Способ получения активного тиоэфира производных (z)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты

Способ получения активного тиоэфира производных (z)-2-(2- амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается произь-..дньгх тиазола (ПТА) , в частности получения соединений общей формулы H NCrrN-CK-CH-S, где (0)RJ N-0-C(R,),-C(0)-OR 1- 2 3 Рч , - 2-бензотиазолилтио- , R 2 И или н. низший алкил-, R карбоксил, защищенный трет-бутилом или п-нитробензилом, . которые, как полупродукты, могут быть использованы для получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, обладающих противомикробными и f -лактамазоингибирующими свойствами. Цель - изыскание веществ указанного класса, являющихся промежуточными в синтезе ценных фармакологических продуктов. Синтез ПТА ведут из соответствующей кислоты (с R - ОН) и 2,2-дитио-бисбензотиазола в инертном органическом растворителе (ацетонитрил) в присутствии N-метилморфолина и фосфита (триэтилфосфит). 1 табл. О

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (б1) 4 С 07 0 277/40. 277/42

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ 13 „

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3909204/23-04 (62) 3590552/23-04 (22) 20.06.85 (23) 28.04.83 (31) 73728/82 (32) 30.04.82 (33) ЗР (46) 07.03.88. Бнш. И 9 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (1Р) (72) Чойи Кичимото, Тайсуке Haòñóî и Мисихико Осиаи ()Р) (53) 547.789.4.07(088.8) (56) Общий практикум по органической химии. — М.: Мир, 1965.,с. 386. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКТИВНОГО ТИОЭФИРА ПРОИЗВОДНЫХ (7) -2- (2-А1ПШР-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-АЛКОКСИКАРБОНИЛАПКОКСИИМИНОУКСУСНОЙ КИСIIO 1. bl (57) Изобретение касается произв:.дных тиазола (ПТА), в частности полу„,SU „„1380612 А 3 чения соединений общей формулы н1нс=н-сК-сн-s, ree к — -с(c(o)R )=

=N-О-C(R ) -С(О)-ОК ; à — 2-бензо1 тиазолилтио-, R > — Н или н. низший алкил; К вЂ” карбоксил, защищенный трет-бутилом или п-нитробензилом, которые, как полупродукты, могут быть использованы для получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, обладающих противомикробными и -лактамазоингибирующими свойствами. Цель изыскание веществ указанного класса, являющихся промежуточными в синтезе ценных фармакологических продуктов.

Синтез ПТА ведут из соответствующей кислоты (с R, — ОН) и 2,2-дитио-бисбензотиазола в инертном органическом растворителе (ацетонитрил) в присутствии N-метилморфолина и фосфита (триэтилфосфит). 1 табл.

1380612

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения нового активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты общей формулы

1 (N соотг, (I) 15

2-бензотиазолилтио-, где R, В. водород или неразветвленб ный низший алкил

Rg — карбоксизащитная группа, такая как трет-бутил или п-нитробензил, которые являются полупродуктами для получения новых производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, обладающих противомикробными и р-ëàêòàìàçoHíãHáHрующими свойствами.

Целью изобретения является создание способа получения новых производ- 30 ных общей формулы (I) являющихся полупродуктами в синтезе ценных биологически активных соединений.

Во всех приведенных примерах элюирование выполняют в случае тонкослой- 35 ной хроматографии (ТСХ), если нет иных указаний. ТСХ-анализ проводят с использованием продукта "Иерк 60F

254" в качестве ТСХ-пластинки, используемый в качестве элюента в хро- 40 матографии на колонке растворитель применяют как проявляющий растворитель, а для детектирования пользуются УФ-детекторами. В качестве вспомогательного метода детектирования 45 пятно на ТСХ-пластинке опрыскивают

487 НВ, гидролизуют нагреванием, опрыскивают нингидриновым реактивом и повторно нагревают для определения цвета пятна (от красного до краснолилового). Собирают фракции, подтвержденные таким образом на содержание целевого соединения. Указание на два разных проявляющих растворитеПРИ OTCfTCTBHH ИНЫХ указаний побочные продукты элюируют первым из растворителей, а целевое соединение — вторым, Что касается методик очистки с использованием колонок "Амберлит" или "Сефадекс", то вначале пропускают воду, а затем водный этанол с возрастающим градиентом концентраций. При сушке, в основном, используют безводный сульфат натрия в качестве десикканта.

"Амберлит", "Доуэкс" и "Сефадекс" являются продуктами фирм "PQM энд

Хаас" (США), "IIay Кемикл" и "Фармация

Файн Кемиклз" соответственно. ЛМРспектры измеряют с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего или внешнего эталонов и спектрометра ЕМ390 (90 ИГц) или Т< (60 ИГц), Пример 1. А. После растворения 191,2 г (1,25 моль) п-нитробензилового спирта в 250 мл метиленхлорида добавляют 98,9 r пиридина и смесь охлаждают до (-5) — 0 С. При этой температуре на протяжении 1 ч добавляют раствор 193,75 г (1,25 моль) -хлорацетоацетилхлорида в 431 мл метиленхлорида, после чего смесь перемешивают 30 мин. 11олученный гидрохлорид пиридина отфильтровывают. Фильтрат и смывки комбинируют и промывают двумя 2-литровыми порциями воды, Органический слой осушают над сульфатом натрия и растворитель затем отгоняют с получением 354 г и-нитробензил-1-хлорацетоацетата в виде масла.

SIMP-спектр (CDC1 )) d, млн : 3,80 (2Н, синглет, СОСН СОО), 4,30 (2Н, синглет, С1СН СО); 5,27 (2Н, синглет, СООСНС Н ), 7,50 (2Н, дублет, I =

= 8 Гц, ароматические протоны), 8,15 (2Н, дублет, I = 8 Гц, ароматические протоны).

Б. В 100 мл уксусной кислоты растворяют 50 г (0,184 моль, без учета чистоты) сырого п-нитробензил-у-хлорацетоацетата, полученного на стадии А, и раствор охлаждают до 5 С или ниже, добавляют раствор 12,7 r (О, 184 моль) нитрата натрия в 50 мл воды на протяжении 1 ч. После этого смесь перемешивают 30 мин, выливают в 600 мл ледяной воды и экстрагируют

300- и 200-миллилитровыми порциями этилацетата,, Органические слои комбинируют и промывают насыщенным водным хлористым натрием, осушают над сульфатом натрия и концентрируют до сухого остатка с получением 54,0 r п-нитробензил-Ы-гидроксиимино- -хлорацето3 ацетата в виде масла.

1380612

ЯМР-спект (CDCI ) а" . млн - : 4,60 (2Н, синглет, С1СН 0), 5,40 (2Н. синглет, СООСН С Н,); 7,52 (2H, дублет, I = 8 Гц, ароматические протоны), 8,12 (2Н, дублет, I = 8 Гц,ароматические протоны).

В. В смеси 225 мл этанола и 225 мл воды растворяют 50 г (0,167 моль, без учета чистоты) сырого и-нитробен-10 эил-Ы-гидроксиимино-р-хлорацетоацетата, полученного на стадии Б, и добавляют 12,7 r (0,167 моль) тиомочевины и 22,7 г (О, 167 моль) тригицрата ацетата натрия. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение

6 ч. После добавления 900 мл воды отделяется маслоподобный продукт.

После 30-минутного перемешивания масло отделяют и добавляют 400 мл этил- 2р ацетата, после чего выпадают кристаллы. После охлаждения кристаллы выделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством эфира и сушат с получением 14,9 г п-нитробензил-2-(2-ами- 25 но-4-тиаэолил)-2-гидроксииминоацетата.

ИК-спектр (КВг), см - : 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615. 1525, 1360.

ЯМР-спектр (d — DMCO) d . млн- : 30

5,57 (2Н, . синглет, СООСН С Н ); 6,95 (IН, синглет, тиазольн. 5H), 7,22 (2Н, синглет, ИН -); 7,80 (2Н, дублет, I = 8 Гц, ароматические протоны), 8 35 (2Н, дублет, I = 8 Гц, ароматические протоны).

Г. В 60 мл ацетонитрила суспендируют 3.0 г (9,3 ммоль) и-нитробензил-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетата, полученного на стадии 4

В> и добавляют 2,0 г (1,03 ммоль) трет-бутилбромацетата, 0,3 мл воды и

5,14 r (37 ммоль) безводного карбоната калия в указанном порядке. Смесь перемешивают при 40-4 I С 1 ч. После 45 завершения реакции смесь выливают в

300 мл воды и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический слой промывают тремя порциями по 300 мл 57-ного водного хлористого натрия, осуша50 ют над сульфатом натрия и концентрируют до 30 мл при пониженном давлении. К концентрату добавляют 100 мл эфира, смесь охлаждают до 5 С или ниже. Результирующий кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством эфира и сушат в вакууме с получением 2,7 п-нитробензил-(Z) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)ацетата.

ИК-спектр (КВг), см : 3420, 3250, 3150. 1735, 1620, 1528, 1390, 1360.

ЯМР-спектр (d, — DM(О) /, млн

1,47 (9Н, синглет, СН „x 3); 4,61 (2Н, синглет, МОСН. СОО), 5,50 (2Н, сингпет, СООСН,C,Н„); 6,92 (IH, спнглет, тиазольн. 5Н); 7.24 (2Н, широкий синглет, МН,-); 7,72 (2Н, дублет, I = 8 Гц, ароматические протоны), 8,26 (2Н, дублет, I = 8 Гц, ароматические протоны).

Д. В 1,2 л тетрагидрофурана растворяют 20 г (45„9 ммоль) и-нитробензил-(Z)-2 †(2-амино-4 -тиазолил) †2†(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)ацетата и после добавления 20 г

107-ного палладия-на-угле через раствор пропускают газообразный водород. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат выливают в 300 мл воды. Смесь доводят до рН 8 добавлением 57.-ного водного бикарбоната натрия и промывают тремя порциями по 200 мл этилацетата. Водный слой доводят до рН 2 добавлением 107-ной НС1 и охлаждают до 5 С или ниже. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении с получением

11, 1 r (Z) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты.

ИК-спектр (KBr), см- : 3 100, 3120, 1740, 1610, 1605, 1585.

ЯМР-спектр (d -ПМСО) У, млн

I,50 (9Н, синглет, СН х 3); 4,78 (2Н, синглет, ИОСН СОО), 6,86 (IН, синглет, тиазольн. 5Н).

E. В 140 мл сухого ацетонитрила суспендируют 5,42 г (18 ммоль) (Z)—

-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бутоксикарбонилметоксиимчно)уксусной кислоты, добавляют 2, 96 мл (27 ммоль)

N-метилморфолина, а затем 7,2 r (? 1, 6 ммоль) бис-бензотиазол-2-или-дисульфида, и смесь охлаждают до

0 С. На протяжении 4,5 ч по каплям добавляют раствор 5,38 мл (31,4ммоль) триэтилфосфита в 35 мл сухого ацетонитрила и смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают до — 10 С. Полученный кристаллический осалок собирают фильтрованием, промывают неболь138061 шим количеством ацетонитрила и сушат при пониженном давлении с получением 5,1 (Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты ?-бензотиа5 эолилтиолового эфира.

ИК-спектр (KBr) см . 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540, 1450, 1415, ЯМР-спектр (де-DÌÑO) d млн

1,50 (9H, синглет, СН х 3); 4,78 (синглет, NOCHqCOO); 7, 10 (1Н, синглет, тиазольн. 5H) 7,4-7,65 (2Н, мультиплет, ароматические протоны);

8,0-8,3 (2Н, мультиплет, ароматические протоны).

Пример 2. 43 г 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z)-гидроксииминоуксусной кислоты этилового эфира в

1,2 л диметилформамида обрабатывают в атмосфере азота 89,2 г 2-бром-2-метилпропионовой кислоты трет-бутилового эфира и 110,6 г порошкообразного карбоната калия. После перемешивания в течение 12 ч при 45ОС реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4 л воды, смесь экстрагируют 3 5 л этилацетата. После промывания органического экстракта водой, осушения сульфатом магния и упаривания до сухого остатка получают 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- ((7.) †1 †(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтоксн)имино1уксусной кислоты этиловый эфир, который после перекристаллизации из эфира плавится при 172 С.

240 г полученного таким путем этилового эфира перемешивают 12 ч 4О при 50 С с 1,3 л метанола и 1,34 л

1 н. водного раствора едкого натра.

После отгонки метанола, промывки водной фазы этилацетатом и добавле- . ния 1,34 л 1н. водной хлористоводо- 45 родной кислоты продукт кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают при

0 С, промывают последовательно водой, ацетонитрилом и эфиром и сушат с в вакууме при 40 С.После перемешивания

50 в течение 2 ч в ацетонитриле (для удаления кристаллизационной воды), фильто рования и сушки в вакууме при 40 С получают 2-(?-амино-4-тиазолил)-2— I NZ)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтокси)импно -уксусную кислоту, т. пл. 178-179 С.

28,8 r полученного таким путем производного уксусной кислоты диспер2 6 гируют в 360 мл ацетонитрила. При перемешивании добавляют 14,4 мл N-метилморфолина, а спустя 10 мин—

34,6 г 2,2-дитио-бис-бензотиазола.

Суспензию охлаждают до 0 С, на протяжении 2 ч медленно добавляют

20,2 мл триэтилфосфита н суспензию перемешивают в течение еще 12 ч при

О С. Продукт отфильтровывают, промывают последовательно холодным ацетонитрилом, изопропиловым эфиром и петролейным эфиром и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 2- (2-амино-4-тиазолил) -2- 1 Г(Е)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтокси)имино уксусной кислоты 2-бензотиазолиптиоэфир, т. пл. 139-140 С.

Пример 3. Колбу емкостью

1,0 л загружают 0,06 кг (0,2508 моль) (3S, 4S)-амино-4-карбамоилоксиметил-2-азетидинон-1-сульфокислоты и 0,9 г метиленхлорида с получением суспензии, при перемешивании суспензии при 10-20 С добавляют 0,070 кг (0,2508 х 2 моль) триэтиламина, а затем 0,124 кг (0,2508 х 1,1 моль) (Z) -2- (2-амино-4-тиа золил-2-трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты 2-бензотиаэолилтиоэфира, смесь перемешивают при 25-27 С в течение 4 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат дополнительно перемешивают 1 ч и экстрагируют 0,9 л воды. Водный слой промывают О, 19 л метиленхлорида, 0,38 л этилацетата и 0,19 л метиленхлорида в указанном порядке. После дегазации добавляют 0,45 л концентрированной xJIopHcTQBopopopHQA кислоты и смесь перемешивают при 25 С 2 ч. К полученной суспензии добавляют 0,9 л воды и смесь перемешивают при 25 С

2 ч, а затем оставляют стоять на ночь при 0-2 С. Полученные осадки собирают фильтрованием и промывают

0,6 л холодной воды с получением

0,27 кг (3S, 4$) -3- (2-(2-амино-4тиазолил)-(Е)-2-(карбоксиметоксиимино)ацетамидо1-4-карбамоилоксиметил-2-азетидинон-1-сульфокислоты в виде влажных кристаллов.

Л р и м е р 4. 1,62 r натриевой соли (3S, 4S) -3-амино-4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты в 180 мл смеси ацетона и воды (2:1) перемешивают с 3,87 г (Z)-2-(2 — амино-4-тиазолил)-2- ((1-(третбутоксикарбонил)-1-метилэтокси)ими13806 2 но3уксусной кислоты 2-бензотиазолилтиоэфира при комнатной температуре в течение 15 ч. После удаления ацетона в вакууме и добавления 50 мл во—

5 ды получают кристаллы, которые промывают водой. Маточный раствор упаривают при пониженном давлении при

37 С и хроматографируют (МС1-гель, элюированием водой). После лиофилизации получают натриевую соль (ÇS, 4S) -3- 1(2-амина-4 — тиазолил) -2-(7)— — ((1-трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтокси)имино)ацетамидо }-4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азетидинсульфокис — 15 лоты.

ИК-спектр (KBr), см : 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458, 1369.

ЯМР-спектр (д -DMCO), млн

1,35 (16Н, синглет) 5,0-4,15 (ЗН, Н420 и СН -OCONH>); 5,25 (1Н, двойной дублет, Н ); 6, 5 (2Н, широкий CONH );

6,7 (1Н, синглет, Н-тиазола); 7, 25 (2Н, синглет, NH ), 8,9 (1Н, дублет, СО-ИН) . 25

Пример 5. 2,28 г натриевай соли (ЗЯ, 48)-3 j(2-амина-4-тиазолил)—

-2-(Z) ((1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метилэтокси)имино)ацетамидо}-4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азетидин30 сульфокислоты перемешивают при 0 С с

5 мл трифторуксусной кислоты. После дополнительного перемешивания при

1 комнатной температуре в течение

30 мин избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме и остающееся масло обрабатывают 100 мп эфира. Ре— зультирующие кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Продукт очищают с помощью 4О реверсивно-фазной хроматографии и лиофилиэуют. Получают (ÇS, 4$)-3— ((Z)-2-(2-амина-4-тиазолил)-2- ((1-карбокси-1-метилэтокси)-имино)ацетамидо}-4-карбамоилоксиметил-2-оксо45

-1-азетидинсульфокислоту; (gg

+35,7 (с = 0,3 в воде).

Рассчитано, 7: С 34,01, Н 3,67

N 17,00.

С < Н<Рс0„$1

Найдено, 7: С 34 52; Н 3 72

N 16,63.

ИК спектр (KBr) см : 1764, 1722, 1680, 1637.

ЯМР-спектр (с1„-DMCO) д, млн

1,50 (ЬН, синглет 2хСН3) 4,00-4,20 (ЗН, СН-СН ); 5,35 (1Н, двойной дублет, 4,5 и 9 Гц, Н ); 6,50 (ÇH, широкий NH+ или СОН, CONH ); 6,90 (1Н, гинглет, триазольн. 5Н); 9, 15 (1H, дублет, 9 Гц, CONH) .

Пример 6. 6,1 г трет-бутилового эфира ?-(2-амино-4-тиазалил)-2-(Z) -гидроксииминоуксусной кислоты в 250 мл сухого ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре с 13,7 г 4-нитробенэилового эфира бромуксусной кислоты и 12,9 мл N-этилдиизопропиламина. Спустя 5 мин добавляют 7,5 г иодида натрия и реакционную смесь перемешивают еще в течение 3,5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. После отгонки растворителя, разбавления 500 мл этилацетата, промывки водой, сушки над сульфатом натрия и упаривания до сухого остатка получают трет-бутиловый эфир 2-(2-амина-4-тиазолил)-2 — (((п-нитробензилоксикарбонил)-метокси) имино 1уксусной кислоты, который после кристаллизации из э тилацетата н-гексана плавится при 146,8 С (разл.).

5,0 г полученного таким путем трет-бутилового эфира в 86 мл уксусной кислоты перемешивают с 5,2 мл эфирата трехфтористого бора. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре и смешивания с

260 мл воды полученный осадок отфильтровывают и сушат при 40 С в вакууме.

Получают 2-(2-амина-4-тиазолил)-2— (((Z)-(п-нитробензилоксикарбонил)— метокси)имино}уксусную кислоту, т.пл. 175 С (разл.).

1,9 г указанного производного уксусной кислоты в 30 мл ацетонитрила перемешивают с 1,4 мл N-метилморфолина, 2,0 г 2,2-дитио-бис-бензотиазола и 1, 14 мл триэтилфосфита. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0 С и фильтруют.

Фильтрат упаривают до сухого остатка и его кристаллизуют из метилхлорида.

Получают 2-бензотиазолилтиоэфир 2-(2-амина-4-тиаэолил)-2- (f(Z) -(п-нитробензилоксикарбонил)метокси 7имино}уксусной кислоты, т.пл. 124126 С.

Пр име р 7. По аналогии с примером 4 реакция 2-бензотиазолилтиоэфира 2-(2-амина-4-тиазолил)-2f((Z)-(п-нитробензилоксикарбонил)— метокси)имино}уксусной кислоты с натриевой солью (ÇS, 4S)-3-амина-4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азети10

1380612

Значение МИК, мкг/мл, при использовании подопытных организмов

Испытуемое соединение

Е.coli К. pneumoniae

0-111 DT

Цис-3-j2 (2-амико-4-тиаэолил)-2-(Z)-метоксипминоацетамидо)-4-карбамоил-2-аэетидинон-1— — сульфонат натрия

1,56

0,39

Цис-3- (?- (2 — амино-4-тиаэ олил) -2- (Z) -(1-карб пк с и-1-ме тил э т ок сиимино) аце т амид о) -4-уреидометил-2-азетидинон-1-сульфокислота

12,5

3,13

Мононатрий-цис-3- (2- (2-амино-4-тиаэолил) -2— (Z) — (1-карбокси-1-метилзтоксиимино) ацетамидо)-4-пиридиниометил-2-аэетидинон-1-сульфонат

3,13

12,5

Цис-3- (2- (2-амино-4-тиаэолил) -? - (Z) -(1-карбокси-1-ме тилэ ток сиимино) ацетамидо )-4-метоксиметил-2-азетидинон-1-сульфокислота

1,56

0,2

Цис-3- < 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z) †(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо3-4-метилсульфинилметил-азетидинон-1-сульфокислота

3,13

0,78

Цис-3-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-2-(Z) 1-карбокси-1-Meтилэтоксиимино)ацетамипо7-4-метилсульфонилметил-2-азетидинон-1-сульфокислота

12,5

1,56 динсульфокислоты дает натриевую соль (38,4$)-3- 1(Е)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (п-нитробенэилоксикарбонил)метоксиимино)ацетамидо -4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азетилинсуль" фокислоты.

Рассчитано, 7: С 36,60; Н 2,91, N i5 73; S 10,28.

Найдено, 7: С 37,00, Н 2,88

N 15,74; S 10,45.

ИК-спектр (KBr), см : 3353, 1761, 1729, 1524, 1348.

ЯМР†спек (d -DMCO) d, млн

4,0-4,2 (ЗН, мультиплет, СН вЂ” СН ), 4,7 (2Н, синглет, О-СН ), 5,30 (1Н, двойной дублет, NH-CH-), 5,32 (2Н, синглет, О-CH>), 6,70 (2Н, широкий, ИН ); 6,9 (1Н, синглет, $-СН-); 7, 10 (2Н, широкий, NH ); 7,70 и 8,2 (2х х2Н, 2 дублета, 2хЗН, ароматика);

9,15 (1H, дублет, 9 Гц, NHCO) .

Значение МИК вЂ” минимальной инги5 бирующей концентрации — для каждого испытуемого соединения определяют методом разбавления агара. Таким образом, исходный водный раствор каждого испытуемого соединения после1р довательно разбавляют и результирующие ряда разбавления вносят в чашки

Петри. Затем добавляют и смешивают

9,0 мл триптикозо-соевого агара на чашку. Каждую из чашек с агаром заражают суспенэией подопытного организма (около 10 С РИмл). После культивации при 37 С в течение ночи минимальную концентрацию испытуемого соединения, которая обеспечивает полное ингибирование роста организма, принимают за МИК-значение.

Результаты анализов приведены в таблице.

1380612

Продолжение таблицы

Значение NIK, мкг/мл, при использовании подопытных организмов

Испытуемое соединение

К. pneumoniae

Е. col i

0-111

Цис-3-t2-(2-амино-4-тиазолил)-?-(Z) †(1-карбокси-1-метилэтоксиамино)ацетамидо)-4-(2-метоксикарбонилэтил)2-азетидинон-1-сульфокислота

6,25

3,13

Натрий (3$, 4$)-транс-3- ((?-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z) -метоксиимино) азетамидо I -4 — (? -оксипропил)-2-азетидинон-1-сульфонат

6,25

Натрий (3S, 4S) -3-(2 — (2-аминотиа зол-4-ил) -2-(Z) -(1-карбокси-1-метилэ ток сиимино) аце тамидо)-4-пропил-2-азетидинон-1-сульфонат

12,5

0,78

Цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо)-4-метокснметил-2-азетидинон-1-сульфокислота

3,13

0,1

Натрий (3$, 4$)-3-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо1—

-4-(2 — оксопропил)-2-азетидинон-1-сульфонат

12,5

3,!3

Натрий(3$, 4R) öèñ-3- (?-(2-аминотиазол-4-ил)—

-2-(Z)-метоксиимино )ацетамидо J-4-(2-оксопропил)—

-2-азетидинон-1-сульфонат

3,13

3, 13

OC_#_ 3

МН

Известное соединение

>1, ООО

> 1,000

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, предложенный способ позволяет получать соединения общей формулы (1), которые являются промежуточными в синтезе ценных биологически активных соединений. ф о р м у л а и з о б р е т е н и я

Способ получения активного тиоэфира производных (Z)-2 †(2 — амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кисло-.ы общей формулы

Н2

S с-сов, II

Я (z)

О

Вг+ "г СООВ, ВНИИПИ Заказ 994/59 где R — 2-бензотиазолилтио-;

R — водород или неразветвленный низший алкил;

R ) — карбоксизашитная группа, такая как трет-бутил или lI-нитробензил, 45 отличающийся тем, что соответствующую кислоту обшей формулы (I), где R„— ОН, подвергают взаимодействию с 2,2-дитио-бис-бензотиазолом в инертном органическом

50 растворителе, не имеющем гидроксильных групп в молекуле, таком как ацетонитрил, в присутствии органического основания, такого как N-метилморфолин, и фосфит, такой как три55 этнлфосфит.

Тираж 370 Подписное