Способ получения производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей

Способ получения производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных арилтиазолов (AT), в частности соединений общей формулы 1 R,R2,N - C(NHj) где К - -С СН CH-S, X - CR N, при а) X - Н; RI - прямой или изо-С.j - -алкил; фенил; группа RjRjAr-(CH)„; п 1,2, 3, 4;R } одинаковые или разные, Н, F, С1, CHjO; Ar - фенил, нафтил, фурил, тиенил, пиридил, тиазолил, имидазолил; С -алкил , R,-H или б) X-S г; R,-H- гексил; , NHj; , которые, как противоязвенные средства,могут быть использованы в медицине.Цель - создание новых активных веществ указанного класса с широким спектром действия. Их синтез ведут из соединений формулы II и. Ill - С (NH) -NH - C(S)NHj (II); Hal - СИ, -С (0)К (III), где К, R,, R, - указаны выше; Hal - хлор или бром, в среде инертного растворителя при 50-60 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде НС1 или НВг-солей, преимущественно последней. В качестве растворителя целесообразно использовать ацетон или диметилформамид. Новые вещества обладают дополнительным цитозащитным действием при дозе 30 мг/кг без токсического эффекта, доза ингибирования пептических язв составляет 0,1-2 мг/кг (орально). 2 з.п. ф-лы, 8 табл. СО 00 00 о о: 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК (Я) 4 С 07 D 417/04, 417/14, А 61 К 31/415, 31/425

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

CR<= N, при или изо С 4 9 РзАг (СН ). одинаковые или где К = -С = СН вЂ” Х а) Х вЂ” Н; R1 — прямой

-алкил; фенил; группа п=1,2,3,4;Кэ—

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ. (21) 3884505/23-04 (22) 29.04.85 (31) 605510 (32) 30.04.84 (33) US (46) 07.03.88. Рюл. Ф 9 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Лоренс Алан Рейтер (VS) (53) 547.789 ° 1(088.8) (56) Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. т.5, с.536.

Патент США Ф 4374843, кл. С 07 D 417/04, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АРИЛТИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ ХЛОРИСТОВОДОРОДНЫХ ИЛИ БРОМИСТОВОДОРОДНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных арилтиазолов (АТ), в частности соединений общей формулы 1 R R N — С(ЫН,) - И вЂ” С = Ы вЂ” СК = СН-Б, „,Я0„„1380614 A 3 разные, Н, F, Cl, СН О; Аг — фенил нафтил, фурил, тиенил, пиридил, тиаэолил, имидазолил; R -H; C,< -алкил, СН ОН; R -Н или б) Х-S с; R í— гексил; R -СН, NH, R<-Н, которые, как противоязвенные средства, могут быть использованыв медицине. Цель — создание новых активныхвеществ указанного класса с широким спектром действия. Их синтез ведут из соединений ф р у II III R„RiN C (=NH)

NH — C(S) NH (II); Йа1 — СН

С(О)К (III), где К, R, R — указаны выше; Hal — хлор или бром, в среде инертного растворителя при

50-60 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде НС1 или НВг-солей, преимущественно последней. В качестве растворителя целесообразно использовать ацетон или диметилформамид. Новые вещества обладают дополнительным цитозащитным действием при дозе 30 мг/кг беэ токсического эффекта, доза ингибирования пептических язв составляет О, 1-2 мг/кг (орально). 2 s.n. ф-лы, 8 табл.

1380614

Пзобретение относится к способу получения новых производных арилтиазолов общей формулы

Il

R1R p 5H z

1О

45 или их хлористоводородных или бромистоводородных солей, где при Х, равном NH, Р, — прямой или разветвленный (С -С9)-алкил, фенил или группа (R ) Ar(CH<)Ä,где и — целое 15 число от 1 до 4; Rq — одинаковые или различные и означают Н, F, Cl, СН О;

Ar — остаток фенила, нафтила, фурила, тиенила, пиридила, тиазолила, имидаэолила; 8 — Н, (С „-С )-алкил, 20

СН ОН, при Х, равном S R, — н-гексил; R ìåòèë, NH ; R -водород.

Эти новые соединения обладают активностью как средства, препятствую-шие секреции, антагонисты гистамин-Н рецептора и/или как ингибиторы г образования язвы желудка, вызываемой алкоголем. Соединения могут быть использованы для ингибирования (т.е. предотвращения и лечения) пепсиновых язв у млекопитающих, включая человека.

Цель изобретения — синтез новых производных арилтиазолов, обладающих антисекреторной и цитозащитной активностью.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯИР) измерены для растворов в дейтерированном хлороформе (CDC1 ), дейтерированном метаноле 40 (CD 0) или дейтерированном диметилсульфоксиде (ТИСО-d ), и пиковые положения сообщаются в долях на миллион в нисходящей области (downfidd) от тетраметилсилана.

Пример 1. 2-(N-Гексил-N

-гуа нидино) -4- (2-метилимида зол-4-) ил-тиазол дигидрохлорид.

А. К раствору 13,08 г (46,05 ммоль)

2-бром-1 †(2-метилимидазол-4-ил)эта50. нол гидробромида в 150 мл ацетона добавляют раствор 10,25 г (50,66 ммоль) 1 †(н-гексилгуанил)тиокарбамида в 50 мл ацетона, смесь нагревают с обратным холодильником

6 ч и оставляют стоять при комнатной температуре 16 ч. Смесь нагревают с обратным холодильником дополнительно 1 ч, охлаждают и продукт собирают, что дает 19,44 г (987) желтого твердого вещества (двубромистоводородная соль). Растворяют ее в 300 мл воды и добавляют к раствору 20,59 r (166 ммоль) натрия карбоната моногидрата в 200 мл воды.

После 15 мин стояния твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Влажное вещество растворяют в 400 мл ацетона, фильтруют для удаления нерастворимого материала и фильтрат обрабатывают 8 мл 377.-ной (по весу на объем) концентрированной хлористоводородной кислоты. Подкисленную смесь перемешивают 1,5 с, фильтруют и собранное твердое вещество высушивают, что дает 16,31 г светло-желтого твердого вещества. Растворяют его в 50 мл метанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют через диатомитовую землю. ФильI трат разбавляют изопропиловым эфиром и твердый осадок собирают фильтрова— нием и высушивают, что дает 11,5 r (667) целевого продукта в виде светло-желтого порошка, т.пл. 303-305 С.

Масс-спектр (m, е): 306 (М ); H-ЯМР (DMC0-d ), доли на млн. (дельта):

0,7-1,8 (мультиплет, 11Н); 2,70 (синглет, ЗН); 3,25 (мультиплет, 2Н);

7,83 (синглет, 1Н); 8,03 (синглет, 1Н); 8,6 /мультиплет, ЗН).

Вычислено, 7 С 44 32; Н 6,38;

N 22,15.

С „Ня Ис8 2НС1

Найдено, 7.: С 43,83; H 6,29;

N 21,89.

В. Повторяют укаэанную выше процедуру,имея 114 мг (0,71 ммоль) 4-хлорацетил-2- метилимидаэола, 114 мг (0,71 ммоль) 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида и 8 ммоль хлористого водорода в 7 мл ацетона, 65 ч нагревают с обратным холодильником и получают целевой продукт в виде порошка рыжевато-коричневого цвета, выход 36Х, Пример 2. Применяя соответствующий п-замещенный гуанилтио-. карбамид взамен 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида по методике примера 1 получают соединения формулы (Za) в виде солей, получаемых присоединением кислоты мЛ

It

И1ЖН ЖН2

Значения К„ и характеристики со1380614 единений приведены в табл.1.

Т а блица 1 а С< Н СН сн (сн ) снI сн. Ь с СН (СН ) а сн,(сн,), сн(сн ) „

8 сн,(сн,), ь сн,(сн,), е СН з(СН ) к

2нс1 (выход

81Z) 306-307 (белое твердое вещество) 312 С 46, 75 С 46,48

Н 4,82

N 21,94

Cl 18,04

С 46,76

62-64 иэ

ГТФ

2НС1 (выход

68X) Н 6,89

Н 5,16

N 17,94

280-282 . 320 С 37,35 н 5,43

N 17,43

2HBr

284-286

2HBr

290-292

2HBr

2HBr х 274-276 х Н О

2HBr х 254-256 х Н О

2HBr 282-284 н 4,71

N 21,81

Cl 18,40

334 С 47,16 н 6,93

N 20,63.

292 С 33,06

Н 5,12

N, 17,80

278 С 31,45 н 4,84

N 18,34

306 С 35 91

334 С 38 72 н 5,69

N 16,93

348 С 40,01

H 5,93

N 16,47

N 20,51

С 33,47 н 5,40 .

N 17,83

С 31,57 н 5,15

18, 11

С 35,79 н 5,24

N 17,93

С 37,07 н 5,42

N 17,03

С 38,30

Н 5,70

N 16,75

С 39,99

Н 6,03

N 16,49

1380614

Соецинение .

Т. пл., С

Соль»

Иассспектр (и+) СН (СН, )„ -СН- 2HBr

СН

208-209

Н 5,43

N 17,43

Н 5,26

N 17,26

СН (СН ) СН !

174-176

2HBr х х Н,0

СНЭ

Н 5,88.

Н 5,98

2HBr х

70 х 1,5 х х Н О

1 СсН

N 17,25

N 17,18

1 C,,H,СН

Н 3,83

N 17,72

Н 3,84

N 17,48

2HBr

290-292

Н 4,13

N 17,21

Н 4,20

N !7,04

264-266

2HBr х х Н О

С Н (СН g)

2HBr

259-261

Н 4,69

Н 4,81

2HBr

297-298

N 16,52

N 16,29

q 4-С1С Н (СН ) 2HBr

268-270

Н 3,66

N 16,08

Н 3,96

N 15,83

m С Н (СН и С Н (СН ) р 4-С1С Н,СН

2HBr 273-275

Нродолжение табл.1

Элемснтный анализ, Х

Вычислено Найдено

320 С 37,35 С 37,06

334 С 37,36 С 37,73

N 16,34 N 16,59

298 С 34,51 С 34,72

Н 393 Н 405

312 С 37у99 С 37,62

326 С 39,36 С 39,07

340 С 39,24 С 39,49

Н 4,65 Н 4,59

N 16,15 N 16,28

354 С 41,87 С 41,45

N 16,28 N 16,15

346 С 35,41 С 35,21

Н 3 37 Н 3 64

360 С 36,76 С 36,52

1380614

Продолжение табл.1 т.пл., С

Соль"

Элементнь1й анализ, X

Вычислено

374 С 3804 С 3801

Н 3,94 Н 3,94

N 15,60

N 15,66

342 С 38,11 С 37,75

2HBr 264-266

s 4-СН ОС Н1СН

4-СН ОС Н „(СН ) 2НВг

356 С 39,39 С 39,05

249-251

СН 2НВг

1 !

318 С 32,51 С 32, 13

Н 3,36 Н 3,42

226-228

N 17,50

N 17,03

Свыше 325 302 С 41,60 С 41,51

2HBr

С1 18,89 С1 18,74

Свыше 325 313 С 39,77 С 39,39 сн

ЗНС1

Н 4,58

Н 4,29

N 23,,19 N 21,94

С1 25 16 С1 24,80

362 С 43,52 С 43,56

362 С 43,52 С 43,64

Н 3,99

16 06

Ьромистоводородные соли получают, применяя 487-ную бромистоводородную кислоту взамен хлористоводородной кислоты, r 4-С1С Н <(CH >) 2HBr 243-245 х 1-Нафтилметил 2НВП 298-299 у 2-Нафтилметил 2НВП 287-289

Массспектр (М ) Н 4,00

N 16,67

Н 4,28

N 16, 22

Н 4,30

N 22,40

Н 3,85

N 16,03

Н 3,85

N 16,03

Н 4,07

N 16,56

Н 4,38

N 16,01

Н 4,51

N 22,25

Н 3,92

N 15,93

1380614

10 физик о-химические свойства формулы (I )), полученные по меТ а б л и ц а 2

1ч Хщ3 — ()

R1NH ЪН2 1

R, (соль) Т. пл., С

МассК4 спектр (М ) Найдено

Вычислено

35,49

296-298

346

3,49

16,55

36,55

4-1 С6 Н4 Сц, (2НВг) 298-300

330

3,46

17,06

32,80

1 4Н 9 (2НВг) 226-228

278

4,90

18,79

27,48

4-1!мидазопил СН (С,Н )) (3НВг) 300-302

316

3,55

19,73

35,35

5-Метил-2- СН

Фурил

240-242

316

3,79

17,57

43,38

280-282

306

6,28

21,90

35,09

3,76

17,44

258-260

316

3 С1С(Н4СН9 СН9 (2}IHr ) (СН,), С(СН,), СН, ("2НС1) 2-Фурил (СН <) < СН9 (2НВг) тодике примера 1, приведены в табл ° 2.

Элементный анализ, X

С 35,41

Н 3,37

N 16,52

С 36,60

Н 3,48

17,08

С 32,74

Н 4,58

N 19,09

С 27,92

Н 3,42

N 20,04

С 35,16

Н 3,79

N 17,58

С 44,32

Н 6,38

N 22,16

С 35,16

Н 3,79

N 17,58

1380614

Продолжение табл. 2

R,(ñoëü ).

Т.пл., С

Массспектр (М 1

Найдено

Выч ис ле н о

2-Тиаэолил-СН СН (2НВг) 290-291

319

30,24

3,16

20,35

39,19

326

286-288

3-СН э С Н С1! q СН э (. 2НВг) 4,01

17,10

45,98

334

7,16

N 20,18

19,69

39,90 (СН з) з С 237 239

348 и-С Н® (.2НВг) 5,92

16,50

44,94

СН ОН 264 (разлож. ) 328

С Н,СН, (.2НС1) 4,62

20,22 п СсН,э (СН ) СН 237-239 (2НС1.0.5Н О) Пример 3. 2-(N-н-Гексил-N—

-гуанидино)-4-(имидазол-4-ил)тиаэол дигидробромид (R, = -C(H, К, Rq == Н).

Раствор 511 мг (4,64 ммоль) 4-ацетилимидазола в 6 мл уксуснои кислоты 45 обрабатывают 1 мл (9 ммоль) 487-ной бромистоводородной кислоты и затем

741 мг (4,64 ммоль) брома в 4 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 50 С 4 ч, добавляют 939 г (4,64 ммоль) 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида и перемешивание продолжают 20 ч при 50 С. Охлажденную реакционную смесь разбавляют ацетоном и фильтруют, что дает 735 мг (35X) указанного в заголовке соединения 55 в виде белого порошка, т.пл ° 254

255 С. Масс-спектр (m/е): 292 (М );

"Н-ЯМР (DNCO-d g), доли на млн. (дельЭлементарньи анализ,7

С 29,95

Н 3,14

N 20,38

С 39,46

Н 4,13

N 17,21

С 46,15

Н 7,02

С 40,01

Н 5,93

N 16,47

С 44,89

Н 4,52

N 20,94 та): О, 7-1, 9 (мультиплет, 11Н), 3,5 (мультиплет, 2Н); 7,87 (синглет, 1Н);

8,25 (синглет, 1Н); 8,6 (синглет, широкий, ЗН); 9,28 (синглет, 1Н).

Вычислено,Ж С 34,37; Н 4,88;

N 18,50.

С, Н, N S 2НВг

Найдено,X: С 34,24; Н 5,01;

N 18,48.

П p H M e p 4, 2-(N H- e cH -N !

-гуанидино)-4-(2-этилимидаэол-4-ил) тиаэол дигидрохлорид (R, = н-С Н, К,=Н; К,=С,Н,).

Повторяют методику предыдущего примера, однако исходят иэ 1,45 r (10,5 ммоль) 4-ацетил-2-этилимидаэола, до добавления эквимолекулярного количества 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида перемешивают 6 ч при 50 С, и после добавления 20 ч при 50 С. 3а!

4 !

1380614 тем реакционную смесь концентрируют в вакууме до сиропа, растворяют ацетоном и охлаждают, что дает 1,58 r (31 .) рыжевата-коричневого твердо5 го вещества. Обрабатывают его насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагHpóþò этилацетатом, экстракты высушивают, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, Фракции продукта соединяют, концентрируют до масла, растворяют в 100 мл этанола и обрабатывают 2 мл 37 -ной хлористоводородной кислоты. После выпаривания в вакууме получают желтое твердое вещество, которое растирают в порошок с ацетоном, фильтруют, Получают 776 мг (19 .) рыжевато-коричневого порошка. Масс-спектр (m/е):

320 (Г1 ); Н-ЯМР (ПМСО-д ), доли на млн. (дельта): 0,7-2,0 (мультиплет, 14Н); 3,05 (квартет, 7 Гц, 2H); 3,5 (мультиплет, 2Н), 7,88 (синглет, 1Н);

8,02 (синглет, 1Н); 8,7 (мультиплет, ЗН), Вычислено, : С 45,80; Н 6,66;

N 21,37.

С, Н И Б 2НС1

11айдено, : С 45,42; Н 6,61;

N 21,10.

Пример 5. 4-(2-Аминотиазол-4-ил)-2-(1-н-гексил-3-гуанидина)тиазол (R, = н — С,Н „; R = Н;

R =Н).

А. 2-Амина 4-бромацетилтиазол гидробромид, 20

К суспензии 1,11 г (5,0 ммоль)

2-амина-4-ацетилтиазол гидробромида, 40 приготовленного из 1-бром-2,3-бутандиона и тиокарбамида в 50 мл уксусной кислоты, добавляют 5 капель 487.— ной бромистоводородной кислоты и

799 мг (5,0 ммаль) брома и смесь нагревают при 60 С 4 ч. Продукт, выпавший в осадок, собирают фильтрованием, промывают уксусной кислотой и ацетоном, что дает 1,32 г (88%) светлого, рыжевато-коричневого порошка, т.пл, 198 С (разложение без плавле50 ния), Масс-спектр (m/е): 220 (М ), 222 (M + 2); Н-ЯМР (DMSO-d g), доли на млн ° (дельта): 4,83 (синглет,2Н);

9,27 (синглет, 1H).

Вычислено,Е: С 19,88; Н 2,00;

N 9,28.

С Н N OSBrHHr

Найдено,7.: С 20,33; Н 2,04;

N 9,28.

В, Смесь 1,316 г (4,35 ммоль)

2-амина-4-бромацетилтиазола гидробромида и 880 мг (4,35 ммаль) 1-(н-гексилгуанил) тиокарбамида в 44 мл диметилформамида нагревают при 60 С

4 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме до масла, которое подщелачивают добавлением

107-ного раствора карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, Высушенный экстракт фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток дважды хроматографируют на колонках с силикагелем, отмывают из адсорбента 9:1 хлороформ с метанолом. Очищенный продукт извлекают выпариванием растворителя, экстрагируют этилацетатом и обрабатывают избытком газообразного хлористого водорода. Полученное твердое вещество собирают и промывают этилацетатом, что дает 640 мг (37 .) целевого продукта в виде бесцветного порошка. Т.пл. 205-207 С (разложение). Масс-спектр (m/е): 324 (М );

Н ЯГ1Р (DMCO d ) доли на млн. (дельта): 0,89 (мультиплет, 3Н); 1,32 (мультиплет, 6H); 1,60 (мультиплет, 2Н); 3,44 (мультиплет, 2Н); 7,36 (синглет, 1Н); 7,80 (синглет, 1Н);

8,63 (синглет, широкий, 2Н); 8,92 (синглет,широкий, 1Н).

Вычислено, : С 39,29; Н 5,58;

N 21,15.

С, Н „Г1 S 2НС1

Найдено, .: С 38,39; Н 5,56;

N 21,09.

Пример 6, 2-(1-н-Гексилгуанидино)-4-(2-метил-тиазол-4-ил) тиазол (R,= н-С Н,; R — H; R =

СНз) 9

А. 2-Ацетил-3-метилтиазол гидробромид, Раствор 1,13 г (15,0 ммоль) тиацетамида и 2,47 r (15,0 ммоль) 1-бром-2,3-бутандиона в изопропаноле перемешивают при комнатной температуре 10 дней. Продукт, выпавший в осадок, собирают фильтрованием и промывают изопропанолом, что дает

0,619 г (18 ) бесцветного порошка.

Выпаривание фильтрата и растирание в порошок полученного твердого вещества с ацетоном приводит к 2,329 r (70 ) желтоватого порошка. Т.пл.

200 С (возгоняется). Масс-спектр (m/е): 1,41 (Е+); Н-ЯМР (DMCO-d ), l6

1 38061 4 доли на млн. (дельта); 2,60 (синглет, 3Н); 2,78 (синглет, ЗН); 8,42 (синглет, 1H).

Вычислено, 7: С 32,44; Н 3 63;

В 6,31 °

Найдено, 7: С 32,41; Н 3,7 t;

N 6,29, В. 4-Бромацетил-2-метилтиазол гидробромид.

Суспензию 828 г (3,73 ммоль)

4-ацетил-2-метилтиазола гидробромида в 37 мл уксусной кислоты обрабатывают 4 каплями 487-ной бромистоводородной кислоты и 596 мг (3, 73 ммоль) брома и смесь подогревают до 60 С.

После 3 ч выдерживания при этой температуре смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют "затравочный кристалл и оставляют стоять на всю ночь. Выпавший в осадок продукт собирают, промывают уксусной кислотой и высушивают, что дает

1,01 г (907) коричневых кристаллов, т.пл. 187-189 С. Масс-спектр (m/е):

219 (И ); 221 (M + 2); Н-ЯМР (DMCO-d ), доли на млн, (дельта):

2,77 (синглет, ЗН); 4,82 (синглет, 2H); 8,30 (синглет, 1Н).

Вычислено, 7: С 23,94; Н 2,34;

N 4,65.

С Н БОБ Br - HBr

Найдено, 7: С 23,71; H 2 30;

N 4,51.

С. Смесь 960 мг (3,19 ммоль) 4-бромацетил-2-метилтиазоп гидробромида, 645 мг (3,19 ммоль) 1-(н-гексилгуанил)тиокарбамида и 32 мл диметилформамида нагревают при 60 С

4 ч, Охлажденную смесь разбавляют

40 этиловым эфиром, осадок собирают, что дает 801 мг (527) не вполне белого порошка. Перекристаллизация дает

332 мг (2 17), т.пл. 160-162 С. Массспектр (m/е): 323 (И ), Н-ЯМР (DMCO-d ) доли на млн. (дельта):

0,7-2,0 (мультиплет, t1H); 2,75 (синглет, ЗН); 3,43 (мультиплет, 2H);

7,60 (синглет, 1Н); 7,98 (синглет, 1Н); 8,55 (синглет, широкий, 2Н);

8,90 (синглет, широкий 1Н).

Вычислено, 7: С 34,64; Н 4,78;

N 14,43.

С, Н,N S 2НВг

Найдено, 7.: С 34,26; Н 4,68; 55

N 14,28.

В приведенных ниже примерах приводятся методики получения промежуполучают по схеме

R,R NH + НГ1(СГ1) R,R NC NCN

Г1Н 2 (i) 1-н-Гексил-3-цианогуанидин (R — н-С Н 1 ; R — Н) °

Смесь 13,8 г (0,10 ммоль) н-гексиламина гидрохлорида, 8,9 г (0,125 ммоль) дицианимида и 75 мл н-бутанола перемешивают при нагревании с обратным холодильником 3 ч °

Затем смесь охлаждают, фильтруют для удаления остаточной соли и фильтрат выпаривают до сиропа и кристаллизуют из диоксана. Масс-спектр (m/е):

169 молекулярного иона. (ii) Следующие N-замещенные 3-цианогуанидины укаэанной далее формулы, приведенные в табл.3, получаются из соответствующего амина R,R NH по указанному выше способу, R1R2C

Г1Н

Таблица 3

Г1асс-спектр, молекулярный ион (m/е) 2 н-Бутил

141 н-Пентил

155 н-Гептил

183 н-Октил н-Нонил

Н

197

211 н-Гептил

183 н-Октил

197

С,Н 5

160 точных продуктов, используемых при получении исходных реагентов и целевых продуктов.

Пример 7. Общий способ получения N-замещенных-3-цианогуани— динов (препарат А).

N-замещенные 3-цианогуанидины

l7

I8

1380614

175

188

201

217

208

4-C1C EI CEI

222

4-С1С Н (СН )

237

4-С1С Н 4(СН )9 Н

204

4 СН OC Н4СН

218

4 СН ОС EI 4(СН ) Н

180

2-Тиенилметил

224

1-Нафтилметил

164

2-Фурилметил

3-Пиридилметил

175

30 (iii) Применяя подходящий амин

R,К NH и дицианимид, NH(CN)ä указанным способом получают соответствующие соединения R,R NC = NCN, укаэанИН 35 ные в табл.4

Т а блица 4

R1

СН 3(СН1) 9 (СН ) СН(СН ), 45

Пример 8. Получение N-замещенных гуанилтиокарбамидов (препарат В).

Общий способ получения N-замещен- 50 ных гуанилтиокарбамидов заключается в следующей реакции:

К R N — С = ИС + HqS

БН7

S S

К,К ИС = N С." Н„К,К К вЂ” С NHC ИН

NEI q NH

С Н СН

СБН (СН2)

С Н (снд)9

С Н4(сн ) 4

Продолжение табл.3.

I г ) (1) 1-(и-гексилгуанил) тиокарбамид (R, = и-С Н „, Р > = H).

Б смесь 4,5 г (0,027 ммоль) 1-н-гексил-3-цианогуанидина; 75 мл метанола и 0,5 мл диэтиламина вводят путем барботирования газообразный сероводород в течение 8 ч. Смесь формулы R R С

NEI g ным выше способам (табл.5): перемешивают всю ночь при комнатной температуре, затем снова пропускают сероводород 6 ч и опять перемешивают всю ночь. На данном этапе присутствие исходного материала в реакционной смеси регистрируют посредством тонкослойной хроматографии.

Смесь нагревают с обратным холодильником при одновременном барботировании сероводорода дополнительно

6 ч и нагревание с обратным холодильником продолжают всю ночь. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают по способу "мгновенной" (f1ash) хроматографии. Для вымыва ния из адсорбента используют смесь

9:1 хлороформ: метанол, что дает

4,49 г продукта. Масс-спектр (m/å):

202 (М+). (ii) Иначе препарат В можно получить по способу Кутлера и Калита,как пояснено далее для 1-(бензилгуанил) тиокарбамида.

К раствору 6,73 г (38,6 ммоль)

1-бензил-3-цианогуанидина в 100 мл метанола добавляют 2 мл диэтиламина, смесь охлаждают до 0 С и насыщают газообразным сероводородом, Охлажденный раствор переносят в реактор высокого давления из нержавеющей стали, герметично закрывают его и нагревают при 80 С 48 ч, Затем смесь переносят в колбу, продувают азотом для удаления избытка сероводорода и растворитель выпаривают в вакууме.

Получающееся остаточное масло очищают мгновенной хроматографией (силикагель), отмывают из адсорбента 20:1 смесью хлороформа с метанолом и получают 3,06 г продукта в виде светло-желтого масла, Массспектр (m/å): 209 (Е+). (iii) Другие 1-замещенные 3-цианогуанидины, указанные в примере

7 в части (ii), превращают в

N-замещенные гуанилтиокарбамиды

И

NCNH< no указан19

1380614 Таблица 5

R, Масс-спектр молекулярный ион (m/е) 2

174 н-Бутил

188 н-Пентил

216 н-Гептил

230 н-Октил

244 н-Нонил

2-Гептил

216

2-Ок тил

230

194

Сфн $

С сН (СН )) г

Ссн (СН )

С,Н,(СН,), 222

236

250

243

256

270

238

4-С1 С Н СН Н 4-cl с н,(сн,) н

4-С1 С н (СН ) 4

4-СН ОС Н СН Н

4-СН OC H (CH ) 252

Пример 9, Получение 2-оксиметил-4-бромацетилимидазол гидробромида (препарат С). (i) 3-Бром-4-этокси-3-бутен-2-он.

Смесь 400 мл абсолютного этанола и 60 мл толуола нагревают с обратным холодильником и 20 мл азеотропа удаляют посредством отделителя по Дину

Старку. К этанол-толуоловому раствору добавляют 33,0 r (0,2 ммоль) 3-бром-4-окси-3-бутен-2-она и продолхают нагревание с обратным холодильником 2 ч. За эта время три равные доли по 20 мл этанол-толуола удаляют через отделитель. Раствор сокращают в объеме в вакууме, что дает 38,6 г (100X) 3-бром †-этокси-3 — бутен-2-она в виде подвижного масла.

45 Н-ЯИР (ПМСО-d ), доли на млн, (дельта): 8,21 (синглет, 1Н); 4,23 (квартет, 2Н); 2,39 (синглет, ЗН);

1,31 (синглет, 3Н). (гг) 2-Оксиметил-4-ацетилимидазол

9,7 г (0,05 ммоль) 3-бром-4-этокси-3-бутен-2-она объединяют с

5,35 г (0,05 ммоль) оксиацетамидина гидрохлорида в 100 мл ацетона так, чтобы получилась суспензия ° К суспензии при 25 С добавляют 11,5 r (0,1 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина за 5 мин. После 48 ч перемешивания суспензию фильтруют и маточные растворы концентрируют в вакууме, Полученное масло хроматографируют на Силикагеле — 60, используя хлороформ для отмывки с адсорбента, что дает 1,48 г (217.) 2-оксиметил-4-ацетилимидазола.Т.пл. 147-148 С. Н-SIMP (DMCO-d(), доли на млн. (дельта): 7 (синглет, 1Н); 5,46 (синглет, очень широкий, 1Н); 4,5 (синглет широкий, 2Н); 2,4 (синглет, ЗН). (iii) 1,826 r (0,013 ммоль) 2-оксиметил-4-ацетилимидазола растворяют в 40 мл 487-ной бромистоводородной кислоты и добавляют 2,1 г (0,013 ммоль) брома. Реакционную смесь нагревают при 80 С 2 ч, затем концентрируют в вакууме до твердого вещества. Этот материал растирают в порошок с изопропиловым эфиром, полученное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают эфиром и высушивают, что дает 2,2 г (561) 2-оксиметил-4-бром-ацетилимидазола гидробромида, т,пл. 183 С с разложением. Н-SIMP (ПИСО-d <), части на млн, (дельта): 8,8 (синглет, 1Н); 4,8 (синглет, 2х2Ы).

Пример 10. Получение 4-ацетил-2-метилимидазола (препарат Г/). (i) 1,2-Дихлор-1-бутен-3-он (СН СОС = СНС1 )

Смесь 392 r (5,0 ммоль) ацетилхло рида и 1817 г (18,75 ммоль) цис, транс-1,2-дихлорэтилена в условиях безводной среды охлаждают до 0 С (ванна из ацетона с твердой углекислотой). К этой смеси добавляют порциями 734 г (5,6 ммоль) безводного хлорида алюминия. Смесь выдерживают о ниже 25 С. Хлорид алюминия промывают добавочными 606 г (6,25 ммоль) 1380614

2!

1,2-дихлорэтана. По окончании добавления охлаждающую ванну убирают и смесь нагревают с обратным холодильником (50-60 С) всю ночь. Охпажденную реакционную смесь выливают на лед, органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют Зх500 мл метиленхлорида. Соединенные органические слои энергично перемешивают, 10 добавляют 450 r хлорида натрия и удаляют небольшое количество выделившейся воды. Органический слой фильтруют через диатомитовую землю (целит) для удаления неорганических со- 15 единений, затем добавляют к раствору 748 г (6 ммоль) натрийкарбоната моногидрата в количестве воды, достаточном для получения 2,5 л раствора, Образующуюся смесь перемешивают 20

1,5 ч, выпавшее в осадок твердое вещество удаляют фильтрованием и промывают метиленхлоридом. Органический слой отделяют, водную часть экстрагируют 2х200 мл метиленхлорида и со- 25 единенные органические слои высушивают сульфатом натрия. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаточное масло перегоняют, что дает

5 17,5 г (74,57) продукта в виде свет-30 ло-желтой жидкости, т,кип. 40-52 С при 8 мм. Н-ЯМР (СРС1 ), доли на млн. (дельта): 2,50 (синглет, ЗН);

7,55 /синглет, 1Н). (ii) 2-хлор †1-диметокси-3-буЭ

35 танон (С1-! СО(.НСН / ОСН з /.) )

К раствору 297 г (5,5 ммоль) метилата натрия в 5 мл метанола при

0 С добавляют слабой струей 695 г (5,0 ммоль) 1,2-дихлор-1-бутен-3-она.

По окончании добавления смесь пере- 45 мешивают при 0 С 1 ч, добавляют дополнительно 54 г (1,0 ммоль) метилата натрия и перемешивание при 0 С продолжают 1 ч. Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на всю ночь, добавляют еще

1 r-моль метилата натрия и продолжают перемешивание 1 ч. Смесь фильтруют (с добавлением вспомогательного средства, способствующего фильтрованию) для удаления солей и промывают свежим метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования сусиензии, которую поглощают, экстрагируют изопропиловым эфиром и промывают поочередно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, после чего высушивают над безводным сульфатом магния, Экстракт концентрируют в вакумме, что дает остаточное масло, которое перегоняют в вакууме. Получают основную фракцию 628 г (757) продукта, т.кип. 66

75 С при 8 мм, Н-Я! !Р (CDC1 >), доли на млн. (дельта): 2,33 (синглет, ЗН);

3,43 (синглет, ЗН); 3,47 (синглет, ЗН); 4,23 (дуплет, 1Н); 4,63 (дуплет, 1Н). (iii) а) К 500.мл диоксана добавляют 83,5 г (0,50 ммоль) 2-хлор-1,1-диметокси-2-бутанона, 94,5 г (1,0 моль) ацетамидина гидрохлорида с 123 r (1,5 моль) ацетата натрия, затем смесь нагревают с обратным холодильником всю ночь. Охлаждечную реакционную смесь фильтруют через силикагелевую подкладку на воронке для фильтрования с пластинкой из спеченных стеклянных зерен, промывая

3500 мл диоксана. Фильтрат и промывные жидкости соединяют и выпаривают в вакууме, что дает остаточное масло. Этот продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (600 г), отмывают из адсорбента этилацетатом. Собирают фракции по

200 ип каждая. После 16 фракций производят отмывания из адсорбента 95:5 этилацетатом с метанолом. Фракции

18-35 соединяют и растворитель выпаривают в вакууме, что дает 28,82 r (46,47) целевого продукта. Перекристаллизация из 1: 1 этилацетат изопропиловый эфир дает 19,27 г (31X) кристаллов, т.пл. 132-133 С. Дополнительно 4,24 г (6,8X) получают за счет переработки маточного раствора.

Н-ЯИР (CD OD), доли на млн. (дельта): 2,40 (синглет, 3H); 2,43 (синглет, ЗН); 7,68 (синглет, 1Н). (iii) Ъ) Смесь 1,66 г (10 ммоль)

2-хлор-1,1-диметокси-3-бутанона, 1,43 r (15 ммоль) ацетамидина гидрохлорида и 2,05 r (25 ммоль) ацетата, натрия в 50 мл диоксана нагревают с обратным холодильником 24 ч. Диоксан выпаривают в вакууме и остаточное масло обрабатывают посредством

"мгновенного" хроматографирования на силикагеле (40:60 этилацетат гексан, 40 мм), что дает три фракции.

Третьюфракцию — белое твердое вещест24

23

1 38061 «

20 во (1, 121 г) r«cE«торно хромат.,графируют (40 мм, ацетон), что дает

933 (75,1Л) продукта в ниде белого твердого веществ», которое яв.«я—

5 ется чистым в ре «ультате его оцснки по в СПС1, также посредством тонкослойной хроматографии на сипикагепе (1 пятно, 1:9 метанол/хлороформ).

Пример 11. Получение 4-аце- 10 тил-2-метипимидазоп (препарат Е). («.) 1-Бензил-2-метипимидаэол.

К суспензии 2,4 r (О, 1 моль) гидрида натрия в 50 мп диметипформамида в атмосфере азота добавляют 15 при перемешивании 8,2 r (0,1 мл«оль)

?-метилимидазола. Происходит реакция с постепенным выделением тепла, тем— о пература достигает 43 С. Если выде— ление тепла убывает, реакционную смесь подогревают на паровой бане цо 70-75 С 0,5 ч, затем при 95 С

15 мин для завершения реакции (прекращения выделения газа), Затем реакционную смесь охлаждают до 68 С и 25 добавляют каплями 12,7 г (0,1 моль) бензилхлорида. Происходит экзотермическая реакция, температура достигает 95 С. После 30 мин перемешивания, следующего за окончанием пере- 30 мешивания, реакционную смесь вливают в 600 мл воды и продукт экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Соединенные экстракты промыв.ют последовательно водой (1х400 мл), насьппенным водным раствором натрия хлорида (1x100 мл), затем 6 н. НС1 (ix50 мл), Промывную жидкость после обработка

НС1 экстрагируют эфиром (1х25 мл), после чего подщелачивают добавлением 40 натрия гидроокиси. Отделившееся желтое масло экстрагируют эфиром, экстракт высушивают (сульфат магния) и упаривают при пониженном давлении, что дает светло-желтое масло. Выход 45

11,5 r (60,57). ЯМР показывает, что соединение получено как моногидрат, который используется для реакции оксиметилирования. (II) 1-Бензил-4-оксиметип — 2-метилимидаэол.

Смесь 8,5 г (0,05 моль) 1-бензил-2-метилимидазопа моногидрата, 50 мл

367.-ного формальдегида, 6 мл уксусной кислоты и 8,0 г (0,098 моль) ацетата натрия перемешивают и нагревают с обратным холодильником 26 ч.

Затем перемешивание продолжают в течение около 65 ч при комнатной темцсратуре, пос««с чангo ис итра. ц«зуют твердым карб< нат «и натрия.

Пейтрапьный раствор экстрагируют

«тцпацетаT0>1, 3Kcтраьт высушивают (сульфат магния) ц т«ыпарпвают при пониженном давлении дс лп«сла, К маслу добавляют воду (10 мп) и изопропаноп (50 мп), раствор перемешивают всю ночь, затем выпаривают при пониженном давлении. Попученньп« маслооб— ра ный остаток погпошают водой и раствор делают cè IEно щелочным путем добавления твердой гидроокиси натрия. Раствор подвергают резкому охлаждению, покрывают споем.пиэтипоного эфира и полученное белое твердое вещество удаляют фцпьтро ванием и высушивают на воздухе. Выход 1,8 г (187), т,пл, 140 †1 С. Вещество.очишают растворением в 30 мп горячего о (50 С) этилацетата и фильтрованием.

Концентрирование фильтрата примерно до 2/3 первоначального объема и резкое охлаждение дают 1,3 г белого о твердого вещества, т.пл. 147 — 151 G.

Тонкослойная хроматография в системе этилацетат : метанол : диэтипамин (80 : 10 : 10) показала единичное пятно. (ТТТ) 1-Бенэип-2-метипимцдаэоп-3-карбоксальдегид, Суспенэию, содержащую 9,0 г (0,466 моль) 1-бснзип-4-оксиметип-2-метилимидазопа; 750 мл метиленхлорида и 50,0 г (0,575 моль) марганца двуокиси перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем фильтруют, оставшуюся на фильтре массу промывают метиленхпоридом и соединенные фипьтраты, также растворы после промывки упаривают при пониженном давлении, что дает масло. Масло поглощают 100 мл диэтилового эфира, добавляют 100 мл гексана и в раствор вносят затравку для кристаллизации в виде нескольких кристаллов предлагаемого соединения. Концентрирование раствора путем продувки азотом с периодическим возмещением гексана дает кристаллический продукт, которьп: отделяют фильтрованием: 7,2 г, выход 817., 60 G.

Вторую фракцию (0,75 г) получают концентрированием ф««пьтрата, т.пп.

57 — 59,5ОС. Общий выход 89 4 .. (IU) 1-Бенэцл-4-(1-оксизти«i)-"метилимидазоп.

26

1380614

К рост««ору 7,2 г(0,306 моль) 1—

-беня»л-2-»мидазол-4-карбоксальдегида н 100 М» тетрагидрофурана добавляют 15 мл 2,9 М метилмагнийхлорида (0,144 моль) в тетрагидрофуране. Тотчас же получается белый осадок. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мип, затем нагревают с 50 мл 257. †но водного раствора хлорида аммония. Осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и высушивают на воздухе.

Соединенные фильтраты и промывные растворы высушивают (сульфат натрия) и ко««це»тр «руют в вакууме до твердого остатка. Остаток растворяют в

300 м.r кипящего этилацетата, высушинак«т (сульфат натрия) и концентрируют до полонины объема при пони- 20 женно . д:.нлснии. Твердое вещество: выпавиее в осадок при охлаждении, отфильтровывают и высушивают на воздухе, Общ»й выход: 7,1 г (907), т.пл. 162,5-167,5 С. 25 («, ) 4-(1-Оксиэтил)-2-метилимида«ол, A»«Japan Парра для перемешивания

««стряхиванием загружают 10,0 r !,46,23 и; оп«,) 1-бензил-4-(1-окси- 30 .эт»л)- — метилимидазола, 60 мл метанола » ",0 г 57.-ного палладия íà угле (50K ноды). Нагнетают газообразный водород до давления 2,04 ат (30 фунтов /кв. дюйм), смесь нагревают до 50 С и встряхивают 16 ч. Охлаждают до 30 С, фильтруют через диатомовую землю и отфильтрованный осадок промывают 10 мл метанола.

Вь«париван»е соединенных фильтрата и 40 промывной жидкости при пониженном давлении дает 6,44 г (977, — ный выход) предлагаемого продукта в виде масла.

Продукт можно кристаллизовать добавлением тетрагидрофурана в количе- 45 стве, достаточном для растворения масла и перемешивания раствора при температуре окружающей среды 2 ч, Белое кристаллическое твердое вещество соб««рают фильтрованием и высуши0 50 вают на воздухе, т,пл, 107-111 С ° (ЧЕ) К нагреваемой при действии обратного холодильника смеси 1240 г (9,989 моль) 4, 5-(1-оксиэтил)-2-ме— тилим»дазола в 10 л тетрагидрофурана добавляют 2200 г (25,293 моль) марганца д««уокиси в течение 10 мин.

Смесь нагревают с обратным холодильником (18 ч), затем фильтруют горячей через диатомовую землю. Отфильтрованный осадок промывают 4 л тетрагидрофурана.

Соединенные фильтраты и промывные жидкости после проведения двух таких реакций перемешивают и концентрируют при атмосферном давлении до объема около 6 л. В этот момент смесь затвердевает. Добавляют этилацетат (2 л), смесь нагревают до образования раствора, что позволяет дополнительно удалять тетрагидрофуран. Если смесь затвердевает, добавляют еще 2 л этилацетата и снова нагревают. Если смесь становится твердой, нагревание и перемешивание прекращают и смеси дают остыть в течение ночи. Добавляют этилацетат (3,8 л) и разбивают твердую массу, пользуясь шпателем. Если смесь уже можно будет перемешивать, суспензию нагревают при 50 С 3 ч, затем охлаждают при 5 С 1 ч и фильтруют при отсасывании, Желтый остаток после филв трования промывают 1,5 л этилацетата о при 5 С, затем высушивают на воздухе.

Выход 1887 г (76,087), т.пл. 128

130 С.

Пример 12. Получение 4-хлорацетил-2-метилимидаэола и его хлористоводородной соли (препарата P).

Через раствор 248 мг (2,0 ммоль)

4-ацетил-2-метилимидазола в 20 мл метиленхлорида пропускают сухой газообразный хлористый водород 5 мин, затем добавляют 192 мг (6 молей) сухого метанола. К полученному раствору добавляют 297 мг (2,2 ммоль) хлористого сульфурила и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре.

Для гарантирования завершения реакции затем добавляют две дополнительных порции хлористого сульфурила по

155 мг каждая с 10 мин интервалами.

Добавляют несколько миллилитров метанола и смесь выпаривают в вакууме досуха. Полученное бесцветное масло подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, Выпавшее в осадок твердое вещество собирают, промывают водой и высушивают в высоком вакууме, что дает 167 мг (537) твердого вещества в виде мелкого белого порошка. Н-ЯМР

1 (DMC0-dg), доли на млн, (дельта):

2,25 (синглет, ЗН); 4,75, (синглет, 2Н); 7,8 (синглет, 1Н). Масс-спектр (m/е): 158 (Г1 ), 109 (М-CH «С1) .

1 180614 (Rs) g Ar (СН ) NH >

35 (R ) Лг (СН ) поясняется да гее.

Если указанную процедуру повторять в том же масштабе, но без метанопа при последующих добавлениях хлористого сульфурила и 2 ч перемеши—

5 вания при комнатной температуре, то получают 395 мг (100%) хлористоводородной соли, т.пл. 159-166 С, разложение.

Пример 13. Получение 2-ами — 10 нометилнафталина (препарата Г).

Смесь 10,0 г (65,3 ммоль) 2-цианнафталина, 2,0 г скелетного нике.певого катализатора по Ренею, 100 мл этанола и 9 мл концентрированной

15 гидроокиси аммония гидрируют при

2,53 кг/см 4,5 дня. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до масла. Масло перегоняют в вакууме, что приводит к целевому ами- 20 ну в виде бесцветной жидкости, затвердевающей при стоянии. Выход

2,02 r, Тонкослойная хроматография на силикагелевых пластинах показана .одно пятно при Rf 0,1 после проявления 19:1 хлороформ/метанолом.

Пример 14. Общий способ получения 3-арилпропиламинов формулы

3-(4-н-пропилфенил) пропиламин. (i) Этил-2-циано-3-(4-и-пропилфенил)акрилат.

Смесь 20,0 г (90 ммояп ) 4-н-пропилбензальдегид диэтилацеталя, 20,4 r (180 ммоль) этилцианацетата, 7,2 г (93,4 MMOJIb) eT T BMMOHH;t и 60 мл толуола нагревают с обратным холодильником 6 ч, охлаждают и

40 выливают в воду. Полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром, высушивают (сульфат магния) и летучие упаривают в вакууме, что дает 23,0 г

11 и сырого желтого масла, которое очищают колоночной хроматографией на

45 силикагеле. Отмывка из адсорбента смесью 2:1 метиленхлорид/гексан дает 20,58 r (94%) цел вого продукта, Н-ЯИР (CDC1 ), доли на млн. (дель та): 0,85-1,95 (мультиплет, 8Н);

3 50

2,45-2,70 (триплет, 2H); 4,15-4,60 (квартет, 2Н); 7,15-8,05 (квартет, 4H); 1H), (ii) 3-(4-н-Иропилфенил)пропионитрил.

Смесь 20,50 г (84,3 ммоль) продукта ло разделу (i); 8,75 г магния в стружках и 200 мл метанола пс ремешивают в атмфере àзота б ч Tlри периодическом охпаждении для поддержания температуры «а уровне око.го 30 С.

Смесь подкисляют хдористоводородвой кислотой, экстрагируют этиловым эфиром, экстракты промывают раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом и высушивают над сульфатом магния.

Выпаривание растворите.пя дает 23,8 г сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, отмывают из адсорбента метиленхлоридом, что обеспечивает

11,55 r (59%) очищенного метил-2-циано-3-(4-н-пропил †фе.п) пропио— ната. Этот продук г соединяют с 4, 17 г хлористого натрия, 175 мл димстилсульфоксида и