Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов

Способ получения конденсированных производных пирролинона или их гидрохлоридов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических соединений, в частности получения конденсированных производных Z-C C-CHK-NX-C 0, где X фенил , неили замещенный галогеном, С -С -алкилом, С,-C;j-алкоксштом, бензш1Окси-,окси-аминог)уппой,окси-С,-С} алкилом и/или С,,-Сс-алканоиламиногруппами, пиридил, замещенный хлором, н-афтиридил, замещенный хлором; К Y - С(0)ОН или C(0) R - -алкил или C(0) где R2 и R , - одинаковые или разные, , С -алкил, фенил, замещенный фтором, бензил; - незамещенный пирролидинил, гексагидроазепинил, морфолиногруппа, триазолидинил, пиперидиногруппа, неили замещенная диоксиэтнленом оксоили гидроксилом, шшеразинил, неили замещениьй фенилом или С -С/-алкилом, иезамещенное колЫ цо содержит группу Z: а) (СН СН-СН С-); б) (-S-(CH,i)2-S-); в) ( ) или г) (СН,)у, , причем, когда Z - а, то кольцо моноили дизамещено галогеном, нитро-, амино-, Г Cg -ал(Саноилой, С -С -алкоксйкарбонилом, карбоксилом или карбамоилом, или их гидрохлоридов, которые оказывают успокаивающее действие иа центральную нервную систему. Цепь - создание новых активных и малотоксичных веществ указаииого класса Их синтез ведут из соедииеиий (ОН)-NX-Q 0 и (CgHj) Z,X,Y указаны выие. При необходимости, когда Y - CXDOR, соединение амидируют. Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Новые со, единения предотвращают паралич флексора , экстензора. 5 табл. О)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (И) ВСЕСОЮЗН4Я

13;" ,)3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Я 41 : ., 1- ; : :;. е

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3576799/23-04 (22) 01.04.83 (31) РСТ/TP 82/00401, РСТ/Л 83/0032 (32) 07,10.82, 05.02.83 (33) Л (46) 15.03.88. Бвл.М 10 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (л ) (72) Кентаро Хирага и Есиаки Садэи (л ) (53) 547.756.07(088.8) ,(56) Martin Negwer. Organisch Chemic

Arzneimittel und ihre S rnon rme.—

Academie Verlag — Вег1in. 1978, т.2, с.4910.

Патент ГИА Р 3636223, кл. 424 — ?67, 197?. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАНННХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИНОНА ИЛИ ИХ

ГИДРОХЛО РИДО В (57) Изобретение касается замещенных гетероциклнческих соединений, в частности получения конденсированных проивводиих Е-C==C-CHK-NX-C=O, где Х— фенил, не- или замещенный галогеном, С -С4 -апкилом, С,-Гд -алкоксилом, бенэилокси-,окси-аминогруппой,окси-С1-С>. алкилом и/или С -С -алканоиламино2 5 группами, пиридил, замещенньпФ хлором, нафтириднл, замещенный хлором; К— (51) 4 С 07 209 44 403 06 495 04

СН -Y; Y — C(0)OH или C(0)OR), R)

C„-С, -алкил или С(0)ИН R ; где R и

R — одинаковые или раэнйе, ыН, С—

3 1

С алкил фенил замещенный фтором1 бензил; NR — неэамещенный пнрролидинил, гексагидроазепинил, морфолиногруппа, триаэолидннил, пиперидиногруппа, не- или заиещенная диоксизтиленом оксо- или гидроксилом, пипераэинил, не- или замещенный фенилом ( или С -С -алкилом незаиещенное коль ;

1 1 э цо содержит группу Z: а) (СН=СН-СН=

С-); б) (-S-(СН ) -S-); в) (-N=CHСН=И-) или г) (СН )„, причем, когда

Š— а, то кольцо моно- или ди- замещено галогеном, нитро-, амино-, СС -алканоилом С -С -алкоксйкарбони5 5 лом, карбоксилои или карбамоилом, или их гидрохлоридов, которые оказывают успокаивающее действие на центральную нервную систему. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного красса. Их синтез

-е - -и -в

=О H (Се 5)ЗН=СНУ Z X,Y указаны жам

При необходймости, когда Х вЂ” СООИ, соединение амидируют, Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлорндов. Новые со»,. единения предотвращают паралич фпексора, зкстензора. 5 табл.

Изобретение относится к полученив новых конденсированных производных пирролинона общей формулы нитро, амина, С -С -алканоиламино С -С -алк2 5 оксикарбонилом, карбокси- или карбамоилом;

Н7 где Х вЂ” фенил, незамещеиный или заме- Ið щенный галогеном, С„-С -алкилом С -С -алкокси бензилф Э окси, окси, амино, окси -С1С З-алкилом, амидо, HHTpo трифторметилом, С -C5-алкано- 15 илокси -С1-С -алкилом, и/или

С -С5 алканойламиногруппами, пиридил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора; 20

У вЂ” карбоксильная группа, которая может быть этерифицирована в группу формулы

-C00R

25 где R — С -С -алкил, 1 1 4 или может быть амидирована в группу формулы

-сои

R. где R < и R — одинаковые или различНЫЕ И КЯЖДЬ1й ВОДОРОД

С -С -алкил фенил за1 4 мещенный фтором или бензил, или R и Б вместе с атомом азота, к котОрому Они присО 40 единены, образуют незамещенный пирролидинил, гексагидроазепинил, MopAoJIHHo> триазолидинил, пиперидино, неза- 4 мещенный или .замещенный диоксиэтиленом, оксоили гидроксилом, или пиперазинил, незаме1ijeHHhIA или замещенный фенилом или С -С -алки4 лом;

/ — группа -СН=СН-СН=СН-, -Б- (СН,), Б-, -N= CH-СНП- или (СН ) —, кольцо А — незамещенное или,когда

7 группа -СН=СН вЂ” ГН=СНзамещенное 1 или ? заме тителями: галогеном, n = I или их гидрохлоридов, которые обладают успокаивавщим центральнуи нервнуи систему действием и связывавщей диазепам и противосудорожной активности.

Цельи изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладавщих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. .З-окси-2-(3,4,5триметоксифенил)изоиндолин-I-он (1,1 г), пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфоран (1,8 г) растворили в 20 мл толуола и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение 2 ч. После охлаждения толуол отогнали, к остатку прибавили диэтиловый эфир и получили сырые кристаллы, которые перекристаллизовали иэ диэтилового эфира, получив 1,0 r

2-(3,4,5-триметоксифенил)-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-I-она, т.пл. 84-86 С.

Вычислено, Х: Г 67,90; Н 6,65;

N 6,60.

24 28 2

Найдено, 1 С 67, 88; Н б, 66;

N 6,56.

Пример 2. По такому же способу, как описан в примере 1, получили соединения, перечисленные в табл.1.

Пример 3. Раствор 3-окси-2(4-метоксифенил)изоиндолин-1-она (12,0 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (16,0 r) в толуоле (200 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждения толуол отогнали и остаток растворили в 100 мл метанола. Раствор

10 г карбоната калия в 70 мл воды прибавили к вьш1еуказанному раствору в метаноле и смесь нагревали медленно при температуре дефлегмации в течение

1 ч. После охлаждения прибавили

200 мл воды и 300 мл диэтилового эфира и смесь хорощо встряхнули. Водный слой отделили, подкислили 5 н. соляной кислотой и получили 12 r 3-оксо2-(4-метоксифенил)иэоиндолин-I-уксусной кислоты, т.пл. 222-223 С.

Вычислено, Х: С 68,67; Н 5,08;

N 4,71.

1387400

С Н Nn

11 15 4.

Найдено, Х: С 68,49; Н 4,90; !! 4,69.

II. Выщеуказанное производное уксусной кислоты (6,53 r) растворили в 30 мл тионилхлорида и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 1Омин.После охла. ждения избыток тионилхлорида отогнали при пониженномдавлении и получили соот. ветствующий хлорангидрид. Без дополнительной очистки продукт растворили в 100 мл дихлорметана и прибавили к смеси по частям при охлаждении ледяной водой раствор 3,12 г -мета" иола в пиридине (100 мл). Через 3 ч добавили 400 мл ледяной воды, после чего осуществили экстрагирование дихлорметаном. Дихлорметановнй слой промыли водой, внсуиили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпарили и получили 7,9 г сырых кристаллов. Этот продукт представляеч собой диастереоизомер 1 -метилового эфира.

)1! . Выщеописанный f -метиловый эфир (7,9 г) разделили на два чистых диастереоизомера при помощи фракционной рекристаллизации из этилацетата.

А. (-Метилоный эфир (-)-3-оксо2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 179,5-180,5 С.

Вычислено, Х: С 74,45; Н 7,64;

N 3,?2.

С 7Н И04

Найдено, Х: С 74,60; Н 7,66;

N 3,18.

Вращение плоскости поляризации (d.3D = -82,6 (с = 1 в хлороформе).

Б. (--Метиловый эфир (+)-3-оксо2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 199-?00 С.

Вычислено, Х: С 74,45; Н 7,64;

N 3,22.

Найдейо, Х: С 74,65; Н 7,64;

N 3,17.

Вращение плоскости поляризации гд -) з = + 40,70 (с = 1 в хлороформе)

) ) . Вьпчеуказаннне эфирные соединения А и Б соответственно подвергли гидролизу с 35Х-ного НС(в диоксане и получили оптически активные карбоновые кислоты без рацемизацин (перекристаллизация из метанола).

А. (-)-3-оксо-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусная кислота, т.пл.

245-246 С.

Вычислено, Х: С 68,67; Н 5,08;

N 4,71.

С„ Н1 ИО

Найдено, Х: С 68,59; Н 5,04;

N 4,70.

Вращение плоскости поляризации .о) 23- 60,3 (с = 0,5 в метаноле).

Б. (+)-3-оксо-2-(4-метоксифенил)-!

О изоиндолин-1-уксусная кислота, т.пл.

245-246 С.

Вычислено, Х: С 68,67; Н 5,08;

N 4,71 °

Найдено, Х: С 68,55; Н 5,02;

N 4,7?.

Вращение плоскости поляризации:

fg) 3+ 60,2 (с = 0,5 в метаноле).

В раствор эфира (-)-уксусной кислоты (А), полученной вьппе, в днметилформамиде добавили 1 эквивалент пиперидина и 1,2 эквивалента диэтилфосфорцианидата при 0 С, после чего добавили еще триэтиламин. После йеременивания смеси в течение 15 мин к ней прилили воду и извлекли продукт при помощи дихлорметана. Дихлорметановый слой экстрагировали водой, внсуиили над безводным сульфатом

30 натрия, выпарили растворитель и полу». чили сырые кристаллы. После рекристаллизации из диэтилового эфира получили целевое соединение в оптически активной форме с хороним выходом.

А. (-)-?-(4-Метоксифенил)-3-пиперидннкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл. 110-111 C, Вычислено, Х: С 7?,50; Н 6,64;

N 7,69.

40 C Н N203

Найдено, Х: С 72,69; Н 6 ° 65;

N 7,60.

Вращение плоскости поляризации:

45 д) — !34 (с = 1 в хлороформе).

Вьпаеуказанный эфир (+)-уксусной кислоты (Б) обработали таким же образом, как описано в п. V, и получили следующее соедннение:

50 Б. (+)-2-(4-метоксифенил)-3-пилерндинкарбонилметилизоиндолин-1-он, т.пл. 1!0-111 С.

Вычислено, Х: С 72,50; Н 6,64;

N 7,69.

С,Н,, 1 1,0, Найдено, Х: С 72,55; Н 6,64;

N7,,66 °

Вращение плоскости поляризации: (ale + 135О (с = 1 в хлороформе).

1 383400

11 р и и е р 4 ° Раствор 1,2 г

2-циклогексил-3-оксиизоиндолин-1-она и 2,? r пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфорана в толуоле (30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждения толуол отогнали и добавили диэтиловый эфир, в результате чего отделился трифенилфосфиноксид. После фильт- 10 рования фильтрату дали постоять и получили сырые кристаллы. После рекристаюГлизации из диэтилового эфира получили 1,3 r 2-циклогексил-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-I-она, т.пл. 158,5-159,5 С.

Вычислено, %: С 74,08; Н 8,29;

N 8i?3.

С„Н?ВИ20

Найдено, Х: С 74,16; Н 8,00; 20

N 8,20.

Пример 5. A. 2,3,6,7-Тетрагидро-б-(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино-(2,3-с) пиррол-5,7-дион (8,50 г) суспендировали в смеси мета- 25 иола и тетрагидрофурана (1:1, 80 мл) и при ледяном охлаждении и переменивании добавили борогидрид натрия (0,88 r). Смесь перемешивали в течение 3 ч и затем влили ее в ледяную воду. После экстрагирования этилацетатом экстракт промыли водой, высушили (над сульфатом натрия), выпарили и получили ?,3,6,7-тетрагидро-7-окси6-(4-метоксифенил)-5Н 1,4-дитиино(2-3-с)пиррол-5-он (8,40 г) в виде

35 кристаллов, т.пл. 153-154 С.

Вычислено, Х: С 52,66; Н 4,44;

N 4,74.

С„ Н„з ИО .

Найдено, Х: С 52,63; Н 4,40;

N 4,60.

2,3,6,7-Тетрагидро-б-(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино-(2,3-с)пиррол5,7-дион, который использовали в качестве исходного продукта, получили по известному способу, т.пл. 181182 С.

Б.в) 2,3,6,7-Тетрагидро-7-окси-б(4-метоксифенил)-5Н-1,4-дитиино(2,3с)пиррол-5-он (1,48.г) и пиперидин50 карбонилметилентрифенилфосфоран (3,4 г) растворили в толуоле (30 мл) . при нагревании и нагревали раствор в течение 12 ч при температуре дефлегмации. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат = 10:1).

Полученные таким образом сырые кристаллы рекристаллизовывали из смеси этилацетата и диэтилового эфира и получили кристаллы (1 ° 45 r) 2,3,6,7тетрагидро-6-(4-метоксифенил)-7-пиперидинкарбонилметил-5Н-1,4-дитиино (2,3-с)пиррол-5-она, т. пл. 163-164ОC и 183-185 С (двойная т.пл.).

Вычислено, %: С 59,38; Н 5,98;

N 6,93;

С о Н ИдОЗБ

Найдено, Х: С 59,32; Н 5,97;

N 6,71.

Пример 6. Таким же способОм, как описано в примере 5, получили соединения, приведенные в табл.2.

Пример 7. 6-(5-Хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (786 мг) и пиперидинкарбонилметипентрифенилфосфоран (1,17 r) растворили в безводном толуоле (15 мл) и нагревали раствор при температуре дефлегмации в течение

6 ч. После охлаждения растворитель отогнали, к остатку добавили диэтиловый эфир и получили сырые кристаллы. Кристаллы собрали фильтрованием и рекристаллизовали из смеси дихлорметана с диэтиловым эфиром (1:5) и получили 921 мг 6-(5-хлор-3-пиридил)6,7-дигидро-7-пиперидинкарбонилметил5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т. пл. ?1?-213 С.

Вичислено, %: С 58,14; Н 4,88;

N 18,84.

С„,Н„, Ct N502

Найдено, %: С 58,15; Н 4,97;

N 18,81.

Пример 8. 6-(5-Хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-он (1,05 r) и эток сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворили в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревали при температуре дефлегмации в течение

6 ч. После охлаждения растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собрали, растворитель отогнали и получили сырые кристаллы. После рекристаллизации из смеси диэтилового эфира и дихлорметана (5:1) получили

1,2 г 6-(5-хлорпиридил)-6,7-дигидро7-этоксикарбонилметил-5Н-пиррол (3,4-в)пиразин-5-она, т.пл. 170171 С.

138?400

7

Вычислено, Х: С 54,14; Н 3,94;

N 16,84.

С1з Н,з Г(И Оз

Найдено, ; С 54,01; Н 4,00;

N 16,84.

Пример 9. 2-(4-Метоксифенил)

З-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин1-он (2,59 r) и пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфоран (4,6 r) раст- 10 ворили в 50 мл безводного толуола и раствор осторожно нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч.

После охлаждения растворитель отогнали и остаток очистили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле ° фракции, элвированные смесьв дихлорметана и этилацетата (5:1), собрали, сконцентрировали и получили сырые кристаллы. Этот продукт рекрис- ур таллиэовали из смеси диэтилового эфира и гексана (1:3) и получили 1,87 r

2-(4-метоксифенил)-3-пиперидинкарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-она, т.пл. 101-102 С.

Вычислено, Х: С 71,71; Н 7,66;

N 7,60.

C

Найдено, Х: С 71,83; Н 7,59;

N 7,75.

Пример 10. 2- (4-Хлрфенил )3-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин1-он обработали таким же способом,как описано в примере 9, и получили 2(4-хлорфенил)-пиперидинкарбонилметил4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-t-он, т.пл. 1?0-12? С.

Вычислено, Х: С 67р64 Н 6,75;

N 7,51.

С Н С 11 О

Найдено, Х: С 67,91; Н 6,74;

5 7,58 °

Пример 11. 2-(4-хлорфенил)3-окси-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-lон обработали таким же образом, как описано в примере 9, и получили 2-(445 хлорфенил)-3-гексаме илениминокарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолинl-он, т. пл. 169-170 С.

Вычислено, X С 68,29; Н 7,03;

7,24. 50

С, Н CeN П, Найдено, Х: С 68,46; Н 6,87;

N 7,28.

Пример 12. Таким же образом. как описано в примере 9, получили следувщие соединения:

2-(4-метоксифенил)-3-пирролидинкарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидроиэоиндолин-l-он, т.пл. 114-115 С.

Вычислено, Х: С 71,16; Н 7,39;

И 7,90. 1 2 2 3

Найдено, Х: С 71,19; Н 7,21;

N 8,05.

2-(4-метоксифенил)-3-гексаметилениминокарбонилметил-4,5,6,7-тетрагидо роиндолин-1 †, т.пл. 113-114 С.

Вычислено, Х: С 72,22; Н 7,91;

N 7,32.

Г 9 3 Н зо N203

Найдено, Х: С 72,30; Н 7,80;

N 7,3).

Пример 13. Этоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (3,0 r) добавили в раствор 2-(4-метоксифенил)-3окси-4,5,6,7-тетрагидроиэоиндолин-lона (2,59 r) в толуоле (30 мл) и раствор осторожно нагревали при тем» пературе дефлегмации в течение 48 ч.

После охлаждения растворитель отогнали и остаток растворили в 30 мп метанола. К раствору прибавили карбонат калия (3 r) и воду (10 мл) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч.

После охлаждения метанол отогнали, прилили 100 мл воды и 100 мл дихлорметана и смесь хороно перемещали.

Водный слой отделили, подкислили 5Хной соляной кислотой и получили крис. талды, которые промыли водой, высушили, рекристаллизовали из смеси метанола и диэтилового эфира (1:3) и получили 24,6 r 2-(4-метоксифенил)-3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-1-уксусной кислоты, т.пл. 203204 С.

Вычислено, Х: С 67,76; Н 6,36;

И 4,65.

С„Н„, ИО

Найдено, Х: С 68,01; Н 6,40;

:1 4,91.

Таким же образом, как описано выще, получили 2-(4-хлорфенил)-3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизоиндолин-l-уксуснув кислоту, т.пл. 177-178 С.

Вычислено, Х: С 62,85; Н 5 ° 27;

N 4,58.

С Н CENO

Найдено, Х: С 62,88; Н 5,15;

N 4,68.

Пример 14. 2-(4-Метоксифенил)-5-нитро-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-1-он и 2-(4-метокси10

1382400

9 фенил)-6-нитро-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-1-он.

?-(4-Иетоксифенил)-4-нитроАталимид (1? r) суспендировали в смеси метано5 ла (80 мл) и тетрагидроАурана (80 мл) и при ледяном охлаждении и перемещивании добавили борогидрид натрия (1,6 r) ° В смесь добавили воду (300 мл), Аильтрованием собрали сы- 10 рые кристаллы и получили смесь (11 г)

3-окси ?-(4-метоксифенил)-5-нитроизоиндолин-1-она и 3-окси-2-(4-метоксифенил)-6-нитроизоиндолин-1-она. Полученнуи таким образом смесь (6,0 г) 15 и пиперидинкарбонилметилентрифенилфосАоран (9,3 r) растворили в толуоле (200 мл) при нагревании и нагревали раствор при температуре дефлегмации и течение 3 ч. После охлаждения выделившиеся кристаллы собрали фильтрованием, рекристаллизовали из толуола и получили 2,? г 2-(4-метоксиАенил)-6-нитро-3-пиперидинкарбонилметилизоиндолин-1-она, т.пл. 209210 С.

Вычислено, l: С 64,53; H 5,66;

N 10,26.

Найдено, У,: С 64,37; H 5,51;

N 10,24.

ЯГГР (Cl1CL> fo . 7,88 (1Н, д, 4-Í) ;

8,38 (1Н, дд, 5-Н); 8,65 (1H, д.

7-Н).

Полученную выще маточную жидкость сконцентрировали и остаток подвергли очистке с помощьи колоночной хроматографии на силикагеле (элиент: смесь толуола и этилацетата). 40

Полученные из первоначально алкилированных фракций сырые кристаллы рекристаллизовали из этилацетата и

1 получили 2,0 r соответствующего 5 — нитросоединения, т.пл. 187-189 С, 45

Вычислено, 1: Г 64,53; Н 5,66;

N 10,26.

С

Найдейо, l: С 64,?6; Н 5,57;

И 10,22. (CJICf >)о : 8,01 (1Нэ р» 7-H);

8,34 (1Н, дд, 6-Н); 8,52 (1H, д,4-H), Из последуищих Аракций получили сиесь (2,4 r) 5 — нитросоединения и

6-нитросоединения. Полученные из последующих Аракций сырые кристаллы рекристаллиэовывали из толуола и получили 1,0 г 6-нитросоединения, 11 р и м е р 15 ° Таким же образом как описано в примере 14, получили соединения, перечисленные в табл.3.

П ри ме р 16.Таким же образом, как описано в примере 1, из 2-(7хлор-1,8-наАтиридин-?-ил)-3-оксииэоиндолин-1-она получили 2-(7-хлор-1,8наАтиридин-?-ил)-3-пиперидинкарбонилметилиэоиндолин-1-он, т.пл. ?17218 С.

Вычислено, l: С 65,63; Н 5,03;

N 13,31.

C H „Cl N O

Найдено, 1: С 65,88; Н 4,93;

N 13,40.

Пример 17. Таким же образом, как описано в примере 5, из 2,3,6,7тетрагидро-7-окси-6-(4-фторАенил)5Н-1,4-дитиино(?,3-с)пиррол-5-она получили 2,3,6,7-тетрагидро-6-(4фторАенил)-7-пиперидинкарбонилметил5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-5-он, т.пл. 173-19? С.

Вычислено, Х: С 58,14; Н 5,39;

N 7 ° 14.

С Н УМ ОрБ

Найдено, i!: С 58,13; Н 5,?1;

N 7,10.

Пример 18. Таким же образом, как описано в примере 3, 2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-MpTQKcHAPHHJI) — 5-оксо5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-7-уксуснуи кислоту разложили обычным способом, используя хинонин, и получили оптически активнуи (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-метоксифенил)-5-оксо5Н-1,4-дитиино(2,3-с)пиррол-7-уксуснуи кислоту.

Вращение плоскости поляризации: (с 7, — 58,6 (с = 1 в метаноле), т.пл. 204-?05 С.

Вычислено, У.: С 53,3?; Н 4,48;

N 4,15. (, 5 Н Г 10 Бд

Найдено, Х: Г 53,6?; Н 4,43;

N 4,03 °

Полученнуи (-)-карбоновуи кислоту обработали таким же образом, как описано в примере 3 Ч, и получили (-)-2,3,6,7-тетрагидро-6-(4-метоксиАенил)-7-пиперидинкарбонилметил- .

5Н-1,4-дитиино-(2,3-с)пиррол-5-он, о т.пл. 191-192 С. Вращение плоскости поляризации:(<у ) 23 = 156 (с

0,1 в хлороформе).

Вычислено, l: С 59,38; Н 5,98;

N 6,93.

1382400

С20 24 203Найдено, Х: С 59,36; Н 5,99;

N 6,84.

Пример 19. Таким же образом, как описано н примере 8, ?-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метилпиперидин-1-ил)карбонилметилизоиндолин-1он получили из 3-оксо-?-(7-хлор-l,8нафтиридин-2-ил)изоиндолин-1-уксусной кислоты и N-метилпиперидина, т.пл. 212-?13 С.

Вычислено, Х: С 63,37; Н 5,09;

N 16,07.

С23Н ддС И О 15

Найдено, Х: С 63,36; Н 5,11;

N 16,09.

Пример 20. Таким же образом, как описано в примере 5 Б,5.2-(2-метилхинолин-4-ил)-3-пиперидинкарбонил- 20 метилизоиндолин-1-он получили из 2(2-метилхинолин-4-ил)-3-оксиизоиндолин-1-она и пиперидинкарбоннлметилентрифенилфосфорана, т.пл. ?00-202 С.

Вычислено, Х: С 75,16; Н 63,31; 25

N 10,5?.

Сд5 Н N 0

Найдено, Х: С 75,?1; Н 6,33;

N 10,46.

Пример 21. Таким же образом, 30 как описано в примере 9, 5-хлор-2(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-пилеридинкарбонилметилизоиндолин-1-он получили из 5-хлор-3-окси-2-(7-хлор1,8-нафтиридин-?-ил)изоиндолин-1-она

35 и пиперидинкарбонилметилентрифенилфосфорана, т.пл. 272-274 С.

Вычислено, Х: С 60,67; Н 4,43;

N 1?,30.

СязН СС И40р

Найдено, Х: С 60,54; H 4,34;

N 12,?5.

Пример 22. Таким же образом, как описано в примере 9, 6-хлор-2(7-хлор-1 8-нафтиридин-2-ил)-3-пилеЭ 45 ридинкарбонилметилизоиндолин-1)-он

Ъ получили из 6-хлор-3-окси-2-(7-хлор1,8-нафтиридин-?-ил)изоиндолин-l-она, т.пл. 295-?97 С.

Вычислено, Х: С 60,67; Н 4,43;

N 12,30.

С Н доС1 Ni, Ор

Найдено, X: С 60,60; Н 4,25;

N 12,21.

П р и и е р 23. Смесь 5-хлор-355 окси-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1она (34 г) и этоксикарбонилметилентрифенилфосфорана (47 г) в сухом толуоле (500 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения растворитель удалявт при пониженном давлении и получавт масло, которое растворявт в серном эфире (300 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение

4 ч выделившиеся кристаллы собираит фильтрованием для удаления образувщейся и реакции окиси трифенилфосфина. Фильтрат концентрирувт и получавт сырые кристаллы (36 г), которые перекристаллизовываит иэ смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получаит чистый 5 -хлор-3-этоксикарбонилметил-2(4-метоксифенил)изоиндолин-1-он (32,1 г) в виде игольчатых кристаллов, плавящихся при 129-131 С.

Вычислено, Х: С 63,42; Н 5,04;

N 3,89.

С„, Н„,ceN04

Найдено, Х: С 63,41; Н 5,07;

N 3,92. !

Пример 24. Этил-6-хлор-3-оксо-2-(4-метоксифенил)изоиндолин-1ацетат (1,0 г) и N-метилпиперазин (1,3 г) нагревали при 110 С в течение

4 ч в потоке азота. После охлаждения добавили в реакционнув смесь воду (40 мл), собрали фильтрованием крисTBJIJItI> промыли их водой и затем высушили. После рекристаллизации из диэтилового эфира получили 5-хлор-2(4-метоксифенил)-3-(4-метилпиперазин1-ил) карбонилметилиэоиндолин-1-он (1,0 г)

Продукт был идентичен продукту 13, показанному в табл.3, и имеет т.пл.

169-171 С.

Пример 25, ?-(7-хлор-l,8нафтиридин-2-ил)-3- гидроксиизоиндолин-1-он (7,2 г) и (1,4-диокса-8-аэаспиро (4,5 3 декан-8-ил)карбонилметилентрифенилфосфоран (8,7 r) растворявт в сухом толуоле (70 мл) и раствор дефлегмирувт в течение 4 ч, После охлаждения раствор перегонявт и добавлявт к остатку эфир, получая неочищенные кристаллы. Кристаллы собиравт фильтрацией и перекристаллиэацией из смеси дихлорметан-эфир (1:5) ° получавт 7,9 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3(1,4-диокса-8-азаспиро 4,53декан-8-ил)карбонилметилизоиндолин-l-она, т.пл. 238-239ОС.

Вычислено, Х: С 6? ° 70; Н 4,84;

М 11,70.

1 382400

30

Испытание на активность, связывающую специфические рецепторы бензодиаэепина, осуществляли в соответствии со следующей процедурой. 40

Неочищенные мнтохондриальные фракции, полученные из коры головного мозга крыс-самцов штамма СД (возраста от 9 до 10 недель) суспенэировали в 50 мМ буфер трис-HCF (рН 7,4) и 45 инкубировали вместе с одной из ряда концентраций испытываемого соединения и (ЗН) диазепама (конечная концентра ция; 2нМ) при 4 С в течение 20 мин.

Затем суспензив фильтровали через фильтр из стекловолокна ГФ/Б Уэтмэна и измеряли радиоактивность (ЭН) диазепама на фильтре жидкостным методом сцинтилляций. Концентрации испытываемого соединения, которая приводила к 50Х подавлении специфической

55 связывающей активности (3H) диаэепама,принимали в качестве HK о(табл.4).

С И ДМ

Найдено, /: С 62,84; Н 4,90;

И 11,67.

Пример 26. Используя методику примера ?5, 2-(7-хлор-l,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-пиперидон-1-ил)карбонилметилизоиндолнн-1-он получают из

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3гидроксиизоиндолин-1-она и (4-пиперидон-1-ил)карбонилметилентрифенилфосфорана, т.пл. 263 С., Вычислено, i!: С 63,5?; Н 4,40;

N 12,88 °

С„Н„, Ct N 03 15

Найдено, X: С 63,64; H 4,46;

N 17.,83.

Пример 27. Используя методику примера ?5, ?-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-(4 гидроксипиперидин-1-ил)- 20 карбонилметилизоиндолин-l-он получают иэ 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)3-гидроксиизоиндолин-1-она и (4гидроксипиперидин-1-ил)карбонилмети" лентрифенилфосфорана, т.пл. ?70- 25

271 С.

Вычислено X: С 63,73; Н 4,84;

N 12,87.

С1 1 1 0

Найдено, 1: С 63,00; Н 4,78;

N 12,7?.

Ниже приводится методика фармакологических испытаний.

Испытание на активность, связываищув диазепам.

Испытание на активность,подавлянтщуи судороги, вызванные пентилентетразолом.

В этом испытании использовали несколько групп из 8 мышей-самцов (Ic(: ICR, возраст 4-5 недель). Мишам стоматическим способом вводили различные дозы испытываемых соединений, а затем проводили инъекцию пентилентетразола (в дозе 150 мг/кг, подкожным способом) примерно через

30 мин. Далее всех мышей помещали в отдельные клетки и проводили наблюдения на симптомами судорожных явлений и гибели в течение последующих

60 мин. Затем рассчитывали величину

ЕД, т.е. дозу, которая предотвращала паралич флексора, паралич экстензора и гибель через 60 мин после введения пентилентетраэола у 503 животных.

Активность на подавление чувства беспокойства.

Анализ активности на подавление чувства беспокойства осуществляли в соответствии с процедурой, которая заключается в следующем.

Использовали установку, содержащую большой прозрачный ящик с полом, изготовленным из ренетки из нержавеющей стали, и ящик меньших размеров, непрозрачный и темного цвета, который снабжен трубкой для подачи воды, причем последний ящик устанавливали таким образом, чтобы крыса, попавшая в него, получала через лапы электрический разряд (электрические провода подводили к ренетчатому полу) через каждые одну двадцатуи или 2 с после облизывания трубки, Испытываемое соединение применяли стоматическим способом к каждому самцу крысы (Icr : Вистар), которого лишали воды в течение 48 ч до испытания; затем каждув крысу спустя 30 мин после применения соединения помещали в установку, описанную выше, и фиксировали несколько облизываний трубки на протяжении 3 мин со времени электрического разряда. Увеличение количества облизываний трубки по сравнении с группой крыс, которым вводили физиологический соляной раствор, брали в качестве меры подавления чувства беспокойства; таким же образом определяли минимальнуи эффективную дозу (в табл.5 результаты этой

1382400

Способ получения конденсированных кольцо А производных пирролинона общей формулы 20

С пН21,— Y

25 где Х и= l, или их гидрохлоридов, о т л и ч аю шийся тем, что соединение общей формулы где Z Х и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с со единением общей формулы: где Y имеет указанные значения, и в случае необходимости, когда Y-этерифицированная карбоксильная группа, паследнвв амидирувт с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлоридов.

Приоритет п о признакам:

-ооой

50

07. 10.82 — значения указанных радикалов, за исключением Х вЂ” нафтиридил, замещенный атомом хлора, А — кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, такими как галоген, нитро, амико, С -С -алканоиламино, С -Сь-алкоксиЯ 5 карбонил, карбокси- или карбамоилом, когда Z-группа -СН=СН-СН=СН-;

55 где В

1 3

l5 активности собраны в колонке нКонфликтная активность Фогеля на воду").

Испытание на гибель (испытание на токсичность).

Мыней-самцов (Ус1 : ICP) испольэо5 вали группами по четыре животных.

Каждой мыши испытываемое соединение вводили стоматическим способом. Гибель животных определяли на основании 10 данных о погибвих животных в течение

7 дней после применения одной дозы испытываемого соединения.

Результаты, полученные во время этих испытаний, указаны в табл.5.

Формула изобретения фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С -С -алкилом С -С -алк1 4 окси, бенэилоксн, окси, амико, окси -С»-С -алки30 лом, амидо, нитро, три-, фторметилом, С -С -алканоилокси — С -С -алки,3 лом, и/или С2-С>-алканоиламиногруппами, пири- 35 дил, замещенный хлором; нафтиридил, замещенный атомом хлора; карбоксильная группа, которая может быть этерифицирована в группу формулы где R — С -С -алкил, 4 или может быть амидИрована в группу формулы — одинаковые или различные и каждьп» водород, С -С— алкил, фенил, замещеннь»й фтором, или бенэил, или

В и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют неэамещенний пирроли" динил, гексагидроаэепинил, морфолино, триазолидинил, пиперидино, незамещенный или замещенный диоксиэтиленом, оксо- или гидроксилом, или пиперазинил, незамещенный или замещенный фенилом или С,-С, ал1 4 килом; группа -СН=СН-СН=СН- °

-S(CH ) S-, -¹CH-CH=Nили — (CH ) — незамещенйое или, когда

Z группа -СН=СН-СН=СН-, эамещенное 1 или 2 заместителями: галогеном,нитро амино,С -С -алканоиламино,С -С -алкоксикарбонилом карбокси- или карбамоилом;

1382400

65.02.83 — Х вЂ” нафтиридил, замещенный атомом хлора; А — кольцо, замещенное 1 или 2 заместителями, такими как галоген, нитро, амино, С -С -. алканоиламино, С -С -алкоксикарбонил, карбокси иЛи карбамоилом, когда 7,— группа -СН=СН-СН=СН.

1382400

19 с<с CCI л О О д о о л ф с

Л ао сЕ о

Ф Э о о л л

° о о а в

Caa an о

Ф Ф л л

О а О О

-Ф СЧ <О с °

Ф Ю ° < Ф л л л t л

Ю

Ф

СЧ <О

О с 00

Ю A

<О <О с

СЧ СЧ Ф

Ю Ю Ф Ф

<О <О <О <С> аО -Э "1 <Л

an Л с 1 с

Ф Ф a a

an <Л О О се л а

СП Ос

Ф Ю ° < Ю

О О Л о < о о

Саа СС СЧ

В A »В еЧ с1 а а

a a О О о л сп л

О Ф

СЧ с 4 л л

О О О О сс с с с с Ос

A ° < Ф сс"с

Л Л О О Л

СО

cCa O aO

< Ос

O Ф A

СО »О сО О Л

° <

D л сс) о с< о с» с»

С < х г« с» и х и о с 4 сч

1 (-4 г

Саа сс) с»1

СО сс со

) а а

О О О О О О ссс х сс и!

О. ru

Ц о

CQ о сс

И о с< х о

<»\

Ю с<

Cq с»

С» х с < о

Ю

D с.< с с» х

Гс» с<

Ч Ъ сс о

L сс о

t»a

Г (съ сс х с< о

Ю

Cl

<» х с»Ъ

L) 6

Й ссс

D сс с

»» с < х о

1382400

24 ф Я Ъ е р л л,р (Ю ч Ф в в л

g р в в

° а о о ч о

Q ю в O O л с л л л о

Щ а в щ л о е р р л а в в Iv э в в

О О О О Ч ч an о в в в

Ю О 1О ф

Щ е о в

Ю 43

3/ о в

Ч О

00 Ol л О О вa а в в

1О О О V3 о е еч

О о л

Ф в в в

ev ev л л л Ф О О в ч

° О э — э о л

Е Ь О а Ч в в в в в о э e e

О Л О Р Р с ) ч о в в о

° О л

tO л о -а и в в о î е О л ср

С Ъ

C) в о л

Ю ф

Ю м

М

Ф ч о

an ч г ч

3 о сч

00 о сч еч а goya

es еа

Ф ее

Ю ь

В

OO х"

О м

Ю

М с" т фФ х т

Ю

Х х фЪ

Or

g х

О а"

Ф ю

Саа

Фв и

Саа о м сч х, фЧ в и сч о

Ж и

° Ф

g х м

Саа и

1382400

25 ф сФ л ф

О л О

Ф Ф Ф л л л л в ° ev л ао

cv o

° 1 1 1 В В л л л л л е,ос л ао о о;э

В Ф Ф В

О О О л

an cv cv

CO ф со

В ° Ф со о а 3 @ О Я И и Ж щ Ф а а Ф Ю а Ф " а Ф

CO 0 00 о

Ю Ф В а an an о О

СаС

Ю Ф

an O л о ао со л л .

Ю ° с Ф ° Ь о о о л л л an о

O О с о е

° Ф сч л

O 1 а м

° о с )

cv an в

% л Ф о о о ж о о в л g

1 aa °

Ф Oa Oa а а an а е

М о со

РЪ т °

2 г л g о

4М л

Ф ° (ЧЪ

«а Ю а а

g q o

Ь4 о

Cf

И.

3ф аО

46 н

CV

О ф4 д

Й т

СЧ х

С.) са

M и о

cv д

СЭ (С\ са х о

С З о

М х

cv о

tO сч о 4

В ф3 х о е

Ю а ж

3 о

CII ш

1 )

Ю ь

В»

g х

cv

Ю ь

В

О х

5 аа4

И

Ф

3 х о"

13824011

ФЧ О о — o

° в ее о о л л ю Ф Ь И %

Л О г а ф

° В ° б б О O + Ю Ю

И И Ж

Я ФЧ

° ю I+i

Ф Ф б °

Ю Ю б В б О Cl О

° °

Ю О о е

И О Л б б б

Ф Ф Ф о ф — ю

° Ф б б В

О И О И Е ф Д Ю g Ю Д б, б б б ° ° б б

И И Е Е CCC Е И И о cv a

И В И б ° O ф к м

И И

43 Ch 6Ъ ф Ф о - о

В ° б В ° л л ф ф ф

И И И И stf л g g о ъ о 4 у б б б б ° б б в э î о м\ И И О О

OI

CO е

Ю

ЮО

В бФ

D ю о е

D г ч

И ф а е в

CO Г ю

Ь4 о оо

Ф" г

34 о

1О о

CV г ь

ФЧ, И

Ю "

3 о

IO

И г л

Ю

Ol

Ф

Ф

Р3 ю

D ь а

Ю

Ф" т

СсС

29! 382400 е g g ф ю e o е е о

Ф % л л в л в о л Ih о °

° в, в в

И 43 о юе

1 °

° л ф и Я

O В ° в л л

3 е ф ф ф л

1 1 ° 1 1 fl а о а а и а л Ф

° O Ф О О сО

Э 41 ю е

° ° a

ЧЭ Ю Ф л сч

В ° Ф Ю ф ф О ф ф Ю ф О в в Ф ) о ch Ev

Ф Ф Ф .в ф ф

° О О сО

ИЪ CV СЧ ф С4 а ф в ф

Ю Ю O Ю Ф ф 3 сО О О ф ф ф в л

ИФ С4

В ° ф ф ф О о

CV ж и и о о о

CV

\ с.

СЧ

CV (Ч

C (ЮЪ х @

0 О О О О О и л ь о

9С

1!

Й

5 ь кЗ а (\ о о

Й

Р4 Р4

CV с и и а

Х ь и о

И

ФГ и

gC)

Ю о

cv е

И 3Ф

%J ° ° и и

ФЪ <ФЪ

Ж Р4

Ol . СЧ сч М и и

I 332400

Фъ g у сп Й g

a ° Q © б

O aO ««O мЪ

« о и е

Н

O e ю cv

4Ч «««фф б б и В °

О О О О

В б е an

Э

1еЪ Л

СЧ ЕЧ

В В ф ф Ф О

1Ч л

Ю л О

1еЪ

Ю л

1О

Ф о ее 40 ф

CV О

1еЪ

1Ч с, Ch ФЧ СеЪ

О 1» ю фЧ

ФЧ

1еЪ

CV б мЪ

° Ъ

О4

Ф

О ь ж ч

С3

Ф М л еФ

° б б л с» л еФ еФ еФ

Оч

1Г

ФЧ о ее л ьЭ «ее\

° б б

Ф Е Ч е в ф

Ы ф ® о ф4

Ф

В4 и

11Р

ОЮ

Ь

33

1 382400

Таблица 4

Воздействие на специфическое связывание 1 311) циазепама

Соеди- Кольцо А неt у) ИК, HN

Бо

Q сон ) 8,86,Я 3 сом

СН,- ф

СОХ N— - CH

19,50

1,99 сом ) 0,794

cod@ ((4,46

15 ° сои, ) 2,40

0,645

CON 3, 80 ну О

i/ OCH3

4,90

35

15

Qi (Х

S

С, (,Õ (Х,, ОСН, 1 ./ ОСНЗ

ОСНЗ

1/ ОНЗ

CON 9,55

СОХ 5,75

C0N 1 05

СОМ 7, 58

l 382400

Таблица 5

) Токсичность (смертность) ° мгlкг, черев рот, нети

lIp мер вност

ыв айщ епам, э

Структурная формула нутрнбр)оши ный слосо ерез рот

0,275

79 (1О) O/4 (SOO) (O ° 645) 16

43 (Io) 3,8 236 (5) О/4 (SOO) 429 (10)

134 (5) l9

О/4 (SOO) (0,794) 15

364 (2) 0

6 (N g

1 ° 5!

42 (10) СНТС

О/4 (500) 2

329 (5) 520 (10) 1/4 (SOO)

446 (7,5) О/4 (loo) 2,6 373 (1) 14

413 (2) 0

Осн 3

СН СОХД

1N С1

СН Со

0 г

N С1 0,776

СН,СО 1 Ъ-СН>

0СН ъ

Сl

СНТ",01 1

5 (! N qg ОСН1 (! О))

СНР011

-С)-Осн сн,с

)(я OCH) ((,99)

Сl

СН2СОК с 1 СН3

Н- /-ОСНОВ (2 ° 40)

М02 сн омД онфликтная активность фогеля а воду, Х увеличения (мг/xr рисы Внстара) 67,4 391 (20) I e определялась Не онределялась

7,7 287 (10) 195 (20) 10,4 487 (IO) 2&0 (lo)

415 (2) 45 (20) 123,0 350 (5, Не определялась 0(4 (Soo) ъ100 359 (20)+ Не онределялась О/4 (Soo) 6l ° 9 429 (lo) Не онред

8,1 371 (5) Не олределялась Не ощредммлась

1382400

Продолжение табл.5! Токсичность (смертность), мг/кг, через рот, > в>ши

При мер фпиктная активность Фогеля оду, Х увеличения (мг/кг>

ы Вистара) Структурная формула рибрюши способ через рот

>100 497 (5) 332 (2) 1 N >, OCH3 2>57 сн,сом (-)-форма

>100 273 (20) 04 (500) )100 629 (20) Не определялась

137 (IO) 35>4 178 (10) 12,0

НЭ

585 (S) )100 400 (20) 1/4 (snn)

О/4 (100) 0

12 3

СНБО)1

О/4 (500) 100 177 (20) 21 ° 4

>100 303 (20) О/4 (500) 40,7

281 (10) 295 г >/7 3 (4,90). -S сн соя (фн,,СНТСО /

О

l2 / ОСИ 9,55 ф 3 сн !» ) 0сг1,,CI3NQ

2 113

C) I CWQ о !> c!

)1

СИ,СОХ Д

) IOO 110 (20) Не определялась О/4 (500) >Inn Не опреде- Не определялась Не определялась лялась

40

1382400

Продолжение табл.5

Пр мер

Структурная формула внутрнбр ный спос

2/4 (soo) 49 4

457

О/4 (soo) 77 ° 6

СН2СО

>100 IS2 (20) 70,8

Не определялась

ОЕ1, СН2СОК

10000

Сравни».тельсоеди Р а О,OS (У - испытание Манна-Уитни), P < 0,01 (У - испытание Манна-Уитни), Составитель И.Бочарова

Редактор Н.Киштулинец Техред А.Кравчук КорректорА.Зимокосов

Тирах 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 1196/57

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Уигород, ул,Проектная,4 ф

Ак св дн

Хонфликтн на воду, крысы Внс

Не 292 (20)" . определялась

) 200 Не опрвде- 24 ° 1 (40) лялась

72,4 (Io) 3/4 (soo)

o/4 (so) ть ть) ° ез