) мочевина; (12} N-(2,6-дифторобензоил)-N - 4(- °вЂ”

1-(2,4-дихлорфенил)пентилиденаминооксиметил)1фенил)мочевина; (13) N-(2-хлорбензоил)-И -(4-f1(3,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил фенил мочевина; (14) N-(2,6-дифторбензоил)-N â€ (41-(3,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил -фенил)мочевина; (15) N-(2-хлорбензоил)-N вЂ” (4-(1(пиридил-2)бутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (16) И-(2,6-дифторбенэоил)-И -j4(1-(пиридил-2) бутилиденаминооксиметил) фенил) мочевина, I (17) И-(2-хлорбензоил) -N вЂ” (4-(ф циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил) фенил) мочевина;, (18) N" (2, 6-дифторбенэоил) -N вЂ” (4(- вЂ”

1-(4-хлорфенил)этилиденаминооксиметил1 фен ил) меч евине;

1 (19) N-(2-хлорбензоил)-N -(4-(1фенилпропилиденаминооксиметил)фенил)мвчевина; (20) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4бензилиденаминооксиметилфенил)мочевина;

I (21) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4= (-вЂ”

1-(4-метилфенил)пентилиденаминооксиметил фенил)мочевина; (22) N-(2-хлорбензоил).1И - (4-{1(2,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил фенил)мочевина; (23) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4с

1-(2,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил}фенил мочевина; (24) N-(2,6-дифторбензоил)-И - f41- °

1- (3, 4-дихлорфенил) бутилиденаминооксиме ил фенил)мочевина; (25) N-(2-хлорбензоил)-И -(3-хлор4- (1-(2,4-дихлорфенил)бутилиденамино оксиметил)фенил)мочевина; (26) N-(2,6-дифторбенэоил)-N -(3хлор-4- (1-(2,4-дихлорфенил)бутилиденаминооксиметил)феннл)мочевина; (27) N-(2-хлорбензоил)-N вЂ” (4- j1(4-метоксифенил)бутилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; (28) N-(2-хлорбензоил)-N вЂ” (3-хлор4-(1-фенилбутилиденаминооксиметил)фенил1мочевина;

1375124 (29) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(3хлор-4-(1-фенилбутилиденаминооксиметил)фенил)мочевина;

1 (30) N-(2-хлорбензоил)-N вЂ” (4-(1(4-метилфенил)пентилиденаминооксиметил фенил)мочевина; (31) N-(2,6-дифторбензоил)-N вЂ” C4(1-(4-трифторметилфенил)-2-метилпропилиденаминооксиметил)фенил)мочевина; (32) N-(2,6-дифторбензоил)-N вЂ” f4(1- (4-бромфенил) -2-метилпропилиденаминооксиметил) фенил)мочевина; (33) N- (2-хлорбензоил)-N вЂ” (4- (1- 5 (1-фенилбутилиденаминоокси)этил фенил1мочевина; (34) N-(2,6-дифторбензоил)-N -(4(1-(1-фенилбутилиденаминоокси)этил)фенил)мочевина; 20

f (35) N-(2,6-дифторбензоил)-N вЂ” (4(1-фенил-2-метилпропилиденаминооксиметил)фенил1мочевина; (36) N-(2-хлорбензоил)-N вЂ” (4- (!вЂ” (4-хлорфенил)пропилиденаминоокси- 25 метил) фе нил мо чев ин а.

Пример 1. Получение N-(2,6дифторбензоил) -N вЂ” (4- (о -цикло пропил4-хлорбензилиденаминооксиметил)фенил!мочевина (1). 30

36,6 r 2,6-дифторбензоилизоцианата в 50 мл сухого диэтилового эфира добавляют к раствору из 59,0 г 4-(oCвЂ” циклопропил-4-хлорбензилиденаминоок.симетил)анилина в 700 мл сухого диэтилового эфира с внешним охлаждением при температуре от 0 до 10 С. После перемешивания в течение 3 ч при 0вЂ”

10 С образовавшийся преципитат отстаивают, промывают простым диэтило- 40 вым эфиром и высушивают. Полученный продукт с выходом в 76,0 г хроматографируют над двуокисью кремния, в качестве элюента используют хлороформ. Полученный продукт выделяют с выходом в 60,7 r с чистотой по крайней мере 95Х. Полученный продукт имеет температурный интервал плавления

145-175 С включает син- и анти формы в приблизительно равных количествах. - Исходный анилин получают из соответствующего нитросоединения путем восстановления водородом в присутствии никеля Ренея, в качестве катализатора; смесь этилацетата и этанола в соотношении 2:1 по объему использу55 ют в качестве растворителя. 1-Нитро4-(e-Циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил)бензол приготовляют путем реакции (4-хлорфенил)-циклолро--. пилкетоноксима с 4-нитробензилбромидом в метаноле в качестве растворителя в присутствии метоксида натрия.

Реакцию можно также проводить в присутствии гидрида натрия в качестве основания в диметилформамиде в качестве растворителя.

Согласно указанному способу при необходимости вместо диэтилового эфира используют ацетонитрил в качестве растворителя и получают следующие соединения (см. табл. !).

Данные элементного анализа и выход в процентах представлен в табл.2.

Пример 2.- Получение N-(2,6Ф дифторбенэоил) -N вЂ” (4 (циклопропил-4eL-хлорбензилиден-амино-оксиметил)фенил- мочевины (1).

Раствор 7,85 r 2,6-дифторбензамида, 17,96 г 4-(<-циклопропил-4-хлорбензилиден-амино-оксиметил)-фенилизоцианата и 25 мл сухого пиридина в 250 мл сухого диэтилового эфира нагревают при 100 С при перемешивании в течение 24 ч.

После выливания на толченный лед с соляной кислотой образуется осадок, который отсасывают, промывают интенсивно водой, этиловым спиртом и диэтиловым эфиром, затем высушивают.

Получают целевой продукт с выходом

17,5 г (68K). Т.пл. 150-170 С, соотношение син/анти-форм 60:40. Аналогично получают следующие соединения (см. табл. 3).

Физические данные аналогичны описанным в табл. 1.

Полученные производные бензоилмочевины готовят в той или иной субстанции в соответствии с примером 3 и используют в качестве активного начала акарицидов.

Результаты, полученные при испытании согласно примерам 4-7, представлены в табл. 4-6, Пример 3. Приготовление раствора активного вещества, т.е. N(2,6-дифторбенэоил)-И вЂ” f4-(oL-циклопропил-4-хлорбензилиденаминооксиметил)фенил!мочевины, в смешивающейся с водой "жидкости".

10 г упомянутого вьппе активного вещества растворяют в смеси из 10 мл изофорона и приблизительно 70 мл диметилформамида, после чего добавляют простого полиоксиэтиленгликольрициi 375124 нилэфира в качестве эмульгатора в количестве 10 г. Соответствующим образом другие активные соединения получают от 10 до 20 "жидкостей". Соответствующим образом "жидкости" были получены в N-метилпирролидоне, диметилформамиде и смеси N-метилпирролидона и изофорона в качестве растворителей. 10

Приготовление раствора активного вещества в органическом растворителе.

200 мг активного вещества для испытания растворяют в 1 мл ацетона в присутствии 1,6 г нонилфенолполиоксиэтилена. После приливания к воде этот раствор можно испольэовать в качестве аэрозольной жйдкости.

Приготовление эмульгируемого концентрата активного соединения. 20

10 r активного вещества для испытания растворяют в смеси из 15 мл изофорона и 70 мл ксилола, к этому раствору добавляют 5 г смеси сложного полиоксиэтиленсорбитанового эфира 25 и алкилбензолсульфоната в качестве эмульгатора.

Приготовление диспергируемого порошка (несмачивающегося) из актив- . ного вещества. 30

25 r активного вещества для испытания .смешивают с 68 г каолина в присутствии 2 r бутилнафталинсульфо- . ната натрия и 5 г лигнинсульфоната.

Приготовление суспензионного концентрата (текучего) из активного вещества.

Смесь из 10 г активного вещества, 2,r лигнинсульфоната и 0,8 r алкилсульфата натрия заливали водой до 40 тех пор, пока общее количество не достигло 100 мл.

Приготовление гранул из активного вещества.

7 5 r активного вещества, 5 r 45 сульфитного щелока и 87,5 r молотого доломита смешали, после чего получившуюся смесь ввели в гранулярный состав посредством так называемого метода прессования.

Действие соединений на Tetranychus

cinnabarinus (паутинный клещик) представлено в табл. 4.

Действие соединений на Panonychus

u1mi (паутинный красный клещик) приведено в табл. 5.

Действие соединения на Tetranychus

urticae (клещик паутинный двупятнистый) приведено в табл. 6.

Пример 4. Подавление роста опухолевых клеток. о

После преинкубации при 37 С в течение 3 ч соединение для испытания добавили в количестве 5000 ч./мин в клетки меланомы В 16, растущих как монослой в ростовой среде. Эксперимент проводят три раза. Затем смесь инкубировали при 37 С в течение 20 ч.

После удаления ростовой среды и соединения для испытания промывают и добавляют свежую ростовую среду. Количество клеток определяли через 48 ч с начала инкубационного периода с микроклеточной Coulter Counter Р 1, что вызвало 58%-ное подавление роста клеток в сравнении с экспериментом без испытуемого соединения.

Таким образом, полученные соединения подавляют рост опухолевых клеток и обладают повышенной акарицидной активностью.

Из приведенных данных видно, что известные соединения при используемой дозе не проявляют активности.

ЛД для полученных соединений составляет >5000 мг/кг.

Формула и з о б р е т е н и я

1. Способ получения производных бензоилмочевины общей формулы I

9 " со-мн-сх-ю сно-н-с-А

2 15 где R вЂ” атом галогена;

Rz вЂ” атом водорода или галоид, К. и R вЂ” атом водорода;

К вЂ” С -С -алкил- или С -С -цике а 3 б лоалкил;

А вЂ” незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С -С -алкила- или С -С -raf 4 1 4 лоидалкила, Х вЂ” кислород, сера, отличающийся тем, что анилин общей формулы II

А вЂ” С=Я-О вЂ” CH NH

Ь 5 3 где К,К,R,А имеют указанные значения подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы III

1375124 1

СО"ЯСХ

В2

1 где R<

К и R5

Таблица 1

Примечание

Т. пл., С

Соединение, N-

120

122

108,5

106,5

144,5

146,5

114

117

144

159

Смесь син-анти

Анти-форма

Сии- или анти-форма

153 .вЂ” 155

Син- или анти-форма

128 вЂ” 130

Син- или анти-форма где R,,R X имеют укаэанные значения, Э в инертном органическом растворителе.

2. Способ получения производных . бензоилмочевины общей формулы Т

В R3 6 4 атом гало ген а; атом водорода или галоид; вЂ” атом водорода; вЂ” С -С -алкил- или С -С

1 6 Э 3 6 циклоалкил; вЂ” кислород, сера; вЂ” незамещенный фенил, или фенил, замещенный 1-2 замес141 вЂ” 143

141 вЂ” 144,5

154,5 " 157,5

203 вЂ” 208

113 вЂ” 116

124 - 132 тителями, выбранными иэ .группы, состоящей из галогена, С,-С -алкила- или

С,-С4-галоидалкила-, отличающийся тем, что бензамид общей формулы II

1 где R u R имеют указанные значения, 4 2 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

rpe R, R4, Н., Х, А имЕют указанные значения, в инертном органическом растворителе в присутствии органического основания.

1375124

Продолжение табл. 1

139,5 вЂ” 141,5

128 - 130

182 -. 187

176 вЂ” 180

112 вЂ” 114

150 вЂ” 152

158 вЂ” 160

109 вЂ” 112

142 вЂ” 147

Вязкая жидкость

Смесь син-анти

24*

133 вЂ” 146

125 вЂ” 135

164 вЂ” 167

162 вЂ” 164

158 - 161

130 вЂ” 135

130 вЂ” 138

Анти-, син-Формы

207 вЂ” 210

107

117

137

153 вЂ” 161

* Соединение М 24: ЭПР(СОС1 )син: В (NH) 12,22; 9,20; анти: 8 (NH) 12,28; 9,15.

1375124

Таблица 2

Другие элементы

Соединение, N Выход, 7

62,05(61,98) 4,83(4,75) 8,64(8968) Cl 214,57(14,67) 61,61(61, 79) 4,60 (4,53) 8, 70(8,65)

61,92(61,98) 4,82(4,75) 8,74(8,68) Cl:14,61(14,67) 53

61,70(61,79) 4,49(4,53) 8,61(8,65) 10

58,64(58,59) 4,53(4,51) 7,92(7,89) С1 19,85(20,00)

58,48(58,43) 4,26(4,31) 7,91(7,86)

57,80(57,86) 4,28(4,24) 8,05(8,10) C1 20,46(20,54)

57,58(57,69) 4,12(4,04) 8,00(8,08) 27

63,79(63,93) 5,05(5,10) 12,37((12,43) Cl:7,83(7,88) 45

63, 70 (63, 72) 4,91 (4,87) 12,35(12,39) F: 8, 37 (8,41) 24

8, 75 (8, 71) Cl: 14,61 (14, 73) 62,30 (62,24) 4,42 (4 э 36)

60,36(60,33) 4,00(3,93) 82

9, 15 (9, 18) 67

66,28(66,13) 5,01(5,05) 9,59(9,64) Cl:8,08(8, 15)

64,43 (64,55) 4,09(4, 16) 10,21(10. 27) F: 9, 23 (9,29) 44

67,67 (67,64) 5,61(5,64) 8,74(8,77) F:7,87{7,93) 48

57,93(57,86) 4,26(4,24) 8,15(8,10) Cl:20,41(20,54) 22

57, 64 (57, 69) 4, 10 (4, 04) 8, 13 (8,08) 35

55,87(55,97) 3,87(3,92) 7,80(7,84) 39

64 62, 11(62,05) * 4,08(4, 14) 8,65 (8,69)

31 66,05(65,09) 4,72(4,80) 9,63(9,61) F:8,65(8,70)*

27 66,65(66,74) 5,37(5,34) 9,37(9,34) С1:7,86(7,90)

50 66,49(66, 52) 5, 18 (5,10) 9,21 (9, 31) F: 8, 35 (8,43)

45 66,63 (66, 74) 5, 25 (5,34) 9,30(9,34) С1: 7,83 (7,90)

35 61, 12 (61,08) 4, 17 (4,24) 8,93(8,91) !

1375124

Цродолжение табл. 2

25 54,21(54,25) 3,75(3,80) 7,53(7,59) Cf:25,49(25,68)

30 54, 16(54, 10) 3,65(3,61) 7,5 1(7,57) 25

65, 18 (65,07) 5,47(5,42) 8,82 (8,76) С1: 7,38 (7,40) 27

62,04(61,98) 4,80(4,75) 8,61(8,68) С1314,62(14,67)

61, 64 (61,79) 4, 46 (4,53) 8,67 (8,65)

67, 75 (67.85) 5 ° 92 (5.86) 8,72 (8,80) CI: 7,39(7,43)

60, 16 (60, 12) 4, 22 (4,24) 8, 11 (8,09) Р: 18, 19 (18, 30) 28

56, 72 (56, 60) 4, 18 (4, 15) 8,01 (7, 92) 32

67, 18 (67 31) 5 65 (5,61) 9 05 (9,06) С1 Ф 7,59 (7, 66) 44

67,14(67,10) 5,31(5,38) 9,10(9,03) F:8,12(8,17)

66 44(66 52) 5 17(5 10) 9 34(9 31) FÔ:8 38(8,43) 34

63 61,18(61,28) 4,50(4,47) 8,89(8,94) CI:15,04(15,11) 36

* В скобхах приведены найденные значения.

Таблица 3

Соединение, Ф

Выход, Ж

Выход, 7

1375124

Таблица 4

Концентрация активного ингредиента, мг/л

-Х- I 1

Соедине ние, №

3 1 0,3

300

10О 1ОО

100

100 100

85 20

90 75

100

65 15

100

100 100

100

100 . 100

100

100 100

80 10

100 100

100 95

100 17

100

Известное*

0 0

* N-(2,6-дифторбензоил)-N --(4-бензилоксифенил)-мочевина. !! 375! 24

Таблица 5

Соединение, В

100

100 .

100

Извест ное *

Таблица 6

100 30 10 3 1 0,3

100

100 100

100

Заказ 621/57 Тиразк 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. У@город, ул. Проектная, 4

Соединение, У

Концентрация активного ингредиента, мг/л

300 100 30 10 3 1

100 95

100 100

Концентрация активного ингредиента, мг/л зоо (j о,з

Способ получения производных бензоилмочевины (его варианты)

Патент 1375124