Способ получения производных /5е/-13,14,18,18,19,19- гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей

Способ получения производных /5е/-13,14,18,18,19,19- гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных простагландина, в частности получения соединений общей ф-лы:

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (imSU(ill 1 (51)4 С 07 С 177/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ l! :, К flATEHTY

1,;., 1г! (21) 3700051/23-04 (22) 10.02.84 (31) P 3306123.8 (32) 18.02. 83 (33) DE (46) 23.03.88. Бюл. N 11 (71) Шеринг АГ (DE) (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Хельмут Форбрюген, Клаус-Штефен, Штюрцебехер, Мартин Хаберей, Экехард Ниллингер. (DE) и Михаэль-Харольд Таун (СВ) (53) 547.514.71.07 (088.8) (56) Патент ФРГ N 3048906, кл. С 07 С 177/00, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (5Г) — 13, 14, 18, 18, 19, 19-ГЕКСАДЕГИДРО-3-ОКСА-6А-КАРБАПРОСТАГЛАНДИНА-I ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных простагландина, в частности получения соединений общей ф-лы:

О С(0)0Н сн, г- ;;-сн р

0Н 0Н где R — СНЭ или С Н,,или их солей стрис-(оксиметил) аминометаном,обладающих антитромбоцитоагрегационной активностью, и может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.

Их синтез ведут этерификацией соответствующего оксипроизводного простагландина с защищенными тетрагидропиранилами оксигруппами с помощью бромуксусной кислоты в присутствии гидрата натрия. Затем отщепляют тетрагидропиранильные группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или переводят его в соль с трис-(оксиметил)аминометаном. HoBhtp вещества способны расширять бронхи и подавлять агрегацию тромбоцитов с лучшей специфичностью, чем известные простагландины с более продолжительным временем действия. В сравнении с

PGI они обладают лучшей стабйльностью при токсичности ЬП, 10 Mr/Kã.

1 табл.

1384196

Изобретение касается способа получения производных (5E)-13, 14,18,18, 19, 19-гекпадегидро-3-окса-ба-карбапростагландина-Ig общей формулы ()

CH>-C>

О

I сн

СН сн

3=-и

OH OH

15 где R — метильная или этильная группа, или их солей с трис-(оксиметил)амино20 метаном..

Целью изобретения является соз1 дайие новых соединений с улучшенны ми фармакологическими свойствами.

Пример f. (5E)-(16S)-13,14- 25

Лидегидро-1 б, 20-диметил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагландин

К раствору 0,4 г 2- t(E)-(1S,5S, 6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)- 3()

-6- ((3$,5S)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил1-би цикло(3,3,01октан-З-илиден -этанола-1 в 12 мл тетрагидрофурана прибавляют 80 мг 55 -ной суспензии гидрида натрия (в минеральном масле), после чего смесь нагревают в течение 1 ч при температуре ее кипения с обратным холодильником. Затем прибавляют раствор 127 мг бромуксусной кислоты 40 в 4 мл тетрагидрофурана, смесь нагревают в течение 18 ч при температуре кипения с обратным холодильником, разбавляют диэтиловым эфиром и производят экстрагирование 5Х-ным 45 раствором гидроокиси натрия четыре раза по 30 мп. Полученный экстракт подкисляют до рН 3 посредством прибавления при 0 С 10 -ного раствора серной кислоты, после чего произво50 дят экстрагирование хлористым метиленом. Органический экстракт встряхивают с насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате получают 220 мг 11, 15-бис

-тетрагидропиранилового эфира (5E)

-(16$) — 13,14-дидегидро-16,20-диметил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карбапростагландина-I>, который для отщепления защитных групп в течение 18 ч перемешивают при 25 С с

15 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10). Смесь упаривают при добавлении толуола, а остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси этилового эфира уксусной кислоты и О, 1-1Х-ной уксусной кислоты. B результате получают 145 мг указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК- спектр (СНС1 )см ",:. 3600, 3400 (широкий),2930, 2223, 1730, 1600, 1425, 1380.

Исходный материал получают следующим образ ом.

1а. (1R, 5S, б S, 7К) — 3, 3-Зтилендиокси- 7- бензоилокси -6-((4$)-2-бром -4-метил-3-оксонон -1- ен — 6-инил)-бицикло (3,3,0)октан.

К суспензии 3,57 г гидрида натрия. (55 .-ная суспензия в минеральном масле) в 360 мл диметоксизтана прибавляют по каплям при 0 С раствор о

21,9 r диметилового эфира 3-метил-2-оксоокт — 5-ин-фосфононой кислоФ ты в 140 мл диметоксиэтана, смесь

D перемешивают в течение 1 ч при 0 С, затем прибавляют к ней 14,56 г измельченного в мелкий порошок N-бромсукци- нимида. Смесь перемешивают в течение

1 ч при 0 С, смешивают с раствором

22,5 r (1R,5S, 6RS, 7R)-З,З-этилендиокси — 7 — бензоилокси-6-формилбицикло(3,3,03октана в 180 мл диметоксиэтана, после чего массу перемешивают в течение 4 ч при 0 С. Затем реакционную смесь разбавляют 3 л диэтилового эфира, промывают до нейтральной реакции промывных вод насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира. После трехкратной хроматографии диастереомерных смешанных фракций получают в виде полярного соединения 8,1 r (1R, 5S, 6S, 7R)-З,З-этилендиокси-7- бензоилокси — 6 — ((4R)-2- бром-4.-метил-З-оксонон-1-ен-6-инил )- бицикло (3,3,01 октана и в виде неполярного соединения 7,4 г указанного соединения, ко1384196 торое представляет собой бесцветное маслообразное вещество.

ИК-спектр,см- : 2935, 2878, l715

1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948.

1b. (1R, 5S, 6S, 7R)-3,3-Этилендиокси-7 — (тетрагидропиран-2-илокси)— 6 - t(3S, 48) -2- бром-4 — метил-3 (тетрагидропиран-2- илокси)-нон-1-ен-6-инил)- бицикло (3,3,01 октан.

К раствору 7,4 г полученного по примеру. 1а кетона в 140 мл метилового спирта при — 20 С прибавляют пор-. циями 3 r боргидрида натрия, после чего смесь перемешивают в течение

30 мин при -20 С. Непосредственно после этого смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме.

Неочищенный продукт (смесь 15-эпиjMepoa) растворяют в 300 мп метилового спирта, прибавляют к раствору

2,95 г углекислого калия, после чего 25 смесь перемешивают в течение 21 ч при 23 С в атмосфере аргона. Непосредственно после этого смесь упари,вают в вакууме, остаток разбавляют диэтиловым эфиром и промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции. Раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате хроматографии на заполненной силикагелем колонке при применении в качестве элюирующего средства смеси диэтилового эфи,ра и хлористого метилена (7/3) получают сначала 2,6 г спирта, имеющего 15 р-.конфигурацию, а также в виде полярного компонента 2,! г спирта, имеющего 15 — конфигурацию (PG— номенклатура), который представляет собой бесцветное маслообразное вещество.

Раствор, содержащий 2, 1 г полученного по аналогии с указанным 15 a— спирта, 20 мг паратолуолсульфокислоты и 1,4 г дигидропирана в 50 мл хлористого метилена, перемешивают в течение 30 мин при 0 С. Непосредственно

50 после этого реакционную смесь выливают в разбавленный раствор кислого углекислого натрия, производят экстрагирование диэтиловым.эфиром, промывают органическую фазу водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают при применении . в качестве элюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира (6/4)

2,6 r указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК вЂ” спектр, см : 2939, 2877, 1450, 969, 948.

1с. (tR, 5S, 6$, 7R) — 7 — (Тетрагидропиран — 2-илокси) -6- Г(38, 4S)— — 4 — метил-3 -(тетрагидропиран — 2илокси)-íîíà-1,6 — диинил) — бицикло(3,3,03октан — 3 — он.

Раствор 290 мг полученного по примеру 1Ь соединения в 2,5 мл диметилсульфоксида и 1 мл тетрагидрофурана смешивают с 112 мг трет -бутилата калия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при 23 С. Затем реакционную смесь разбавляют 10 мп воды и производят экстрагирование три раза по 10 мл смеси диэтилового эфира и гексана (7/3), экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат над насыщенным раствором поваренной соли и затем упаривают в вакууме.

Остаток перемешивают в течение

22 ч с 15 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10), упаривают в вакууме при добавлении толуола и подвергают остаток очистке с помощью хроматографии на силикагеле. Диэтиловым эфиром вымывают 150 мг маслообразного вещества, которое в

5 мл дихлорметана вводят во взаимодействие с t40 мг дигидропирана и

1 мг паратолуолсульфокислоты при

0 С. Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, встряхивают с 5Х-ным раствором кислого углекислого натрия и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле при применении в качестве . рлюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира (1/1) получают

185 мг указанного соединения в виде ресцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см-": 2940, 2876, 2216, 1733, 1020, 970.

1с1. 2- ((E) -(1S, 5S, 68, 7R) -7-(Тетрагидропиран — 2-илокси) -6— (3$, 4$) — 4 -метил -3- (тетрагидропиран — 2-иолокси) -нона — 1, 6-диинил—

-бицикло 13, 3, 0 )октан-3-илиден ) — этанол — 1.

К раствору 529 мг триэтилового эфира фосфорноуксусной кислоты в 10 мл

5 13841 тетрагидрофурана при О С прибавляют

225 мг трет -бутилата калия, смесь перемешивают в течение 10 мин, смешивают с раствором, содержащим О,б r полученного по примеру 1с кетона в

6 мл толуола, после чего смесь перео мешивают в течение 22 ч при 23 С. Затем смесь разбавляют прибавлением

150 мл диэтилового эфира, один раз ! встряхивают с водой и один раз с

20Х-ным раствором гидроокиси натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток со смесью гексана и диэтилового эфира (б/4) фильтруют через силикагель. В результате получают 0,58 r ненасыщенного сложного эфира в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК вЂ” спектр, см-": 2940, 2870, 2212, 1704, 1655, 970.

150 мг литийалюминийгидрида порциями прибавляют при 0 С к перемешиваемому раствору 570 мг полученного сложного эфира в 25 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают в течение

30 мин при 0 С. Избыток реагента разлагают посредством прибавления -по каплям этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют 1 мл воды, перемешивают смесь в течение ч при 20 С, 3 о фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси диэтилового эфира и гексана (3/2). В результате получают в виде неполного соединения 140 мг

2- $(Z) — (1$, 5S, áS, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3$, 4$) — 4 — метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил j - бицикло (3»3,0)октан — 3- илиден -этанола.— .-1 и 180 мг указанного соединения в

45 виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3620, 3450 (широкий), 2940, 2860, 2212, 970, Пример 2. (5E)-(16R)-13,14-Диде гидр о-1 6, 20-диме тил-3-ок с а-1 8, 18, 19, 19-тетрадегицро -ба -карбапростагландин-T..g.

По аналогии с примером 1 из 0,6 r (Е)-(1Б, 5S, 6S, 7R) — 7-(тетрагидропиран -2-илокси)-б- ((ЗБ, 4R) — 4- метил- 3 -(тетрагидропиран-2- 55

-илокси)-нона-1,6-диинил)-бицикло 3,3,0)октан-3->m en J — этанола -1 получают 0,26 г указанного соедине96 6 ния в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-«ектр» см : 3600, 3410 (широкий), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380.

Исходный материал, примененный для получения указанного соединения, получают следующим образом.

2а. (1R, 5S, 6$, 7В) -З,З-Этилен-, диокси — 7-(тетрагидропиран -2-илокси)-бg(3$» 4R)-2- бром-4-метил-3—

-(тетрагидропиран-2- илокси)-ион -1ен -6- инил )-бицикло(3»3»0 )-октан.

По аналогии с примером 1 из 8 r (1R» 5Б, 6$, 7Б.)-3,3 -этилендиокси-7-бензоилокси-6 — t(4R)-2-бром-4-метил-3-оксонон-1-ен- б-инил ) -бицикло(3»3,0)октана (полярный 16-метилдиастереомер по примеру 1а) получают

2,9 r указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 2940, 2878, 1450, 970, 948.

2Ь. (1R, 5Б, 6S, 7К) — 7-(Тетрагидропиран -2- илокси)-6 — ((3$, 4R) .-4-метил-3 -(тетрагидропиран-2-илокси)- нона -1,6-диинил)- бицикло

t 3»3»0)октанон-3.

По аналогии с примером 1с из

2,8 r полученного по примеру 2а соединения получают 1, 7 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектР, см . 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970.

2с. 2- I(E)- (1S, 5S, 6S, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2 -илокси)- б— ((3$» 4R) -4-метил-3 — (тетрагидропиран-2-илокси) — нона -1,6-диицил7-бицикло(3»3,0)-октан-З -илиден)-этанол — 1.

По аналогии с примером 1 из 1,6 r полученного по примеру 2b кетона получают после хроматографического разделения изомеров 0,4 г

2 — ((Z) — (1Б, 5S, 6S, 7R)-7-(тетрагидропиран — 2-илокси)-6 — ((3$, 4К

4- метил-3 -(тетрагидропиран-2— — илокси)-нона -1,6 — диинил ) — бицикло (3»3»0 ) октан — 3- илиден — — этанола -1 в виде полярного компонента 0,5 г указанного соединения, которое представляет собой бесцветное маслообразное вещество.

ИК-спектр, см : 3600, 3440 (широкий), 2942, 2860, 2212, 970, Пример 3. (5E) — (16 RS) 13, 14-Дидегидро-16-метил-3- окса †, 18, 7 13841

19, 19-тетрагидро- ба- карбапростагландин -I<.

По аналогии с примером 1 из 0,45г ,2 — ((E) — (1 S, 5S, 6S 9 7R) -7- (тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((3$, 4RS):— — 4-метил- 3 -(тетрагицропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил) — бицикло . (3,3,03октан-3-илиден }- этанола-1 получают 0,2 г указанного соединеЮ ния в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см : 3610, 3400 (широкий), 2932, 2221, 1730, 1600.

Исходный материал, применяемый для получения указанного соединения, получают следующим образом.

За. (1R, 5$, 6S, 7R)- 3,3-Этилендиокси-7- бензоилокси-6 - f(4 RS)

2- бром — 4 — метил- 3- оксоокт- 120 — ен -6- инил) — бицикло (3, 3, 0) октан, К суспензии 1,81 r гидрида натрия о в 180 мл диметоксиэтана при 0 С прибавляют по каплям раствор 10,5 г диметилового эфира 3 - метил-2- оксо- 25 гепт-5- инфосфоновой кислоты в 70 мл диметоксиэтана, смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, а затем прибаво ляют к ней 7,4 r измельченного в тонкий порошок N-бромсукцинимида.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С, смешивают с раствором

11 4 г (1R, 5S, 6R, 7R)- 3 3- этилендиокси-7- бензоилокси-6 — формилбицик. ло13,3,0)октана в 90 мл диметоксиэтана после чего реакционную массу пе9 о ремешивают в течение 2 ч при 0 С. Зас тем реакционную смесь выливают в насьпценный раствор хлористого аммония и производят экстрагирование диэтило40 вым эфиром. Срганический экстракт промывают водой до нейтральной реак.ции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле при пр 45 мении в качестве элюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира (3/2) получают 8,2 r ненасьпценного кетона в виде бесцветного маслообразного вещества.

ИК-спектр, см ": 2930, 2880, 1712 50

1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945.

ЗЬ. (1R, 5Б, 6$, 7R)- 3,3-Этилен- . диокси-7-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-6- ((3$, 4RS) — 2- бром-4 - метил-3— (тетрагидропиран -2-йлокси)-окт-1- 55 ен-6 инил ) -бицикло 3,3,01октан.

К раствору 5,9 г полученного по примеру За кетона в 140 мл меткпового

96 8 спирта при -40 С прибавляют порциями

2,5 г боргидрида натрия, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при — 40 С. Непосредственно после этого смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упарнвают в вакууме. Неочищенный продукт (смесь

15-эпимеров) растворяют в 200 мл метилового спирта, к раствору прибавляют 2,5 г углекислого калия, после чего смесь перемешивают в течение о

17 ч при 23 С в атмосфере аргона.

Непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют диэтиловым эфиром, после чего производят промывку концентрирован- ным раствором поваренной соли до нейтральной реакции. Органическую фазу сушат над сернокислым магнием и затем упаривают в вакууме. В результате хроматографии на заполненной силикагелем колонке при применении в качестве элюирующего средства смеси диэтилового эфира и хлористого метилена (7/3) получают сначала

1,6 r спирта, имеющего 15 р -конфигурацию, а также в виде полярного компонента 2, 1 r указанного соединения (PG-номенклатура 15 1-окси), которое представляет собой бесцветное маслообразное вещество. Раствор, полученный из 1,6 r of -спирта, 16 мг паратолуолсульфокислоты, 1,5 r дигидропирана и 50 мл хлористого метилена, перемешивают в течение 35 мин при 0 С. Непосредственно после этого производят разбавление диэтиловым эфиром раствор встряхивают с разбавленным раствором углекислого натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле и при применении в качестве элюирующего средства смеси гексана и диэтилового эфира (7/3) получают 2,17 г указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества. о

ИК-спектр, см ": 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948.

3с. (1R, 5S, 6S, 7R) — 7-(Тетрагидропиран-2 -илокси)-6 — ((3$, 4RS) — 4-метил-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-охта — 1,6-диинил) -бицикло (3,3,0)октанон — 3.

1384196 стью.

K раствору 2,30 г полученного по примеру ЗЪ соединения в 23 мл диметилсульфоксида и 10 мл тетрагидрофурана прибавляют 667 мг трет -бути5 лата калия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при 20 С. 3атем реакционную смесь разбавляют прибавлением 100 мл воды и производят экстрагирование смесью диэтилового эфира и гексана (8/2) три раза по

100 мл смеси, экстракт промывают

30 мл.воды и 30 мл насьпценного раствора поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток в течение 22 ч перемешивают с 75 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65/35/10), смесь упаривают в вакууме, после чего полученный остаток 20 подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле. В результате элюирования диэтиловым эфиром получают 1,05 r маслообразного вещества, которое в 40 мл дихлорметана 25 вводят во взаимодействие с 0,91 г дигидропирана и 10 мг паратолуолсульфокислоты при 0 С. Через 30 мин смесь разбавляют диэтиловым эфиром, встряхивают с раствором кислого углекислого натрия и с насьпценным раствором поваренной соли, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме.

После хроматографии на силикагеле при применении в качестве элюирующе,го средства смеси гексана и диэтило- 35 вого эфира (1/1) получают 1,53 г ука"занного соединения в виде бесцветно" го маслообразного вещества.

ИК-спектр,:см- : 2942, 2876, 2210, 40

1737, 1018, 970, 905, 868.

3d. 2 — ((E) — (1$, 5S, 6S, 7R) -7(Тетрагидропиран — 2-илокси) - 6— — ((3 $4RS) — 4-метил-3 — (тетрагидЭ

45 ропиран-2- илокси) — окта -1,6 -диинил) — бицикло (3,3,0)октан-3 -илиден 1 — этанол — 1.

По аналогии с примером 1d из 1,4 г полученного по примеру Зс кетона получают после хроматографического разделения изомеров 0,37 г 2 — I(Z) (1S 5S, 6$, 7R) — 7 — (тетрагидропиран - 2 илокси) - 6 — ((3$, 4RS) — 4 — метил- 3 — (тетрагидропиран— — 2 — илокси) — окта — 1,6 — диинил)-55 бицикло73, 3, 0 )октан — 3 — илиден)— этана — 1 и в виде полярного компонента 0,48 r указанного соединения, 10 которое представляет собой бесцветное.маслообразное вещество.

ИК-спектр, см ": 3600, 3420 (широкий), 2945, 2860, 2225.

Пример 4. Соль (5Е) — (16S)13, 14 — дидегидро — 16, 20 — диметил— 3-окса — 18, 18, 19, 19 -тетрадегидро— ба- карбапростагландина -I< и трис(оксиметил) аминометана.

К раствору 55 мг (5E) — (16S)

13,14 — дидегицро — 16,20 — диметил-3 — окса — 18,18;19,19 вЂ,тетрадегидро-ба — карбапростагландина—

Iq в 8 мл ацетонитрила при 68 С прибавляют раствор 15 мг трис— (оксиметил) аминометана в 0,05 мл воды. Смесь охлаждают при перемешивании, через 16 ч декантацией отделяют продукт от растворителя, после чего остаток сушат в вакууме. В результате получают 40 мг указанного соединения в виде вязкого маслообразного вещества.

ИК-спектр (т абл. KBr), см : 3500 (широкий), 2930, 2222, 1705 (широкий) .

Новые производные простациклина общей формулы I представляют собой ценные биологические активные вещества ° Они способны понижать кровяное давление и расширять бронхи. Кроме того, они могут быть применены для торможения агрегации тромбоцитов.

При аналогичном спектре проявления активности в сравнении с соответствующими.простагландинами целевые соединения (I) обладают более высокой специфичностью и значительно более продолжительным временем проявления активности. В сравнении с PGI они отличаются более высокой стабильноЦелевые соединения проявляют сильную антитромбоцитагрегационную активность, а также более сильное по- . нижающее давление действие, чем соединения (15Е) — (16RS) — 16-метил- 3 — окса — 18, 18, 19, 19 — тетрадегидро-ба — карбапростагландин- Т и (II) и его метилированный в 20 — положении гомолог (III), LD„ целевого продукта по примеру1 10мг/кг °

Это значение лежит в области значений для илопроста.

В таблице приведены данные сравнительных опытов.

1384196

Рецептор -тест

PGI - рецептор, относительный компенсационный фактор К

Понижение кровяного давлени р.о. SH-крысы, %

Относительное торможежение ADP-индуцированной тромбоцитной агрегации в богатой бляш0 ками плазме человека

Соединение

2 мг/кг

PS 20

PD 31

2 мг/кг

PS 18

PD 29

О, 1 мг/кг

3,8

PS 29

PD 43 (пример 1) П р и м е ч а н и е. Опыты проводились с 11,15-диацетатом. После метаболирования в печени диацетат находится в форме диола, и поэтому действует в тесте понижения кровяного давления как 11, 15 — диол.

35 или их солей с трис -(оксиметил)аминометаном, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

Формула изобретения

1. Способ получения производных (5Е) — 13, 14, 18, 18, 19, 19 — гексадегидро-3-окса-ба-карбапростагландина— Ig общей формулы I

-он

НЗ и-Ц

ОТГП ОТГП

1 де R — указано вьппе, 45 ТГП - тетрагидропиранильный остаток, подвергают этерификации бромуксусной кислотой в присутствии гидрида натрия и после этого отщепляют тет50 рагидропиранильные группы и при необходимости переводят целевой продукт в соль с трис-(оксиметил)амино-метаном. где Я. — метильная или этильная группа, ВНИИПИ Заказ 1355/57, Тираж 370

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4