Способ получения пептидов или их солей

Способ получения пептидов или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к пептидам в частности к получению пептидов формулы (I): Х-А-В-Тгр-С-У- НС1 , где X - водород или трет-бутоксикарбонильная группа, A-Leu или Ahx, В-РгО или Gly, C-Val, Leu, Met или Phe, или A, В и С независимо друг от друга представляют химическую связь при условии, что по крайней мере один из них является аминокислотным остатком, У - метокси или аминогруппа, п равно 1, когда X - водород, и п равно О, когда X трет-бутоксикарбонкпьная группа , или их солей, обладающих способностью стимулировать рост животных, и могут найти применение в ветеринарии . Цель - получение новых более активных веществ указанного класса.Получение соединений (I) ведут конденсацией соединения формулы (II): Х-А- В-ОН с соединением формулы (III) Н-Тгр-С-У, где А, В, С и У - указаны вьш1е, X -трет-бутоксикарбонильная группа, в присутствии дициклогексилкарбодиимида отдельно или вместе с агентом, предотвращающим рацемизацию, или смешанного ангидрида, активированного производного сложного эфира, или азида соединения формулы (III), Целевой продукт выделяют после отщепления в случае необходимости защитных групп. Испытания показывают, что соединения (I) малотоксичны и значительно увеличивают скорость синтеза протеинов тканью печени. 6 табл. СО со 00 о о ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3984706/23-04 (22) 26.11.85 (31) 8430255 (32) 30 ° 11.84 (33) GB (46) 07.03.88, Бюл. и 9 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(IT) (72) Барбара Хехт (1Т, DF), Джузеппе

Персео и Роберто де Кастильоне (IT) (53) 547.964.4,07(088.8) (56) Шредер Э., Любке К. Пептиды. М.:

Мир, 1967, ч. I, с. 116 °

Патент Великобритании 11 2130590А, кл. С 07 С 103/52, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к пептидам в частности к получению пептидов формулы (I): X-А-В-Trp-С вЂ .(HC1)Ä, где

Х вЂ” водород или трет-бутоксикарбонильная группа, А-Leu или Ahx, В-PrO или Gly, С-Val, Leu, Met или Phe, или

А, В и С независимо друг от друга представляют химическую связь при условии, что по крайней мере один из

„SU „„1380615 А 5 (51)4 С 07 К 7/06 // А 61 К 37/02 них является аминокислотным остатком, У вЂ” метокси или аминогруппа, и равно

1, когда Х вЂ” водород, и и равно О, когда Х трет-бутоксикарбонильная группа, или их солей, обладающих способностью стимулировать рост животных, и могут найти применение в ветеринарии. Цель — получение новых более ак— тивных веществ указанного класса.Получение соединений (I) ведут конденсацией соединения формулы (II): Х-А—

В-ОН с соединением формулы (III)

Н-Trp-С-У, где А, В, С и У вЂ” указаны выше, Х -трет-бутоксикарбонильная группа, в присутствии дициклогексилкарбодиимида отдельно или вместе с агентом, предотвращающим рацемизацию, или смешанного ангидрида, активированного производного сложного эфира, или азида соединения формулы (111).

Целевой продукт вьщеляют после отщепления в случае необходимости защитных групп. Испытания показывают, что соединения (1) малотоксичны и значительно увеличивают скорость синтеза протеинов тканью печени. 6 табл.

1380615

11зобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений — пептидов или их солей, обладающих способностью стимулировать рост животных, которые могут

5 найти применение в ветеринарии.

Цель изобретения — новые пептиды, обладающие низкой токсичностью и более высокой способностью стимулировать рост животных.

Значения Rl определяют на пласти нах, Предварительно покрытых слоем силикагеля 60 F>«(Mep ), толщиной

0,25 мм, длиной 20 см с использованием следующих проявляющих систем:

Система A. Бензол:бензин (60:80) (этилацетат = 70:10:40 по объему;

Система В, Бензол:триацетат:уксусная кислота:вода = 100:100:20:10 по 20 объему (верхняя фаза);

Система С, Бензол:этилацетат:уксусная кислота:вода = 100:100:40:15 по объему (верхняя фаза);

Система О. н-Бутанол:уксусная кис- 25 лота:вода = 4:1:1 по объему;

Система Е. Г!етиленхлорид:метиловый спирт = 98:2 по объему;

Система Р. Метиленхлорид:метиловый спирт = 95:5 по объему ("Е.Мерк" 30 является торговым названием).

Лнализ с помощью тонкослойной хроматографии проводится при температуре н интервале от 18 до 25 С; по— этому значения В изменяются на +57.

Температуры плавления определяют в открытьг капиллярах с помощью аппарата системы Тоттоли и они не были откорректированы, Большинство производных размягчаются и разлагаются до дос-40 тижения температуры плавления. Высоковольтный электрофорез на бумаге проводят в аппарате системы ферографориджинагt-Франкфурт типа 64 на бумаге фирмы Шлейхер и Шюл Ф 2317 при

45 показателе рН 1, 2 (муравьиная кислота: уксусная кислота: вода = 123: 100:

777) и напряжения 1600 в (40 В/см) и при показателе рН 5,8 (пиридин:уксусная кислота:вода = 450:50:4500) и напряжении 1400 В (32,5 В/см). Эти продукты характеризуются подвижностью

nTHocuTenbs n Glu при показателе рН 1,2 (E ») и при показателе рН 5,8 (E < ) °

В изобретении используют символы и сокрашения, обычно применяемые в химии пептидов,, 1ругими используемыми символами и сокращениями являются:

AcOFt — этилапетат; DMF — диметилформамид; Et< Π— простой диэтиловый эфир; МеОН вЂ” метиловый спирт; Г1ММ-N— метилморфолин; РŠ— петролейный эфир;

Phe(C1) — пара-хлор-L-фенилаланин;

Pip-L — пипеколиновая кислота; iPr<0— простой диизопропиловый эфир; i PrOH— изопропиловый спирт; THF — тетрагидрофуран, Пример 1. Получение НС1 к

Н-Leu-Gly-Trp-ОГ1е (IV).

Стадия I, Вос-Leu-Gly-Obrl (I).

К раствору 4,63 г (20 ммоль) BocLeu-OH в 60 мл безводного татрагидрофурана последовательно добавляют

2,2 мл (20 ммоль) N-метилморфолина и 1,98 мл (20 ммоль) этилхлорформата при -12 С.

После перемешивания при этой температуре в течение 2 мин добавляют холодный раствор (-30 С) 6,75 r (20 ммоль) тозилата Н-Gly-OBrl u

2,2 мл N-метилморфолина (20 ммоль) в 60 мл диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают в . течение 45 мин при -12 С и в течение

90 мин при 0-15ОС, затем отфильтровывают от солей и упаривают в условиях вакуума. Остаток растворяют в этилацетате и несколько раз промывают насыщенными растворами хлористоГо натрия, содержащими 1М раствор лимонной кислоты, 1М раствором бикарбоната натрия и воду, Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют в условиях вакуума.

Было получено 6,81 r (выход 90X) соединения (I) в виде масла. R8, 0959 °

Стадия 2. Boc-Leu-Gly-OH (II).

6,6 г (17,44 ммоль) Вос-Leu-Gly-OBrl (I), растворенного в 50 мл метанола, гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 1,65 r 10X-ного палладированного угля. Катализатор удаляют фильтрованием и раствор концентрируют в условиях вакуума.

4,17 r (выход 837.) соединения (II) получают из смеси этилацетата и петролейного эфира, температура плавления 115-121 С, (/jg= 29,0 (с = 1, MeOH); R = 0,50; E у,e = 0,75, Стадия 3; Вос-Leu-Gly-Trp-OMe (lII).

Используя в качестве исходных материалов 3,95 г (13,70 ммоль) BocLeu-Gly-OÍ (II) и 3,49 г (13,70ммоль) 1380615 4 ,.е

5,93 г (выход 857,) соединения (V11) в виде масла: R 1 = 0,81.

Стадия 4. НС1 H — Ahx-Gly — Trp-OMe я (VIII ).

Используя в качестве исходного материала 5,60 г (11,46 ммоль) Вос-Ahx-Gly-Trp-ONe (VII) и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 4), но применяя на стадии очистки метиленхлорид, содержащий возрастающее количество метилового спирта,(до 57.), в качестве элюента, из смеси этилацео- тата (простого диэтилового эфира получают 3,61 г (657 выход) соединения (VIIE): температура плавления 1141 17 С (пена); Г d7 р = +25,8 (с = 1, MeOH); RI = 0,64; Е = 0,79.

Пример 3. Получение НС1

Н-Ahx-Gly-Trp-Met-ONe (Х). и Стадия 1. Вос-Ahx-Gly-Trp-Met-OMe ю (Х).

Используя в качестве исходных мая териалов 1,66 r (5,41 ммоль) Вос — Ahx— 5 -Gly — OH (VI, пример 2) и 2,09 г (5,41 ммоль) НС1 Н-Trp-Met-OMe и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 1), но применяя метиленхлорид на стадии очистки, из смеси этилацетата и простого диэтилового эфира по— лучают 2,85 г (выход 877.), соединения (IX); P = 0,74.

Стадия 2. НС1 ° Н вЂ” Ahx — Gly-Тгр †Меt-ОМе (X).

Используя в качестве исходного ма35 териала 2,60 r (4р 19 ммоль) соединения (1Х) и действуя так, как описано в примере 1 (стадия. 4), но применяя на стадии очистки в качестве элюента этилацетат, содержащий возрастающее количество метилового спирта (от

10 до 157), из смеси изопропилового спирта и простого диэтилового эфира получают 1,40 г (выход 607) соединения (Х), температура плавления 66-70 С (пена), (j = 5,9 (с = 1, Ме0Н), R1z = 0,70; E чт 0 60 °

Пример 4. Получение НС1

«Н-Ahx-Gly-Trp-Phe-ONa (XIV).

НС1 Н вЂ” Trp-ONe и действуя так, как описано в стадии 1, получают 6 02 r (выход 907) частично очищенного сое динения (EEI) в виде пены, использу для его получения простой диэтиловын эфир (Rg 0,39; Rg = 0,69), после чего это соединение применяют в сле дующей стадии.

Стадия 4. НС1 Н-Leu-Gly-Trp-OMe (Iv) °

5,75 r (11,77 ммоль) Boc-Leu-GlyTrp-ОИе (III) растворяют в 60 мл насыщенного раствора хлористого водор да в ледяной уксусной кислоте, после чего в этот раствор добавляют 6 мл анизола и 3 мл 2-меркаптоэтанола.

Через 30 мин нахождения этого раство ра при комнатной температуре заверша ется удаление элемента Вос, а раство ритель удаляют в условиях вакуума пр

30 С.. Сырой продукт очищают с помощь хроматографии на колонках из силикагеля (Иерк) 0,040-0,063 мм, использу в качестве .элюента смесь этилацетата и метанола 9:1.

Из смесь этилацетата и простого диэтипового эфира было получено 3,05 (выход 617) соединения, (IV): темпера тура плавления 180-185 С (пена); (d) p = +16>9 (e = 1, MeOH); RI =, = 0,67 Е = 0,80.

Пример 2. Получение НС1

"Н-Ahx-Gly-Тгр-ONe (VIII).

Стадия 1. Вос-Ahx-Gly-OBrl (V), Используя в качестве исходных материалов 4,63 r (20 ммоль) Вос-Ahx-0 и. 6,75 r (20 ммоль) тозилата H-Gly-OBrl и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 1), из смеси этилацетата и петролейного эфира получаю

6,66 r (выход 887.) соединения (V); температура плавления 84-86 С; (Ы1п

-22,0 (с = 1, MeOH); R g = 0,58.

Стадия 2. Вос-Ahx-Gly-OÍ (VI).

Используя в качестве исходного ма териала 6,35 r (16,78 ммоль) Вос-Ahx

-Gly-OBrl (VI )и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 2), получают 4,31 г (выход 89X) соединения (VI) в виде масла: R =0,54; Е = 50

= 0,74.

В

Стадия 3. Вос-Ahx-Gly-Trp-ONe (VIII).

Используя в качестве исходных материалов 4,12 г (14,28 ммоль) Вос-Ahx55

-Gly-ОН (VI) и 3,64 r (14,28 ммоль)

НС1 Н-Trp-OÌå и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 1), получают

Стадия 1 ° Вос-Trp-Phe — OMe (XI ) .

Используя в качестве исходных материалов 6,09 r (20 ммоль) Вос-Trp-OH и 4,31 г (20 ммоль) НС1 Н-Phe-ONe u действуя так, как описано в примере 1 (стадия 1), из смеси этилацетата и простого диизопропилового эфира получают 7,73 (выход 837.) соединения (Х1) температура плавления 117-120 С;

1380615 (ajр — — 20,2 (с = 1, МеОН); RE. = 0,79;

К, = 0,56 °

Стадия 2. НС1 Н-Trp-Phe-ОМе (XII), Используя в качестве исходного ма5 териала 7,47 г (16,05 ммоль) соединения (Х1) и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 2), из смеси этилацетата и простого диэтилового эфира получают 5,55 г (выход.867) соединения (XII): RI = 0,75; Е,< = — 0,83.

Стадия 3. Вос-Ahx-Gly-Trp-Phe-OMe (XIII).

Используя в качестве исходных материалов 1,83 r (6,35 ммоль) Вос-Ahx—

-Gly-ОН (VI) и 2,55 г (6,35 ммоль)

НС1.H-TRp-Phe-OMe (XII) и действуя так, как описано в примере 3 (стадия

1), получают 3,19 г (выход 797) соединения (XIII) в виде масла: R I

0,76. с

Стадия 4. НС1 - Н-Ahx-Gly-Trð-Phe-OMe (Х1Ч).

11спользуя в качестве исходного ма- 25 териала 2,85 г (4,48 ммоль) Вос-AhxGly-Trp-Phe-OMe (XIII) и действуя так, как описано в примере 1 (стадия

4), но очищая сырое маслянистое деблокиронанное соединение (Х1У) путем нескольких промывок простым диэтиловым эфиром, в конечном счете из смеси изопропилового спирта и простого диэтилового эфира выделяют соединение (XIV) (1,54 г, выход 607.), R< = 0,75, E г = 0 68 ° 35

П р и и е р 5. Получение НС1 «

«11-E,eu-Gly-Trp-Р? е-ОМе (XVI).

Стадия 1. Вос-Leu-Gly-Trp-Phe-OMe (XV)

Используя в качестве исходных материалов 1,75 r (6,10 ммоль) Вос-Leu

-Gly — OH (II) и 2,45 г (6,10 ммоль)

НС1.Н вЂ” 3 rp-Phe-OMe (XII) и действуя так, как описано в примере 3 (стадия

1) получают 3,10 г (выход 807.) сое45 динения (XV) в ниде масла: R < = 0,73.

Стадия 2. НС1-Н-Leu-Gly-Тгр-Phec

-ОМе (XV I ), Используя в качестве исходного материала 2,75 г (4,30 ммоль) Вос-Leu-01у-Т".р-Phe-ОМе (XV) и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 7), из смеси изопропилового спирта и простого диэтилового эфира получают

2,09 г (выход 857.) соединения (ХЧТ): 55 температура плавления 103-108 С (пена); ГЫ 3 >в= 9,4 (с = 1, MeÎH); R I

0,73; 1,„ = 0,67.

Пример 6. Вос-Trp-Leu-NH>.

Действуя так, как описано в предыдущих примерах, получают указанный в заголовке пептид с 807.-ным выходом.

R I = 0,79, температура плавления

158 С (изопропиловый спирт — простой диизопропиловый эфир),((3 = -18,4 (с = 1, МеОН).

Пример 7. НС1 Н-Trp-Leu-Г1Н

Используя в качестве исходного материала Вос-Trp-Leu-Г1Н,полученный в предыдущем примере, и действуя так, как описано в примере 1 (стадия 4), получают указанное в заголовке соединение с 947-ным выходом, температура о плавления 135 С (этилацетат и простой диизопропиловый эфир),(d) >= +9,6 (с = 1, Г!еОН), К = 0,76; Е = 0,84.

1п

Пример 8. НС1 H-Trp-Val-OMe, Стадия 1, Вос-Trp-Val-OMe, К раствору 12,17 r (40 ммоль)

Вос-Trp-ОН в 100 мл безводного тетрагидрофурана последовательно добавляют

4,5 мл (40ммоль) N-метилморфолина и .

3,96 г (40 ммоль) этилхлорформиата при температуре -12 С. После перемешивания в течение 2 мин к реакционной смеси добавляют холодный раствор

6,70 r (40 ммоль) НС1 H-Val-OMe u

4,5 мл N-метилморфолина (40 ммоль) в 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при — 12 С и 2 ч при температуре 0-15 С, отфильтровывают соли и выпаривают в условиях вакуума, Остаток растворяют в этилацетате и последовательно несколько раз, промывают насыщенными растворами хлористого натрия, содержащими 1 М раствор лимонной кислоты, 1 M раствор бикарбоната натрия и воду, Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляют в условиях вакуума.Из смеси изопропилового спирта и простого диизопропилового эфира получают

12,1 г (выход 84,47) указанного в заголовке соединения. R = О 81 R I

У Э

0,87, A 6

Стадия 2. НС1 .Н-Trp-Val-OMe.

12,52 r (30 ммоль) Вос-Trp-Val-OMe растворяют в 15 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре.

После завершения удаления элемента

Вос (контролируемого с помощью тонкослойной хроматографии) растворитель о упаривают в условиях вакуума при 30 С.

Остаток растворяют в метаноле, охлажо денном до 0 С, после чего к этому ра1380615 створу добавляют 11 мл (33 ммоль) 3М раствора хлористого водорода в безводном тетрагидрофуране. Растворитель удаляют в условиях вакуума, в результате чего из смеси иэопропилового

5 спирта и простого диизопропилового эфира получают 9,55 г (выход 90X) указанного в заголовке соединения, Rg = 0,69; Е = 0,98 Glu, Пример 9,НС1 Н-Pro-TrpMet-NHg.

Стадия 1. Вос-Pro-Trp-Met-NH -. ,Я

Используя в качестве исходных материалов 1,722 r (8 ммоль) Вос-Pro-OH1 и 2,967 r (8 ммоль) НС1 Н-Trp-Met-NH и действуя так, как описано в стадии

1 примера 8, из иэопропилового спирта получают 3,828 r (выход 907) указанного в заголовке соединения:() = — -70,2 (c = 1, MeÎH); R = 0,38;

R, = 0,73.

Стадия 2. НС1 H-Pro-Trp-Met-NH <, 3,722 г (7 ммоль) Вос-Pro-Trp-Met-МН растворяют в 40 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре.

После завершения удаления элемента

Вос (контролируемого с помощью тонкослойной хроматографии) растворитель упаривают в условиях вакууме при о

30 С. Остаток растворяют в метаноле, охлажденном до 0 С, после чего к этому раствору добавляют 3,6 мл (10,8 ммоль) ЗМ раствор хлористого водорода в безводном тетрагидрофуране. Растворители удаляют в условиях вакуума, в результате чего из абсолютного этилового спирта получают

2 621 r (выход 807) указанного в заголовке соединения; (at) = -23,0 (с =

1, МеОН); R = 0,41; Е = 0,76.

Пример 10. Н-Leu-Gly-Trp— в

-Met-НН НС1.

Действуя так, как описано в предыдущих примерах, получают укаэанное в заголовке соединение с 797-ным выходом: температура плавления 180200 С (изопропиловый спирт — простой диизопропиловый эфир,E43 g+ + 1,0 (с = 1, МеОН), R g = 0,63; Е = 0,66

Glu.

Проведены биологические испытания пептидов, полученных в условиях предлагаемого способа.

Испытание на синтез белка в живом организме и в лабораторных условиях 55 проводится в течение 7 дней с использованием группы из шести самцов крыс (Вистар, Хагеман, Экстерталь), разИзмерение скорости синтеза белка соединений, перечисленных в табл. 1, существенно отличается от результатов, полученных в контрольной группе, состоящей из крыс, которым ежедневно вводили физиологический раствор хлористого натрия ввиде подкожных инъекций, При определении стимулирующей рост активности в живом организме крысам с исходным весом, примерно равным

79 г, препарат вводят через рот во время кормления (стандартный рацион

"Альтромин 1320") в дозах, составляющих от. 4 до 250 мг/кг веса тела, Еженедельно регистрируют привес и потребление корма. Результаты показаны в табл. 2 (дозы превращенных в соль пептидов относятся к свободным основаниям).

Проведенные испытания показали, что пептиды, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны и значительно увеличивают скорость синтеза протеинов тканью печени.

Ф о р м у л а и э о б р е т е н и я

Способ получения пептидов формулы (I) Х-А-В-trp-С-У .LHC1)„, где Х водород или трет-бутоксикарбонильная группа;

Leu или Ahx;

Pro или Gly;

Val, Leu, Met или Phe, или

А

В

С деленных на подгруппы по три животных, которые содержатся в клетках из макролона, где в качестве подстилки применяется древесная стружка.

Воду и пищу (стандартный рацион

"Альтромин 1321", содержащий 197. сырого белка) дают животным по потребности.

Пептиды вводят подкожно в виде раствора, ежедневные дозы которого составляют от 0,1 до 100 нг/кг.

Измерение препарата производится в жидкостном сцинтилляционном счетчике Р1. (1,0 мл + 5 мл сцинтилляционной жидкости) "ПРИАС".

В табл. 1 приведены результаты измерений скорости синтеза протеинов тканью печени самцов крысы после обработки в течение 7 дней (ежедневные подкожные инъекции).

1380615

Х-А-В-ОН

Дозы (I), нг/кг

СРМ,число отсчетов

Приблизительно острая токсичность, нг/кг

Обработка в минуту

5035 -3,5

) 100

6874 +31,7

6204 +18,9

50 (пример 6) 100

Низкая токсичность

6857 +31 ° 4

) 100

6425 +23,1

5303 +1,6

100

Низкая токсичность

5081 +42 3

100

5145 +44,1

100

Низкая токсичность

9518 +18,9

8608 +7,5

> 100

НС1 Н-Pro-Trp-Met-NH

2 (пример 9) 50

7977 -0,3

100

Низкая токсичность

4392 +23,0

4711 +32,0

4628 +29,6

) 100

НС1 Н-Leu-Gly-Trp-Мес-NH

2 (пример 10) 50

100

Низкая токсичность

365 — 1

518 +11,9

563 +21,6

) 100

Низкая токсичность

A, и С независимо друг от друга представляют химическую свяэь при условии, что по крайней мере один из них яВляется аминокислотным остатком;

У вЂ” метокси- или аминогруппа; и 1, когда Х - водород, и и = G когда Х вЂ” трет-бутоксикарбонильная группа;, 1О или их солей, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения формулы (II) Вос-Trp — Leu-NH

10

НС1 Н-Тгр-Leu-NH> 10 (пример 7) НС1. Н-Trp-Val-ONe 10 (пример 8) НС1-Н-Leu-Gly- 10

-Trp-OMe

50 (соединение IV)

100 с соединением формулы (III)

Н-Trp-С-У, где А,В,С и У вЂ” указаны, Х вЂ” трет-бутоксикароонильная группа, в присутствии дициклогексилкарбодиимида отдельно или вместе с агентом, предотвращающим рацемизацию, или смешанного ангидрида активированного производного сложного эфира, или аэида соединения формулы (III) H целевой продукт выделяют после отщепления в случае необходимости защитных групп.

Таблица 1

В 7, группы получившей препарат по сравнению с конт рольной группой крыс!

1380615 100

Низкая токсичность

>100

509

529

Низкая токсичность

536

) 100

Низкая токсичность

Сравнительное

12106 +17, 1

> 100

50

Низкая токсичность

100

Т а б л и ц а 2

Дозы, нг/кг веса тела (среднее значение + стандартное отклонение) Показател

6 0 30 0 60 1

Вос-Trp-1.eu-NH

79,0+4,7

78,7+7,0

79,С+8,7

238, 5+10, 5 236, 5+11, 6 237 3+11,6

Привес (абсолютный) 159,5

158 6

157,5

+4,86 группе

Потреблен™е корма,г 559,7

3,37

3,62

3,50

+7,92

+4,37

+1,09 рольной группе

НС1 Р— АЬх-Gly- 10

-Trp-0Me

50 (соединение VIII)

100

НС1 ° Н-Trp-Phe- 10

-ОМе (соединение Ъ 11)

100

НС1 Н-Ahx — Г1у- 10

-Trp-Phe-OMe

50 (соединение ХТЧ)

100 соединение (Pyr-Pro-Trp-Met-1 1Н,) Исходный вес

Конечный вес

Привес, ь по отношению к контрольной

Оплата корма, г (абсолютное значение) Оплата корма, 7. по отношению к конт606 +30,9

584 +26,1

547 +18,1

+1,6

+5,6

+7,0

523 +4,4

578 +15,4

546 +9,0

8425 -18,5

8540 -17,4

+3,55

530,2

Продолжение табл.1

+4,27

574,6

1380615!

Таблица3

Дозы, нг/кг веса тела (среднее значение + стандартное отклонение) Показатели

4,6

22,8 45,5

НС1 Н-Trp-1.eu-NH

78,0+4,6

78,8+3,1

79,2+6,1

238,0+9,9 238,5+8,8 239,9+13,5

159,4

160,7

159,7

+5,00

536,2

3,47

3,56

3,56

+2,73

+2,73

+5,19

Таблица 4

Дозы, нг/кг веса тела (среднее значение+ стандартное отклонение) Показ атели

61,9 123,8 247,6

НС1 Н-Trp Val-ONe

79,8+5,6

246,8+ 15,4

167,0

78,5+6)1 79,8+4,7

236,4+17,7 236,2+12,8

157,9 156,3

Привес, Е по отношению к контрольной группе

Оплата корма, г (абсолютное значение) 3,29

3,60

3,54

Оплата корма, X по отношению к контрольной группе

+10,11

+1,64

+3,28

Исходный вес

Конечный вес

Привес (абсолютный) Привес, 7 по отношению к контрольной группе

Потребление корма,г

Оплата корма, г (абсолютное значение) Оплата корма, 7. по отношению к контрольной группе

Исходный вес

Конечный вес

Привес (абсолютный) Потребление корма, r

+4,80

568,4

+9,80

549,9

+3,81

569,2

+5,65

558,5

+2,76

554,2

15

1380615

Т а б л и ц а 5

Дозы,нг/кг веса тела (среднее значение + стандартное отклонение) Показ атели

126,6

31,6

НС1 Lou-Gly-Trp-Iiet-NH>

Привес, 7 по отношению к контрольной группе +7,76

Потребление корма, г 564,8

Оплата корма, г (абсолютное значение) 3,45

3,17

3,69

Оплата корма, 7 по отношению к контрольной

+5,74

+13,39

-0,28 группе

Таблица 6

Показатели

Контрольная группа (среднее значе ние + стандартное отклонение) Исходный вес

78,0+5,5

Конечный вес 230,0+14,3

Привес (абсолютный) 52, 1

Потребление корма,г 556,9

Оплата корма, r (абсолютное значение) 3,66

Составитель В. Волкова

Техред Л. Олийнык Корректор H. Король

Редактор С. Полякова

Заказ 994/59 Тираж 348

ВН1П1ПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Г1осква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная 4

Исходный вес

Конечный вес

Привес (абсолютный) 79,9+4,4

243,8+2 1,1

163,9 (63,3 ) 7S,0+3,8

255,7+6,5

177,7

+16,83

563,4

79,4+5,5

227,5+11,5

148, 1

-2,63

564,2