Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами

Производные 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фениленпростациклина, обладающие цитозащитными свойствами

Реферат

 

Изобретение касается производных простациклинрв, в частности соединений общей формулы 3 -соош 0но t±i: где H-Cj- Cg-алкил, 2-метил-4- пентил-1-ил, 6-метил-5-гептен-1-ил, метоксиэтоксиметил, гекс-5-еноксиметил, этоксиметил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил; , С1, F, СН,, CN; R, - Н, С1, F, CN, N05, или ацетиламиногруппа, обладающих цитозап итным действием. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут омылением метилового эфира соответствующего замещенного простациклина с помощью NaOH в среде метанола. Активная цитозащитная доза составляет 25-100 мг/кг (против 609 мг/кг у известного аналога) при меньшем, чем в известном случае, снижении кровяного давления. Кроме того, они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение желудочного сока, а также оказывают успокаивающее действие йри бронхиальных спазмах. 2 табл. Ф (Л СО 00 ГО 00 ОО 42

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ÄÄSUÄÄ 1382834

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АBTOPCKOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

CD0N0, R2

<в = :(HB NOH

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3681400/23-04 (86) РСТ/HV83/0002) (06.05,83) (22) 28.12.83 (3)) 142)/82 (32) 06.05.82 (33) HU (46) 23,03.88.Бюл. Р 11 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Иштван Секели, Марианна Ловас, Шандор Ботар, Кристина Долгош, Бела Бенток, Антал Гайари, Тамаш

Саболчи и Габор Ковач (HU) (53) 547.714.71 (088.8) (56) Европейский патент )) 821)0986, кл. С 07 С 177/00, 1982. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4-ТРИНОР-),5ИНТЕР-м-ФЕНИЛЕНПРОСТАЦИКЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОЗАЩИТНЫМИ СВОЙСТВАМИ (57) Изобретение касается производных простациклинов, в частности соединений общей формулы (51)4 С 07 D 307/935, С 07 С 177/00, А 61 К 31/557, 3 34 где R н-С»- С -алкил, 2-метил-4пентил-l-ил, 6-метил"5-гептен-l-ил, метоксиэтоксиметил, гекс-5-еноксиметил, этоксиметил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил; R — СН эО, С1, F, СН,, CN; К вЂ” Н, С1, F, CN, ИО„,СН О или ацетиламиногруппа, обладающих цитозащитным действием. Цель - создание новых, более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут омылением метилового эфира соответствующего замещенного простациклина с помощью NaOH в среде метанола. Активная цитозащитная доза составляет

25-100 мг/кг (против 609 мг/кг у известного аналога) при меньшем, чем в известном случае, снижении кровяного давления. Кроме того, они способны затормозить образование скоплений кровяных пластинок и выделение желудочного сока, а также оказывают успокаивающее действие при бронхиальных спазмах. 2 табл.

1382834

Изобретение относится к новым производным класса простациклинов, конкретно к производным 2,3,4-тринор-1 5-интер-м-фениленпростациклиУ

5 на общей формулы

О l0 он

C=C- Hg, (ц

15 где А — COONa, R„- н-гексил-н-гептил-2-метил, 4-пентил-l-ил, 6-метил-5гептен-l-ил, н-октил, н-пентил, метоксиэтоксиметил, этоксиметил, гекс-5-еноксиме-. тил, пент-4-енметил, феноксиметил, пентилоксиметил, хлорфеноксиметил;

К вЂ” фтор, хлор, метокси,цианоили метильная группа;

R — водород, фтор, хлор, циано, нитро, метокси или ацетиламиногруппа, обладающие цитозащитными свойствами. 30

Цель изобретения — получение новых производных класса простациклина, являющихся более стабильными в сравнении с известными простациклиновыми аналогами, что повышает их фармакологическую активность.

Пример 1. Получение 3-бромметилбензойной кислоты.

10 r (73,4 ммоль) m-толуоловой кислоты растворяют в 75 мл четыреххлористого углерода, после чего в раствор добавляют 0,2 г 2,2 -аэо-бис1 (2-метилпропионитрила) и 13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксинимида. В течение 20 мин реакционную смесь наг-45 ревают при противотоке, затем образованный суксинамид отфильтровывают в теплом виде. Органическую фазу, полученную в форме фильтрата, промывают при помощи 15 мл воды, 50 сушат сульфатом натрия„фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллиэовывают из пятикратного количества четыреххлористого

55 углерода. Получают 12,72 г соединения, выход 80,5Е.

По тонкослойному хроматографи— ческому методу R<= 0,39 (бензолацетатная смесь при соотношении компонетов 1:!).

Метиловый эфир, образованный при .помощи диазометана, имеет значение

R<= 0,38 (смесь бензола и гексана в соотношении 2:1). Н-NMR (CDC1) d ): 4,51 (S 2Н, СН ); 7,25-7,6 (m, 2Н, ароматические протоны); 7,75-8,25 (m, 2Н,ароматические протоны

Получены следующие соединения:

3-бромметил-6-нитррбензойная кислота при R < 0,07 (бенэол и этилацетат в соотношении l:1);

Н-NNR (CDC1>, ): 4,54 (Б, 2Н, СН ); 7,5-8, 1 (m, ЗН, ароматические протоны);3-бромметил-4-фтор-бензойная кислота, R < = 0,36 (бензол и этилацетат в соотношении l:1);

2-хлор-3-бромметил-бензойная кислота, В.! = 0,35 (бензол и этилацетат в соотношении 1:1), 3 бромметил-6циано-бензойная кислота, R< = 0,32 (бензол и этилацетат в соотношении

1:1); 3-бромметил-5-гидрокси-бенэойная кислота, R<= 0,15 (бензол и этилацетат в соотношении !:1);

3-бромметнл-6-ацетиламино-бенэойная кислота, R < = 0,05 (бензол и этилацетат 1:1).

Пример 2. Получение 3-метоксиметилбензойной кислоты.

12 г (55,77 ммоль ) 3-бромметилбензойной кислоты растворяют в 10 мл обезвоженного метанола, после чего в раствор при комнатной температуре каплями вводят метилат натрия в количестве 22,3 мл (концентрация

5 ммоль/мл ). Реакционную смесь помешивают в течение 5-10 мин и при пониженном давлении метанол удаляют.

Осадок растворяют в 10 мл этилацетата. После добавки 2 мл воды при помощи 2н.раствора бисульфата натрия при 0 С устанавливают рН, равное

2-3. Фазы отделяют друг от друга, органический слой высушивают, фильтруют и растворитель отфильтровывают при пониженном давлении. Получают

8,55 г соединений, выход 92,37.

По тонкослойному хроматографическому методу R < = 0,13 (бензол и этилацетат в соотношении l:1); R< -= 0,61 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:1).

Пример 3. Получение 3-фторметилбенэойной кислоты.

1382834

2,945 r (11,15 ммоль) 1,4,7,!О, 13,16-гексанонациклооктадекана (18краун-6) растворяют в 30 мл обезвоженного ацетонитрила, после чего добавляют 6,48 г (111,54 ммоль) обезвоженного фторида калия ° Смесь помешивают в течение получаса. После добавления 12 r 155,77 ммоль1 3-бромметилбензойной кислоты реакционную lp смесь перемешивают еще в течение

3 ч при 50 С, фильтруют и далее фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Осадок помещают в

100 мл этилацетата, суспенэию промы- 15 вают 15 мл воды и 15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат при помощи сульфата натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 7,3 г соединений, вы- 20 ход 857.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении

50:10:1). 25

Для метилового эфира, полученного при помощи эфирного раствора диаэометана, значение R = 0,3? (бенэол и гексан 2:1).

Пример 4. Получение 3-цианометилбензойной кислоты.

l0 г (43,66 ммоль) 3-бромметилбензойкислого метилового эфира растворяются в 50 мл обезвоженного ацетона, после чего добавляют 3,2 г (65,5 ммоль) цианида натрия (высушенного при 105 С) и 0,327 г (2,18 ммоль) йодида натрия. Реакционную смесь в течение 10 ч нагревают при противотоке, потом охлаждают и 40 осторожно фильтруют. Ацетон отфильт-, ровывают при пониженном давлении.

Осадок помещают в 120 мл этилацетата и суспензию двукратно промывают

20 мл воды. Органический растворитель при пониженном давлении отгоняют и осадок растворяют в 20 мл метанола. В раствор добавляют раствор, приготовленный иэ 5,24 г гидроокиси натрия и 20 мл воды. Реакционную 0 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одной ночи. При пониженном давлении отгоняют метанол осадок промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора бисульфата натрия и подкисляют до рН 1-2. Смесь трижды подвергают экстракции при помощи этилацетата в количестве по

60 мл. Органическую фазу сушат, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный продукт далее подвергают галоидированию аналогично примеру 5. Выход

5,62 г (807) сырого продукта.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол и этилацетат в соотношении 1:1).

Пример 5. Получение 3-(бромфтор-метил)бензойной кислоты.

l1,3 г (73,4 ммоль) 3-фторметилбензойной кислоты растворяют в 75 мл безводного четыреххлористого углерода. В раствор добавляют 0,2 r 2,2 азо-бис-(2-метилпропионитрила) и

13,72 г (77,07 ммоль) N-бромсуксинимида. Реакционную смесь в течение

30 мин нагревают при противотоке.

Образованный сукцинимид отфильтровывают в теплом виде. Полученный органический фильтрат промывают 15 мл воды, сушат при помощи сульфата натрия, фильтруют и рас воритель отводят при пониженном давлении. Полученный сырой продукт выкристаллизовывают из пятикратного количества четыреххлористого углерода. В итоге получают

13,65 r вещества, выход 79,5Z.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол, диоксан и ук1 сусная кислота в соотношении 50:10:

:I).

Аналогичным образом получены следующие соединения: 3-(фтор-цианометил) бенэойную кислоту при R < =

= 0,25 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 50:10:1);

3-(фтор-метокси-метил)бенэойную кислоту при R = 0,32 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении

50:10:1).

Пример 6. Получение трифенил-(3-карбокси-4-нитробензил1 фосфонийбромида.

15 г (57,7 ммоль) 3-бромметил-6нитробензойной кислоты и 15,!7 г (57,7 ммоль) трифенилфосфина в течение двух часов при наличии обратного потока греют в 70 мл безводного толуола. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Получают 21,15 r соединений, выход составляет 71 7.

Анализ: ;Н1щН (CDCl,d ): 5,45 (d, 2Н, СН,Р +, ) = 16 Гц); 7,57,8 (m, ЗН, ароматические протоны ).

Аналогично получают следующие соединения: трифенил-(3-карбокси! 382834 бензил)фосфонийбромид; трифенил(3-карбокси-фенил-цианометил)фосфонийбромид; трифенил-(3-карбокси-4хлор-бензил)фосфонийбромид при

R = 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(2-фтор-5-карбокси-бензил) фосфонийбромид при R < = 0,61 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(3-карбокси-4-циано-бензил)фосфонийбромид при R = 0,55 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1); трифенил-(2-гидрокси-3-карбокси-бен15 зил)фосфонийбромид при R = 0,5 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

Пример 7. Получение трифенил--3- ((карбокси-фенил 1-фторметил)фосфонийбромида.

Раствор натрийметилсульфонидметила (DIN SYL -натрий) получают при реакции 0,15 мл безводного диметилсульфоксида и 0,151 г гидрида натрия. В 25 раствор при 20 С в среду азота вводят 1,5 r (3,13 ммоль) твердого трифенил-(3-карбокси-бензил)фосфонийбромида, высушенного при 80-90 С и пониженном давлении. Далее в получен- 3(! ный раствор темно-красного цвета при комнатной температуре добавляют перхлорилфторид до тех пор, пока не исчезнет красная окраска раствора и рН не достигнет значения, близкого к нейтральному. В реакционную смесь добавляют 30 мл воды, после чего при помощи 2 н.раствора бисульфата натрия устанавливают рН от 1 до 2, Смесь трижды промывают метиленхлоридом в количестве по 25 мл каждый раз и дважды этилацетатом в количестве по 25 мл каждый раз, подвергают экстракции, органические экстракты объединяют и концентрируют при поД5 ниженном давлении. Полученный сырец в случае необходимости кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата.

При этом получают 0,91 г соединения, выход составляет 70 7.

По методу тонкослойчой хроматогра= фии R = 0,6 (метанол, вода и уксусная кислота в соотношении 5:5:1).

Пример 8. Получение 3-(mхлор-фенокси)ацетонилфосфорана.

Из 5,76 r (0,25 моль) металлического натрия и 200 мл метанола получают метилат натрия. После добавки

32 r (0,25 моль) m-хлорфенола полученный раствор нагревают в противотоке в течение 1 ч, затем выпаривают.

Полученный твердый осадок суспендируют в 200 мл бензола, куда вводят

88 г (0,25 моль ) хлорацетонфосфорана. Эту реакционную смесь в течение

3 ч нагревают при обратном потоке.

Осаждающийся хлорид натрия отфильтровывают в горячем виде, а бензольный раствор, концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый сырой продукт растирают в 50 мл эфира, образующиеся кристаллы фильтруют и сушат. Получают 9? г кристаллического соединения, выход составляет 87,27..

Анализ: точка плавления 240242 С.

По тонкослойной хроматографии

R = 0,5 (ацетон и этилацетат 3:1! .

IR см 3350, 1590, 1523, 1405, 1240, 1100, 1045, 890, 860, 740, 705, 690.

Аналогично получают следующие соединения: 3-пропаргилоксиацетонилфосфоран; 3-(2-метоксиэтокси)ацетонилфосфоран при R > = 0,4 (ацетон и этилацетат 3:1); 3-кротилоксиацетонилфосфоран при R = 0,51 (ацетон и этилацетат 3:1); 3-(2,2,2-трифторэтокси)ацетонилфосфоран при R< = — 0,52 (ацетон и этилацетат 3:1 ).

Пример 9. Получение трифенил-(3,4-дидегидро-гексаноил )метиленфосфорана, Приготавливают суспензию соли этилацетиленлития в 0,5-молярном жидком аммонии. К суспензии при

-33 С добавляют раствор из 166,75 r трифенилхлорацетонилфосфорана и

100 мл тетрагидрофурана, причем его вводят ниже поверхности жидкого аммония. Смесь помешивают в течение часа, после чего аммоний испаряется. Твердый осадок растворяют в 300 мл метиленхлорида, суспензию промывают водой, сушат при помощи безводного сульфата натрия, фильтруют, после чего растворитель отгоняется при пониженном давлении. Полученное соединение кристаллизуют при растирании с петролейкым эфиром.

Получают 134,4 г целевого продукта, при этом выход составляет 707..

По тонкослойной хроматографии

R = 0„61 (ацетон и этилацетат в соотношении 3:1 ).! 38283

Аналогично можно получить следующие соединения: трифенил-(3,4-дидегидро-5-метокси-пентаноил)метиленфосфоран при R < = 0,55 (ацетон и этилацетат 3:1); трифенил-(3,4-дидегидро-октаноил)метиленфосфоран при

R = 0,60 (ацетон и этилацетат 3:1 ).

Пример 10. Получение диметил-(2 †ок-5-гептин-1-ил)фосфоната.

20 г (12,9 ммоль) диметилацетонилфосфоната растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана, после чего раствор охлаждают до -78 С. После добавки 23,1 г (219 ммоль) гексаметилфосфорнокислого триамида в раствор с температурой -78 С вводят

12,9 мл раствора бутиллития с гексаном (концентрация 2 ммоль/мл). При данной температуре реакционную смесь 20 помешивают в течение получаса. После последующей добавки в раствор

17,15 г 1-бром-2-бутина и 5 мл тетрагидрофурана реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при 25 (-60) — (-70) С. Далее добавляют

20 мл насыщенно о раствора хлорида натрия, после чего температуру повышают до значения комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют 30

50 мл воды и 50 мл эфира. Фазы отделяют друг от друга, слой воды удаляют при трехкратной обработке эфиром, количество которого при каждой обработке составляет 30 мл. Органические фазы объединяют, промывают

15 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, а растворитель отгоняют при пониженном давле- 40 нии. Получают 22 r соединения, при этом выход составляет 82,57.

Аналогичным способом может быть получен диметил-(2-оксо-5-гептин-!— ил)фосфонат.

Пример 11. Получение 3,3а р

4,5,6,ба Ia -гексагидро-2-оксо-4 р (4ш-хлорфенокси -3-оксо-1-транс-бутенил 7-5o - (р-фенилбензоилокси)-2Нциклопента(Ь) фурана.!

20 г (53,9 ммоль ) 3,3a g, 4,5,6, ба р -гексагидро-2-оксо-4д-формил5 Н -(р-фенил-бензоилокси)-2Н-циклопента (в 7 фурана растворяют в

20 мл безводного дихлорметана. В раствор добавляют 24,0 г (53,9 ммоль)

55 твердого трифенил- (m-õëoðôåíoêñè— ацетонилфосфорана и 0,64 r бензойной кислоты. Реакционную смесь помешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Потом ее разбавляют !

ОО мл дихлорметана и дважды промывают каждый раз 10 мл 1н.соляной кислоты. Органическую фазу сушат безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюи— руют смесью из бензола и этилацетата, составленной в соотношении 3:1.

Фракции, которые в бензолэтилацетатной смеси (4:1) показывают R =

0,26, собирают и концентрируют при пониженном давлении. В итоге получают 21,48 г соединения при этом выход составляет 77Х. Продукт может кристаллизоваться из безводного этанола.

Анализ: R1. = 0,26 (бензол и этилаиетат 4:1) .

Аналогично описанному способу может быть получен 3, Зар 4,5,6,6А р-гексагидро-2-оксо-4 p †(3-оксо-1— транс-ноненил)-5- c((B фенилбензоилокси 1-2Н-циклопента (Ь)фуран, Пример !2. Получение 3,3а, р4,5,б,бар-гексагидро-2-гидрокси-4 (38-гидрокси-1-транс-ноненил )-5 — гидрокси-2Н-циклопентана (Ь7 фурана.

63,7 г (0,117 моль ) З,Зал, 4,5, б,ба!!-гексагидро-2-оксо-4р-(3-оксо1-транс-ноненил)-5-(ll-ôåíèëáåíçoèëокси )-2H-циклопента (Ь 7 фурана растворяют в 200 мл безводного этанола.

Раствор охлаждают до †20 и в него добавляют 240 мл 0,5-молярного этанольного раствора натрийборана.

Реакционную смесь помешивают в течение 30 мин при температурах в интервале от -20 до -25 С, после этого ее выливают в 500 мл 0,1 н.раствора соляной кислоты. Полученную смесь экстрагируют четырежды при помощи 100 мл этилацетата каждый раз. Собранные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт разделяют путем хроматографии на колонках с силикагелем и вымывают смесью иэ этилацетата и бензола, составленной в соотношении 1:1. Двум образованным иэомерам соответствует менее полярный изомер S-конфигурации (R . — 0,33, бензол и этилацетат 1:1). Фракции, для которых R имеет значение от

0,33 до 0,28, собираются отдельно и! 182834

10 концентрируются. Получается 25,6 г менее молярного S аллилового спирта и 23,2 г более полярного R аллилового спирта.

25,6 г менее полярного S-аллилового спирта растворяют в 130 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают в ванне сухой лед — ацетон до -78 С. В раствор с инертным газом закапывают 45,5 мл раствора иэ гидрида диизобутилалюминия с гексаном (концентрация 2,28 ммоль/мл) с такой скоростью, чтобы не превыо сить температуру -60 С. После окончания закапывания реакционную смесь помешивают 30 мин. Далее в смесь добавляют 50 мп 2 н.водного раствора бисульфата натрия, после чего его температура повышается до темпе- 20 ратуры помещения. Реакционную смесь подкисляют до значений рН от 1 до 2 и в нее вливают 300 мл этилацетата.

Фазы отделяют,цруг от друга. Водный слой трижды экстрагируют 20 мл этил- 25 ацетата каждый раз, объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 24,8 г бицикличного лактола (R = 0,45, этилацетат и

30 бенэол 3:11 .

С целью отщепления и-фенилбензоил защитной группы полученныи продукт растворяют в 100 мл безводного метанола и в раствор вводят 6,53 г (35

i0,О47 моль ) сухого карбоната калия.

Суспензию перемешивают в течение получаса, фильтруют, а растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Полученный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и промывают этилацетатом. Фракции, для которых значение Р находится на уровне

0,28, собирают и концентрируют при пониженном давлении. Получают 9,44 г

I соединений, выход ?17 (относительно Б-спирта).

По методу тонкослойной хроматографии Р = 0,28 (этилацета;)„ R, = — 0,3 {бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1 ).

По аналогии с вышеописанным способом могут быть получены следу-ющие соединения: 3, 3a,, 4,5,6,6À,ð-гексагидро-2-гидрокси-4 ð-(3S-гидрокси1-транс-деценил -5Ы-гидрокси-2Н-цик55 лопента- Б)-фур ан при R = 0,3 (бенэол, диоксан и уксусная кислота 20:

:10:1); 3, За,", 4,5,6,6а р -гексагидро-2-гидрокси-4е-(ЗБ-гидрокси-4-(mхлор-фенокси) — 1-транс-бутенил-5)— гидрокси-2Н-циклопента-(Б)-фуран при

R p = 0,23 {этилацетат); 3,3а р 4,5, б,ба, -гексагидро-2-гидрокси-4)1(ЗS-гидроксч-4-метоксиэтокси-1-трансбутенил)-5 d гидрокси-2Н-циклопента(-I-фуран при R г = 0,26 {бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

3, 3а в, 4,5,б,ба р -гексагидро-2-гидрокси-4)3-(3S-гидрокси-l-транс-6,7дидегидро-октенил)-5Ы-гидрокси-2Нциклопента (b)-фуран при R г = 0,27 (этилацетат).

Пример 13. Получение З,За р

4,5,6,ба р -гексагидро-2-гидрокси-4 (ЗБ-гидрокси-1-децинил )-5 -гидрокси2Н-циклопента (f фурана.

55,9 г {0,1 моль ) 3,3a р, 4,5,6, ба р,-гексагидро-2-оксо-4 (З-оксо-l— транс-деценил-5d -)и-фенил-бензоилокси-ЗН-циклопента ГЬ) фурана растворяют в 200 мл безводного дихлорметана„ госле чего при комнатной температуре в раствор закапывают 5,5 мл брома и прибавляют 25„ 6мл (О,3 моль) пиридина. Реакционную смесь нагревают в течение трех часов при проти",Gòîêå. После добавления 100 мл метиленхлорида смесь промывают 50 мл

1 н.соляной кислоты и затем 75 мл метиленхлорида дважды экстрагируют водную фазу. Органические растворы объединяют, промывают 50 мл 5Е-ного раствора бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 64 г сырого продукта, R = 0,3 (бензол и этил4:1).

Этот сырой продукт растворяют в

200 мл безводного этанола. Раствор

ox :,àæäàþò до -20 С и в него добавляют !90 мл 0,5-молярного этанольного раствора бората натрия. Реакционную смесь при температурах от -20 до

-2"- С перемешивают ЗО мин, вливают в 500 мл О,! н.соляной кис;. оты и полученную смесь экстрагируют четыре раза по 100 мл этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат сульфа— там натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате такой обработки сыpGI продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем и бенэолацетатная смесь элюируют. Двум обра""-ованным изомерам соответствует менее полярный изомер Б конфигурации

1382834

35 (R< = 0,2, бензал и ацетат 3:1!. Фракции, для которых значения R от 0,2 до 0,3, собирают по отдельности и концентрируют при пониженном давле5 . нии. Получают 26, 1 г (407 ) менее полярного S аллилового спирта и 25 г более полярного R — аллилового спирта.

26,1 г менее полярного Б аллилового спирта растворяют в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор о охлаждают до -78 С в ванне с сухим льдом и ацетоном. В раствор пад инертным газом закапывают 17,55 мл раствора, образованного из гидрида диизобутилалюминия и гексана (2,28 ммоль/мл, со скоростью, при которой температура раствора не прео вышает -60 С. После закапывания ре- 20 акционную смесь помешивают 30 мин и к ней добавляют 20 мл водного

2 н.раствора бисульфата натрия. Температуру повышают до уровня комнатной температуры. Значение РН у-станав- 25 ливают от 1 до 2 и прибавляют 300 мл этилацетата. Фазы отделяют друг от друга, водную суспензию трижды экстрагируют этилацетатам каждый раз в количестве 20 мл, остаток сушат, 30 фильтруют и отгоняют при пониженном давлении.

Получают 24,3 г бицикличнаго лактола(К = 0,15, бензол и ..этилацетат в соотношении 3:1).

Для отщепления р-фенил-бенэаил защитной группы полученный продукт растворяют в 100 мл безводного метанола. После добавки 5,66 г (0,041 моль) безводного карбоната 40 калия суспензию перемешивают в течение получаса, отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергают хРоматогРафии на ко- 45 лонне с силикагелем и вымывают этилацетатом. Фракции, имеющие значение

RE = 0,25, собирают и выпаривают при пониженном давлении. Получают

10,48 г бромвиниллактола, выход

73,57 (считается íà S — спирт).

По методу тонкаслойной хроматографии R y = 0,25 (этилацетат ).

10,48 r полученного таким образом бромвиниллактала растворяют в

50 мл безводного диметилсульфоксида

55 и при комнатной температуре в этот раствор добавляют 3,12 г (0,027 моль ) третичного бутилата калия. Полученную суспензию при комнатной температуре перемешивают в течение 30 мин, разбавляют 300 мл этилацетата, водную фазу экстрагируют 100 мл воды трижды и промывают 50 мл воды дважды, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт хроматаграфируют на силикагельной колонке и элюируют этилацетат-ацетоновой смесью (4:1). Фракции со значением R = 0,33 (этилацетат ) собирают и концентрируют при пониженном давлении. Получают 6,22 г соединения.

По методу тонкослойной хроматографии R 1 = 0,33 (этилацетат ).

Пример 14. Получение 2,3,4, 17,18,19,20-гектанор-1,5-интер-mфенилен-13,14-дидегидро-16-метоксиэтокси-PgF, метилового эфира.

23,6 r (0,06 моль ) безводного трифенил-(3-карбакси-бензил) фосфонийбрамида помещают в круглую колбу объемом 150 мл, после чего при азатиравании, охлаждении и перемешивании туда же закапывают 58 мл раствора натрийметилсульфенилметида с диметилсульфоксидом (концентрация

2 ммоль/мл). Полученный раствор фосфарана красного цвета в течение

30 мин помешивают при комнатной температуре и далее разбавляют эа счет мл диметилсульфоксида. После добавки 5,72 r (0,02 моль) 3,3а,е 4, 5,6,6а -гексагидра-2-гидрокси-4р(38-гидракси-(4-метоксиэтокси) †!— бутинил)-5 ol -гидрокси-2Н-циклапента(b,фурана реакционную смесь в течение двух часов перемешивают при о

40 С, после этого ее выливают в смесь из 30 г льда и 100 мл воды и при помаши 1 н.раствора бисульфата натрия устанавливают РН, равное 3-4.

Раствор экстрагируют 30 мл этилацетата четыре раза. Объединенные opraнические экстракты трижды экстрагирук,т н. гидроакисью натрия па 16 мл три раза. Соединенные вместе щелочные экстракты при помаши н.раствора бисульфата натрия достигают РН в интервале ат 3,5 да 4. После при— бавления 80 мл диэтилаваго эфира и

10 мл малярнога эфирнаго диазаметанового раствора эфирнь:е фазы отделяют, промывают насьпценньь1 раствором хларида натрия, сушат и при пониженном давлении отгоняют 5,6 г полученного сырага продукта падверга! «8 8 « ют хроматографии на колонке с силикагелем и вымь»вают смесью этилацетята и бензола (3:1). Фракции, для которых Rg.равно 0,23 (зтилацетатбензол в соотношении 3:! ), собирают и концентрируют при пониженном давле= нии. Получают 5 г соединения, выход

607.

По тонкослойнай хроматографии

R1 = 0,23 (этилацетат и бенэол в соотношении 3:1). Н-Н1!К (СВС1,,8): 7.,3-8,! (., 4Н, ароматические протоны); 6,26,7 (m, 2Н, транс Н-5,Н-6); 5,75,95 (m, 2Н, цис H-5рН-6); 4,0-4,35! (m, 3H,H-9, Н-11, Н-15); 3,92 (Б, ЗН, СН -) ! 3,65 (S, ЗН, СН1 Оэфир) .

Аналогично могут быть получены следующие соединения: л1

2,3,4, 17, 18, 19,20-гентанор-l „5интер-ш-фенилен-5-ф тор-1 6- (ш-хлор-фе— фенокси)-PgF gg — метилавый эфир, Rg = 0,3 {бензол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1);

2,4,4,17,18,19,20-гептанар-l,5интер-m-фенилен-16-прапаргил-оксиPgF >< -метиловый эфир, Rl. = 0,36 (бензол, диоксан и уксусная кислота в соотношении 20: 10:1),"

)!

2,3,4, 17, 18, 19,20-гептанор-1,5— интер-ш-фенилен-16-кротил-оксиР@Р сМЕТИЛОВЫй Эфнр, R т = О, 39 (O e Hзол, диоксан и уксусная кислота 20: !О !) 9

2, 3, 4, 1 7, l 8, 1 9, 20-г ел т анар- l,, 5интер-тп-фенилен-lá †(2,2,2-трифторэтокси)-PgFт» -метиловый эфир, R тс = 0,27 (бензол,диоксан и уксусная кислота в соотношении 20:10:! );

2 3 4-тринор-1,5-интер-пт-фенилен17,18-дидегидро-PgF -метиловый эфир,.

R - =0,41 (бензол„ диоксан »л уксусная кйслота 20:10:!);

2,3,,4-тринар-1„.5-интер-m-фенилен » 6-PgF,»-метилавый эфир, R = О,. 59 (бензол, диоксан и ук .усняя кислота

20:10:1);

2,3,4-тринор-l 5-интер-ш-фенилен=.

5-циано-20-метил-PgF @ — метиловый эфир, Rg = 0,4 (бензал,, диаксан и уксусная кислота 20:1 3.",1);

2,3,4-тринор-l,5-интер-ш-фе»аллен»14-бром-17 18-дидегидро-20-этилPgF, -метиловый эфир, R < =: 0,6 (бен-„, зол, диоксан и уксусная кислота 20»

:!o:!);

2,3,4-тринар l,5-»литер

13,14,17,l8-бис-диде"-идро-Pg»»; е== тило:-»ый эфир, R = О» б (Оенэал ДРОК-! О

«»ЯН И yKС т«" Ная КИСЛОТЯ -О; i О; 1 )

2,3,ч-тринор-1,5-интер-m фенилен-!

3,14-дидегидра Л " -РдГ „ †;-»етиловый

» эфир,. R « = О, б (бензол., диаксан и уксусная кислота 20:i0:1,l.

Пример 15, Получение 2,3,4-;pI»I»op-1,5-интер-m-фенилен-!3„!чдидегидрО-POP -амида.

2,5 г (6,3 ммоль) 2,3,- ;-тринор1,5-интер-m-фенилен-!3,!4- идегидра20-тил-PGF. gg"-метилового эфира растворяют в 36 мл этянола и в pBCTI»op д«эбавляют 1,26 г (3,!5 ммоль ):идраокиси натрия в 12 1".-т воды, е;.=-кцио.чную смесь в течение нсчи перемепп»ЗЯЮт т» МЕтаНОЛ ОтГО»»ЯЮТ П»Р»» ПОНИЖЕНнам дав»»етлии . !(oc тя TK-J I»pro BB 7ÿþ T

1 ) мл вОды и О мл насыщеннОГс раст варя хлорида натрия, вследс-.вие чег устянявливяют р!!,, рявное 2, и далее вадчый слой пятикра -:О экстра= гт»руют при помощи этиляце»Bтя в количестве по 20 мл Органические фазы

Объединяют, "óøàò, фильтруют концентрируют при пониженном давлении.

Полученную в результате карбоновую кислоту (2«5 г) растворяют в

20 мл беэвадйа -o:;còêëåíõëopèäа, После -:ОСО, как в рястьар добавляют

,3 г (12,6 ммоль) триэтилямина и

860 г,6.,3 ммо Ib иэобутиловагo эфира хлормуравьиной кислоты, смесь полчаса перемептивяют при -,oìêBTíoé тем,- с кературе. При — 5 С добавляют 30 мл

B»»åòoHèTð»»ëB с ямманием и смесь перемешивают еп;е в те «ение 10 мин, После

=-.того реакционную смесь разбавляют «О мл насыщеннога ря.=т-варя ХЛО1эидя натрия и 10 мл воды. П»олу тенн «лс смесь экстрягируют гятикрятна этиляцетатом в количестве по 20 мл, Соединенные вместе Ор»я!ли-;.=:кие фазы

»IpoмывЯют дваждь» 2 н. соляной кисло «7

- Ой в количестве ilo 2u мл, дважды

57-- II» водным раствором бикарбана, Я .»Ятсия в количестве па 20 мл:-: 2u мл — 2« насыщеннога раствора хлоридB натрия, =;B pet;,. с»лпят r ульфатом нят1эия. гои-.ьт РттЮТ»I KOI»»»BI»TPIIP) K . ПРИ ПОН KE;:HOK»

1 ::,явлении, С =»рец хранятoI pBô»»p « B . ся

::э колонке с =иликB ã åëåм и вымывает > ся смесью адетанэти:тяцетят (3: . J .

Фракции, для Ko Topi r Р > равно О, 25 б е н э 0 i : p Yio K с Я н I« к с «с н ЯЯ». K Bc л О T Я

20 "О.:: 1,. Ооъедт»нятст и капцентр»-:. у 0Т; Р» Пот»!»! Е»»Н»«М и ПВ -тз»»т-.,» Ч I«TG Е

i7oJ..у-»як;т 2.,- 2- г г продукта» Выхс, 93!» .

По тонкослойной хроматографии

R = 0,25 (бензол, диоксан и уксус1 ная кислота 20:20:1).

Пример 16. Получение 2-де5 карбокси-2-циано-2,3,4-тринор-1,5интер-фенилен-13,14-дидегидро-20этил-PgF .

20 Н-NMR (СВС1,d): 0,85 (t,ЗН;

СН,,); 5,45-6,5 (m,2Н, олефинные протоны); 7,2-8,1 (m, 4Н,ароматические протоны).

Пример 17. Получение 2-декарбокси — 2-(!Н-тетразол-5-ил)-2,3

4-тринор-1,5-интер-тп-фенилен-13,14дидегидро-20-этил-PgF <<.

4 г (9,64 ммоль1 2,3,4-тринор1,5-интер-тп-фенилен-13,14-дидегидро20-этил-PgF „ -амида растворяют в

40 мл безводного диметилформамида, после чего в раствор добавляют 7,27 г (48 ммоль) диметилтрибутилсилилхло- 15 рида и 7,9 r (115 ммоль) имидазола.

Смесь в течение ночи перемешивают, затем в нее наливают 400 мл смеси из петролейного эфира и простого эфира (1:1). Органическую фазу трижды промывают водой, по 50 мл каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем ее сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный 25 трис-силил (1О г) растворяют в 40 мл пиридина и в раствор вводят 2,2 г (10,6 ммоль) N,N-дициклогексилкарбодиимида. В течение часа при комнатной температуре реакционную смесь 30 помешивают и разбавляют 250 мл простого эфира. Осаждающуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в 116 мл молярного раствора тетра-и-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 2-х часов. Далее в реакционную смесь добавляют 300 мл 40 этилацетата, ее трижды промывают водой по 40 мп каждый раз, и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем производят сушку, фильтрование и концентрацию при пониженном 45 давлении. Получают 2,,6 г соединения, выход 682.

По методу тонкослойной хроматографии R = 0,3 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1);

Опыт проводят также, как и в примере 16, однако вместо добавки тетра-и-бутиламмонийфторида в качестве растворителя используют 50 мл димегилфармамида и далее добавляют 1,22 г (l9,3 ммоль 1азида натрия и 5,15 r хлорида аммония. Реакционную смесь в течение 3-х часов нагревают при температурах в интервале от 110 до а

120 С, потом охпаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл хлороформа, дважды промывают водой в количестве по 20 мл каждый раз, сушат при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в

20 мл безводного тетрагидрофурана и туда вводят !16 мл тетрабутиламмонийфторида. Смесь при комнатной температуре в течение 3-х часов помешивают, разбавляют 100 мл хлороформа, трижды промывают водой, по

100 мл каждый раз, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получается 2,7 r соединения, выход 65Х.

По методу тонкослойной хроматографии: R = 0,03 (бензол, диоксан и уксусная кислота 20:1О;!).

Пример 18. Получение 2,3,4 —тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14дидегидро-20-этил-PgF,,-метансульфонi Qt амида .

По примеру 15 из 2,3,4-тринор1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-20-этил-PgF, -метилового эфира и изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты получают соответствующий смешанный ангидрид. Раствор этого смешанного ангидрида в 10 мл безводного диметилформамида смешивают с метансульфонкислой амиднатриевой солью, приготовленной из 2,8 г метансульфонкислого амида и 1,36 г этоксида натрия и очищенной от метанола бензолом.

Смесь смешивают с 2 мл гексилметилфосфорнокислого триамида и эту смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. При помощи молярного холодного раствора бисульфата натрия устанавливают рН смеси, равный 3, и далее ее трижды экстрагируют этилацетатом в количестве 30 мл каждый раз. Органические фазы соединяют, промывают водой, сушат, фильтруют, и концентрируют

17 !

1382834 при пониженном давлении. Получают

2,25 г соединения, выход 757..

Анализ: по тонкослойной хромато графии R 0,05 (толуол, диоксан и уксусная кислота 20:10:1

П р и м ер 19. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-ш-фенилен-5-йод13-14,18,19-бис-дидегидро-20-этилPgF, ìåòèëîâîãî эфира.

2,2 г (5,13 ммоль) 2,3,4-тринор1, 5-интер-m— - фенилен-1 3, 1 4, l 8, 19бис-дидегидро-20-этил-PgF << -метило вого эфира растворяют при перемешивании в 10 мл метиленхлорида, пос--15 ле чего туда при помешивании добавляют 52 мл (52,0 ммоль) раствора бикарбоната натрия (концентрация 1 ммоль/мл). К этой двухфазной смеси добавляют 103 мл йодистого

20 раствора с метиленхлоридом (концентрация 0,1 ммоль/мл). Б течение часа реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре, разбавляют 300 мл этилацетата,, со- держание избыточного йода понижают при помощи 5Х-ного раствора тиосульфата натрия. Органический слой отдел. ляют и дважды экстрагируют каждый раз 25 мл этилацетата. Органические

30 фазы собирают, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют при пониженном давлении.

Получают 2,9 r названного в заголовке соединения, 35

По методу тонкослойной хроматографии R<=0,65 и 0,58 (этилацетат и бензол 3:1).

П р и м е. р 20 ° Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-ш-фенилен-5-бром40

16-фтор- 13, 14-диде гидро-20-этил-PgF,— метилового эфира.

470 мг (1,1 ммоль) 2,3,4-тринор1,5-интер-m-фенилен-5-бром-lб-фтор13,14-дидегидро-20-этил-РдР,-метилового эфира растворяют в 5 мл смеси, составленной из безводного хлороформа и тетрагидрофурана в соотношении 1:l. Раствор охлаждают до

-78 С (смесью ацетона и сухого льда) 50 и перемешивают в среде инертного газа. Смесь вводят в порцию 215,4 мг

N-бромсукцинимида. В течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при

-78 С, ванну из ацетона и сухого льда55 удаляют и температуру повышают до уровня комнатной температуры, При этой температуре смесь помешивают полчаса, разбавляют 50 мл хлороформа и трижды промывают водой в количестве по 200 мл каждый раз. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, Получают 560 мг названного в заголовке соединения, По методу тонкослойной хроматографии Р 0,59 и 0,54 (этилацетат, Пример 21. Получение 2,3,4тринор-1,5-интер-г".-фенилен-5-фенилселенил-5-метил-13 14-дидегидро-20этил-PgF„ — ìåòèëoâoãî эфира, Опыт проводят также, как и в примере 20, однако вместо И-бромсуксинимида используют раствор фенилселенилхлорида и метиленхлорида (1,21 мл,, ! MNQJIb/ìë). Получают 650 мг соединения.

Анализ: Р -0,62 и 0,57 (этилацетат).

Пример 22, Получение 2,3Ä4тринор-1,5-интер-m-фенилен-13,14-дидегидро-15-метил-16-фтор-20-этилPgI<-метилового эфира.

К 471 мг (0,85 ммоль) 2,3,4-тринор-1,5-интер-ш-фенилен-5-йод-13,14дидегидро-15-метил-16-фтор-20-этилPgI„ метиловбго эфира добавляют 5 мл дистиллированного 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-она. Полученную смесь при. 50 С перемешивают в течение часа и после этого охлаждают до комнатной температуры, Реакционную смесь разбавляют 100 мл простого эфира, органическую фазу дважды промывают водой по 25 мл каждый раз, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (390 мг) хроматографируют на колонке с силикагелем и вымывают смесью, составленной из прсстого эфира и ацетона в соотношении 3:1, Фракции, для которых R ..==

=0,5 (бензол и этилацетат 3:1), собирают вместе и концентрируют при по= ниженном давлении, Получают 300 мг соединения, Выход 85Х. По методу тонкослойной хроматографии Б =0,5 (бензолэтил и ацетат 3:1, трижды) °

Н-ЯР (CDC1» /): 7, 25-8, 1 (m, 4Н; ароматические протоны); 5,95-5,3 (S, 1H, Е или Н-5); 4,05-4,5 (2H, H-11 и Н-15); 4,75 (dt., )Н, Н-9);

3,95 (ЗН, эфир СН ); 0,85 (t, ЗН, СН.,).

Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения:

138283

2,3,4-тринор-),5-интер-(4-хлор1,3-фенилен)-13,14-дидегидро-20-этилРр;I>-метилоный эфир, Р, =0,64 и 0,60 (этилацетат);

2,3,4- тринор-1,5-интер-(4-фтор1,3-фенилен) — 13,14-дидегидро-20-этилР)Т -метиловый эфир, Р =0,64 и 0,60 (этилацетат);

2,