Способ получения феноксисоединений или их солей

Способ получения феноксисоединений или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ1 Т.1ЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ВСЕ "." ". ; -

1Ц„

Ц1г; g

Ь 1

) Щ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

4 (21) 3947151/23-04 (62) 3753901/23-04 (22) 26.08.85 (23) 22.06,84 (31) 113988/1983; 248928/1983 (32) 24. 06. 83; 26. 12. 83 (33) JP (46) 07.03. 88. Бюл. М- 9 (71)(Яманоути Фармасьютикал Ко, Лтд (л ) (72) Тадао Кодзима, Сундзи Кагаяма, Минору Окада, Исао Охата и Нобору Сато (ЛР) (53) 547.823.07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В.

Синтетические методы органической химии.-М.: Химия, 1982, с. 11-12. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНОКСИСОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ в частности соединений общей формулы 1

„.SU„„! 380609 A 3 (51)4 С 07 D 213/28, 233/1О, 311/42// А 61 К 31/44

С (СН ) р В С Н О (СН ) СН C(О) OR где В-О= или С/О/NH; С вЂ” имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроманилоксигруппа; R,-H или С,-5-алкил; R и R — одинаковы или различны, С, -алкил; и и m — целое число

1-5, или их солей, которые обладают липидоснижающей и антиагрегационной к тромбоцитам активностью. Цель— создание активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений формул II u III Х-(СН )„-В-С Н,-О-(СН ) -СК Н -C(O)OR, (II) и G-М (III), где Х вЂ” галоген, а остальные указаны вьппе, В случае необходимости целевой продукт гидролизуют и выделяют целевую кислоту. В других случаях без гидролиза выделяют целевой продукт в свободном виде (соли). Новые соединения обладают липидоснижающей активностью при дозе в сутки (перорально) 100 мг/кг и обеспечивают ингибирование агрегации тромбоцитов. 1 табл.

1380609

15

Изобретение относится к области получения феноксисоединений, а именно к способу получения соединений общей формулы

Я2

1 с-(сн, „-B о(сн,),„- с-cooR, 1

R3 где  — атом кислорода или группа

-C0NHG — имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроменилоксигруппа водород или С С алкилу

В и R — одинаковы или различны

С,-С, алкил; и и m — целое число от 1 до 5, или их солей, обладающих липидопонижающей активностью и активностью в отношении блокирования агрегации тромбоцитов.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения феноксисоединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. После промывки

210 мг гидрида натрия (60 -ная суспензия в минеральном масле) сухим бензолом добавляют 20 мл сухого диметилформамида и дополнительно при перемешивании добавляют 360 мг имидазола. После окончания интенсивного образования пузырьков суспензию нагревают до 80 C в течение 30 мин при перемешивании, а затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют раствор 1,8 г метилового эфира 5-(и-(3-бромпропокси) фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты в 5 мл сухого N, N-диметилформамида и перемешивание продолжают

4 ч при 60 С. После этого растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. Остаточное маслянистое вещество растворяют в метиленхлориде. Раствор последовательно промывают 5%HblM водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После осушения растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и остающееся маслянистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюи20

55 руют с использованием жидкой смеси хлороформ/метанол (50:1) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан с получением целевого продукта — метилового эфира 5- п-13-(1-имидазолил) пропоркси)фенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты. Т.пл..47-49 С.

Вычислено, : С 66,64; Н 7,83;

N 7,77.

Найдено, %: С 66,75; H 7,94;

N 7,73.

Пример 2. После промывки

110 мг гидрида натрия (60 -ная суспензия в минеральном масле) сухим бензолом к нему добавляют 10 мл сухого диметилформамида и при перемешивании дополнительно добавляют 190 мг имидазола. После окончания интенсивного образования пузырьков суспенэию нагревают 30 мин до 80 С при переме- шивании, а затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют раствор 870 мг метилового эфира 7-(п-(3-бромпропокси)фенилокси)-2,2-диметилгептановой кислоты в

10 мл сухого диметилформамида и перемешивание продолжают 5 ч при 60 С.

После этого растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. Остаточное маслянистое вешество растворяют в бензоле. Бензольный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насьпценным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сульфатом натрия. После осушения растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении, остаточное маслянистое вещество подвергают хроматографии в колонке на силикагеле. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (50:1) в качестве элюента ° Растворитель удаляют из элюата дистилляцией при пониженном давлении с получением целевого продукта — метилового эфира 7- п-(3-(1-имидазолил) пропокси)фенокси )-2,2-диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 3. Вместо имидаэола по примеру 2 в качестве исходного соединения используют 3-гидроксипи1380609 ридин. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта — метилового эфира 7-(и-(3(3-пиридилокси)пропокси)фенокси )-2,25 диметилгептановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 4. Метиловый эфир

5-(п-(3-бромпропокси)фенокси)-2,210 диметилпентановой кислоты и 3-гидроксипиридин используют в качестве исходных соединений вместg использованных в примере 2 метилового эфира 7-(п-(3-бромпропокси)фенокси 1

-2,2-диметилгептановой кислоты и имидазола соответственно. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта — этилового эфира 2,2-диметил-5- (п-(3-(320 пиридилокси)пропокси)фенокси пентановой кислоты в виде маслянистого вещества.

Пример 5. Метиповый эфир 5+-(5-бромпентилокси)фенокси )-2,2— диметилпентановой кислоты и 7-гидроксикумарин используют в качестве исходных соединений вместо использованных в примере 2 метилового эфира 7-(п-(3-бромпропокси) фенокси -2,2

30 диметилгептановой кислоты и имидазола соответственно. Исходные соединения вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 2 с получением целевого продукта — метилового эфира 35

5-(п-(5-(2-хлоренон-7-илокси)пентилокси)фенокси -2,2-диметилпентановой кисл ты. Т. п . 100-101 С.

Вычислено, Ж: С 69,69; Н 7,10;

С 75Н34019

Найдено, Ж: С 69,46;Н 7,10.

Пример 6. К 12 мл смеси толуола и N N-диметилформамида (объемное соотношение 5: 1) добавляют 20,4 г имидазола и 1, 15 г этил- 45

6-(п-(4-хлорбутиламид)фенокси)-2,2диметилгексаноата и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

1,5 ч. После охлаждения растворитель отгоняют при пониженном давле- 50 нии. К остатку добавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Затем слой метиленхлорида последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, 1 затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученные кристаллы перекристаллиз loT из этилацетата, получая этил-6- п- .4-(1— имидазолил)бутиламид)фенокси)-2,2диметилгексаноат. Т. пл. 110-112 С.

Вычислено, : С 66,48; Н 8,00;

N 10,11.

С,HqgN Op

Найдено, .: С 66,32; Н 8,13;

N 10,10.

Пример 7. 1,0 г этил-,6 п-(4-(1-имидазолил)бутиламид1фенокси -2,2-диметилгексаноата, полученного в примере 3, перемешивают в растворе 10 мл метанола и 10 мл 1 Nводной гидроокиси натрия при 40 С в течение 16 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси. Оставшуюся смесь промывают хлороформом и затем нейтрализуют 10 мл 1 N-водным раствором соляной кислоты. Кристаллический осадок собирают фильтрацией и перекристаллизуют из 2-пропанаола, получая

6- п-(4-(1-имидазолил)бутиламид)фенокси -2,2-диметилгексановую кислоту, белые кристаллы. Т. пл. 149,5150,5 С.

Вычислено, %: С 65,10; Н 7,54;

М 10,84.

C„,Н„NÄOÄ.

Найдено, : С 64,97; Н 7,77;

N 10,87.

Пример 8. В 100 мл этанола растворяют 10,0 r этил-6- п-(4-(1имидазолил)бутиламид)фенокси -?,2диметилгексаноата, полученного по примеру 6, и добавляют к раствору при перемешивании 5 мл этанола, со-, держащего 1,42 г хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшийся остаток перекристаллизуют из смеси растворителей этанол/этилацетат, получая гидрохлорид этил-6-(п-(4†(1-имидазолил) бутиламид1фенокси -2,2-диметилгексаноата. Т. пл. 131132 C.

Вычислено, : С 61, 1 2; Н 7, 58;

N 9 30 Cl 7,84.

С 1Н 1а1г 0 С1

Найдено, : С 61,01; Н 7 75;

N 9,29; Cl 7,97.

Пример 9. Н3

Г гг сщ -о 0(сНг1 "С-СОО гггг псг 3

1380609

К 85 мл этилацетата, содержащего

1,5 r х лnоoрpиHсeт оoгrо o вaоoд оoрpоoд аa, добавляют 17 г этил-6-{n-(5-(1-имидазолил) пентилокси)феноксиI-2 2-диметилгекЭ

«5 саноата. После растворения при нагревании раствор охлаждают льдом, выпавший осадок отфильтровывают. Осадок перекристаллизовывают из этилацетата, получают 15,9 г этил-6-(п-(5†(1-имидазолил)пентилокси1феноксиj2,2-диметнлгексаноат гидрохлорид.

Т. пл. 121 — 123 С.

Вычислено, X: С 63,63; Н 8,23;

N 6,18, Cl 7,83

Найдено, Ж: С 63,59; Н 8,24;

N 6, 18; Cl 8,04

ЯМР-спектр (CDC1, внутренний стандарт ТМС), : 1,16 (6Н, с);

1,20 (ЗН, т); 3,88 (4Н, т); 4,08 (2Н, к); 4,36 (2Н, т); 6,76 (4Н, с);

9,72 (1Н, с).

Фармакологическое действие предлагаемых соединений.

Липидопонижающая активность.

Рацион питания, содержащий 1 5Х холестерина и 0,5Х желчной кислоты, дают крысам-самцам породы Spragul

Dauley четырехнедельного возраста в течение 7 дней. Суспензию предла30 гаемого соединения в 0,5%-ном, водном растворе метилцеллюлозы вводят ежедневно орально через катетер в течение 4 дней. После лишения возможности двигаться в течение ночи под 35 эфирной анестезией собирают кровь для определения количества общего

ЛВП и холестерина в сыворотке. Измерение холестерина и ЛВП осуществляют по методике, описанной Schettler G. 40

V. (Hussel Arbets med Sozielmed. Рга.

ventwed, 10,25, 1975 и по методике. описанной Iskikava et al. (Lipids, v. 11, 628, 1976) соответственно °

Активность в отношении блокирова- 45 ния агрегирования тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получают иэ венозной крови белых японских кроликов. Тром- 50 боцитоагрегирующую активность измеряют по методике Born G.×. R. (Nature, 194, 927, 1962), а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения в случае 55 агрегирования тромбоцитов, вызываемогоарахидоновай .ислотой (конечная концентрация 0,2 ммоль), определяют с помощью прибора "Агрегометр" (выпускаемого фирмой "Пэйтон Ко")

В таблице приведены данные липидопонижающей активности и ингибирующей агрегирование тромбоцитов активности предлагаемых соединений.

Формула изобретения

Способ получения феноксисоединений общей формулы

R2

С-((-Н2)йВ i O(CH,)„ C-COOR>

I Э где  — атом кислорода или группа

-C0NHC — имидазолил, пиридилокси или оксозамещенная хроменилоксигруппа;

R = водород HI С g Ñ g алкилр

R и R одинаковы ипи различны, С -С вЂ” алкил.

1 У и и m — целое число от 1 до 5, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение общей формулы

С где M — атом водорода или щелочного металла;

С вЂ” имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с галогени-. дом общей формулы

R2

1 х-(сн,1„-в-Q -о(сн, „-с-соотг, R где Х вЂ” атом галогена;

В, R,, „R>ý,m u n - имеют указанные значения, или в случае необходимости гидролизуют полученный целевой продукт и выделяют его в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по при эн ак aM:

24.06.83 при G-имидаэолил, R „— водород, С „-С -алкил,,-С,-С -алкил, и — целое число от 1 до 5, m — - целое число от 1 до 5, 26.12.83 при С-пиридилокси, оксозамещенный хроменилокси.

1380609

Синерлипидемические крысы

Структурная формула

Пример

Сннжеагрегирования тромбоцитов, 7 А.А

60 1 5 6 3 100 мкМоль

100

40 сн

О-(СН2)3 О 0(СН213 С вЂ” СООС2НЗ 100

I си

73 1,9 11,0 100 мкМоль

П р и м е ч а н и е : Т-триглицериды; chol †холестер; ЬР,, (перорально крысе) соединения, полученного в примере

6, менее 2 мг/кг.

Составитель Н. Банникова

Корректор Л. Пилипенко

Редактор О. Юрковецкая

Техред Л.Олийнык

Заказ 994/59

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (=1

CH

N И (СН2Д30 0(СН ДЗС СООС2Н

I си, Доза перорально, мг//кг.сут ние нор мы Т и сЬо1,7

ЛВП П

chal ЛНП конт конт роль роль

1 1 гнибирование