Способ получения азетидинонов

Способ получения азетидинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается получения замещенных азетидннонов (ЛЗТ), в частности соединений общей формулы I: (ШКз)(0)-Ш-Б(0)1- -NR , -С ( О) R , где R , - Н или низший алкил, Н - алкил, хлорметил,метоксиметил, фенил, NH,, NHCHj, ( 4- мётил-2,3-диоксопиперазинил-1, 2-оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, неили замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, NlijJ 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; Hj - группа формулы II или III: CtHs - СНК-С(О) (II); СМ-С(0) (111);где К - -NH-C(o)-N- -CH;),-N(C7H j-)-(CH j) ; М - -(ЯсН- -S-C(NH 5); R - низший алкил или 1-карбоксиизопропил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных вер;еств указанного класса. Синтез АЗТ ведут из 3-бензилоксикарбониламиноазетидинона-2 и хлорсульфонилизо1Ц1аната с последующей обработкой полученного продукта гексаметилдисилазаном или соеди ением формулы IV или V: (СЕ .-Si- E ,-С(о)- -R; (IV); (o)-Ra (V), где R ;-NH,; CHjNH; (CHj)iN; 4-метил-2,3-диоксипиперазинил-li 2-оксооксазолидинил-1, 2- оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолиди- 2-оксоимидазолидинил-1, неили замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-аминоэтил, NH 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; R i - низший алкил, хлорметил или метоксиметил; R, указано выше. Далее полу ченньгй продукт ащшируют ацетил (бензоил хлоридом с последук1Ш 1м восстановлением в присутствии Pd/C в среде диметилформамида или обрабатывают НВг в среде СНаСООН. Затем ацилируют свободную NH -группу кислотой - Rj-C(o), где Hj указано Bbmic, в среде диметилформамида в присутствии N-гидроксибензотриазола или дицнклогексилкарбодиимида. Новые АЗТ проявляют активность при минимально ингибирутощей концентрации , 1,276- 10,857 мг/мл и не токсичны. 1 табл. § (У) 00 CD СО О) см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК д1) 4 С 07 D 205/08, 403/14,413/14

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ НИ

ЫМИО7ЕМ„

К ПАТЕНТУ (21) 3543246/23-04 (22) 03.01.83 (3l) 336537, 368609 (32) 04.01.82, 15.04.82 (33) US (46) 23.04.88. Бил. М 15 (7l) E.P.Cêâèáá энд Санэ, Инк (US) (72) Герман Бройер и Теодор Денцель (DE) (53) 547.718.07(088.8) (56) Несмеянов А,H., Несмеянов Н.А, Начала органической химии. — М.: Химия, 1969, т. 1, с. 376.

Общая органическая химия./Ред.

Д.Бартон и У.Д.Оллис. Т.4. Карбоновые кислоты и их производные. Соединения фосфора./Ред. О.И.Сазерленд.—

М. Химия, 1983, с. 48 °

Патент rl IA М 4207234, кл. С 07 D 205/08, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗЕТИДИНОНОН (57) Изобретение касается получения

l замещенных азетидипонов (АЗТ), в частности соединений общей Аормулы

I: О=С-C (NHR з)-СН -N-C(0)-NH-S(0)

-NR, Ñ(0)Р,где R, — Н или низщий алкил, R — .низщий алкил, хлорметил,метоксиметил, фенил, NH„NHCH>, N(CH) ; 4метил-?,З-диоксопиперазинил-1, 2-оксопирролидинил-1, 2-оксооксазолидинил-1, 2-оксоимидазолидинил-1, неили замещенный в положении 3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, 11Н, 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил; R > — группа формулы II или

ХХХ: С,H < — CHK-C(0) (II); R -0-N=

„„SU „„1391496 А 3

=CM-С(0) (III) ãäå К вЂ” -NH-С(0)-N-ю,),:), Т:Г,),; - -)=). ь -спн,7=-Й; Б, — низ))ий ))лкил или 1-карбоксиизопропил, которые обладают антибактериальной активностьи и могут быть использованы в медицине. Цель — создание новых активных веществ указанного класса.

Синтез АЗТ ведут из 3-бензилоксикарбониламиноазетидинона-2 и хлорсульАонилизоцианата с последующей обработкой полученного продукта гексаметилдисилазаном или соединением формулы +V или Ч: (CH -Ы-NR,— Ñ (О)—

-Б z (IV); i Н

CH NH; (СН з)11 ; 4-метил-2,3-диоксипиперазинил-1, 2-оксооксаэолидинил-1, 2оксопирролидинил-i, 2-оксооксаэолидинил-1; 2-оксоимидаэолидинил-1, неили замещенный в поло ении 3 на низптий алкил, 2-аминоэтил, NH ; 1 †метилэтилиденаминогруппу или мезил; R >— низовий алкил, хлорметил или метоксиметил, R, указано выпе. Далее полу ченньгй продукт ацилируит ацетил(бензоил) хлоридом с последуищим восстановлением в присутствии PcI./Ñ в среде диметилАормамида или обрабатывают

HHr в среде СН,СООН. Затем ацилируит свободнуи .

Н -С(0)0Н, где Н1 указано вьппе, в среде диметилформамида в присутствии

N-гидроксибенэотриазола или дициклогексилкарбодиимида. Новые АЗТ проявляют активность при минимально ингибируищей концентрации 1,27610,857 мг/мл и не токсичны. 1 табл.

1391496

Изобретение относитая к способу получения новых производных азетиди- нона, а именно азетидинонов общей формулы

RPH Aii

P N-С-NHS02N- С вЂ” R 2

II II

0 О

5 (z) где R, — водород или низший алкил;

Б1 — низший алкил, хлорметил, метоксиметил, фенил, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил2,3-диоксопиперазинил !,2оксопирролидинил-l, 2-оксооксазолидинил-l, 2-оксоимидазолидинил-1, незамещенный или замещенный в положении

3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, аминогруппу, 1-метилэтилиденаминогруппу или меэил;

Н вЂ” группа

0 25

С H — СИ-С-6 5

NH-СО- N М вЂ” С Н

0 0

0

Нф амида.

А. Калиевая соль фенилметилового эфира /S/-/1-(/ацетиламино/сульфонил) амино/карбонил/-2-оксо-3-ацетидинил/карбоновой кислоты. (Я)-3- ((Фенилметокси)карбоксид ) амино -2-азетидинон (4,4 r) суспендируют в сухом этилацетате. Смесь oxd лаждают до -5 С и прикапывают 3,1 r хлорсульфонилиэоцианата при перемешивании с такой скоростью, чтобы темгде B — низший алкил или 1-карбоксиизопропил, 35 которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разра40 ботка на основе известных методов способа получения новых производных аэетидинона, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Пример l. .Дикалиевая соль

/3S/Z//-N-/1/(ацетиламино/сульфонил/- 45 амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/2-амико-а-/метоксиимино/-4тиазолацетпература не превышала 0 С. Перемешивание при 0 С продолжают 20 мин. После этого добавляют 4 г гексаметилдисилазана и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды

12 ч. Добавляют ацетилхлорид (3,2 r) и полученный раствор снова перемешивают 48 ч. Затем этилацетат промывают водой и дважды экстрагируют частями (по 50 мл) насыщенного водного раствора бикарбоната. Органический слой удаляют и водную фазу обрабатывают 25%-ным раствором соляной кислоты до рН 1,0. В результате экстракции этилацетатом, сушки и выпаривания растворителя получают 4 r целевого соединения в сыром виде. Этот продукт растворяют в системе ацетон/

/вода (1:1), рН устанавливают равным 6,5, растворители удаляют в вакууме и названное кристаллическое соединение отфильтровывают с помощью эфира. В результате дополнительной очистки, осуществляемой методом хроматографии высокого давления (НР-20), вода/ацетон (9:1) в качестве элюента, получают целевое соединение, т.пл. 130-135 С (разл.).

H. /ЗБ/7//-N-/1-////Ацетиламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3азетидинил/-2-амино-а-/метоксиимино/4-тиазолацетамид, дикалиевая соль.

I S)-Калиевую соль фенилметилового эфира /Б/-/1-//// ацетиламиносуль" фонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (940 мг) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии

500 мг 10_#_-ного палладия на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровывают. К Аильтрату добавляют (Z)-2-амино-а-(метоксиими" но)-4-тиазолуксусную кислоту (450 мг1

1 r дициклогексилкарбодиимида и

150 мг N-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, осадившуюся мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Оставшееся твердое вещество хроматографируют на КР-20 + с использованием в качестве элюента Во ды и в результате получают 400 мг продукта, т.пл. 255-260 С (разл.).

Пример 3. /ЗБ/Z/-2-///2-//1////Ацетиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/- 1/2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэтилен/

1391496 амино/-окси/-?-метилпропановая кислота

А. MBHoKRJIHpRRH соль дифенилметилового эфира 2-///2-///2-//1 †//// ацетиламино/сульфонил/амино/карбо5 нил/-?-оксо-3-аз етидинил/амино /1-/2амино-4-тиазолил/-?-оксиэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевун соль фенилметилового эфи- 10 ра /$/-/I-////ацетиламино/сульфонил/ амино/карбонил/-?-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (1,38 г, пример

IA) гидрирунт в сухом диметилформамиде в присут твин 700 мг 1О -ного палладия на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровывают. Добавляют (2)-2-амино-а-((2(дифенилметокси)-l,l-диметил-2-оксоэтокси)имино -4-тмазолуксусную ки20 слоту (1,32 г), 1,2 г дициклогексилкарбодиимида и 150 r N-гидроксибензотриазола и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель уда- 25 лянт в вакууме. Полученный осадок растворяют в 50 мл ацетона, фильтруют и переливают в 100 мл эфира. Осажденное соединение отфильтровывают и сушат с образованием 2,5 г вещества.

Б. /3$/Х/-2-///2-//1-////Ацетиламино/сульфонил/амина/карбонил/2-оксо-3-азетидинил /амино/-1-/2-амино-4тиазолил/-2-оксоэтилиденамино/-окси/?-метилпропановая кислота.

Монокалиевую соль дифенилметило35 вого эфира 2-///2-//I-////ацетиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/амико/-I-/2-амино-4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-240 метилпропановой кислоты (2,5 r) суспендирунт в 5 мл анизола и охлаждают о до 0 С. Медленно при перемешивании прикалывают трифторуксусную кислоту (12 мл), поддерживая при этом температуру 0 С. Через 3,5 ч раствор переливают в 100 мл эфира, осаждая при этом желаемый продукт. Сырой продукт отфильтровывают и очищают методом

HP-20 хроматографии с использованием в качестве элюента смеси вода/ацетон

50 (9:1) с образованием 620 мг продукта, т.пл. 225-230 С (раэл.).

Пример 3. Фенилметиловый эфир /1-/////хлорацетил/амино/сульAoHHJI/àMHHî/-карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты, ($)-3- ((Фенилметокси)карбонил ) амин< -2-аэетидинон (ф, 4 г) суспендирунт и 150 мл сухого этилацетата.

Полученную смесь охлаждают до -50 С, при переманивании добавляют 3,3 r хлорсульфонилиэоцианата, перемешивание продолжают без обогрева до достижения температуры 0 С. Добавляют

N-(триметилсилил)хлорацетамид (6,0 г1 и раствор перемешивают в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат промывают водой.

Органический слой экстрагируют дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Щелочной водный слой подкислянт до рН 1 с помощью 207-ной соляной кислоты и дважды экстрагирунт порциями по 150 мл этилацетата.

Органические слои объединяют, сушат и выпаривают досуха. Масляный остаток растворяют в 50 мп ацетона и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления I N раствора гидроокиси калия. Растворитель удаляют в вакууме и кристаллический остаток отфильтровывают в присутствии эфира с образованием 3,9 г целевого соединения.

Калиевая соль /3$/В/-И-/2-//1-//// ацетиламино/сульфонил/-амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксо-1-фенил-этил/-4-этил-2,3-диоксо1-пиперазинкарбоксамида.

Следуя методике примера IБ, но заменяя (R)-2-амино-а-(метоксиамино)4-тиазолуксуснун кислоту на (R)-а (((4-этил-2,З-диоксо-1-пипераэинил) карбонил."амино 1бензоуксусную кислоту, получают названное соединение, т.пл.

160-165 С (разл.).

Пример 4. Калиевая соль /3$/

Z//2-амино-1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

Фенилметиловый эфир /1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,0 г, пример 3) медленно добавляют к 20 мл 40У.-ного раствора

НВг в уксусной кислоте при 10 С, Полученный раствор перемешивают 5 мин.

Добавляют сухой диэтиловый эфир (100 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и тщательно сушат, Такое соединение растворяют в 50 мл воды, рН устанавливали равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН и полученный в результате раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 50 мл сухого диметил13914

5 формамида и добавляют (Х)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусную кислоту, 0,04 г И-гидроксибензотриазола и 0,76 r дициклогексилкарбодиими5 да, полученный раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют с использованием НР-20 смолы (элюент — вода) с образованием

0,19 г продукта> т.лл: 215-220"С.

Пример 5. Дикалиевая соль

/ЗБ/Z///-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/-, 5

2-//1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты. енилметиловый эфир /1-/////xJIop ацетил/амина/сульфонил/аминокарбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой

KHcJIoTH (2,0 г, пример 3) добавляют при 5 С при перемешивании к 40 мл

40Х-ного раствора бромистого водоро25 да в уксусной кислоте, через 5 мин получают прозрачный раствор. Медленно прикапывают сухой эфир (200 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Затем белый порошок

30 растворяют в 50 мл воды и рН устанавливают равным 6,5, полученный раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 100 мл сухого диметилформамида и добавляют 2,72 г (Л)-2-амино-à- ((2-(дифенилметокси)- 35

1,1-диметил-2-оксоэтокси )-имино)-4тиазолуксусной кислоты, 0,08 г И-гидроксибензотриаэола и 1,52 r дициклогексилкарбодиимида и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осадок отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток перемешивают с 100 мл сухого эфира и фильтруют. Затем это соединение суспендирунт в 6 мл анизола и охлаждают до 45

-15 С, В этот момент прикапывают

12 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании с такой скоростью, чтобы температура не превышала -10 С, после чего перемешивание продолжают при 50

-10 С 2 ч. Добавляют холодный эфир (200 мп) и осажденное вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и растворяют в 50 мл смеси ацетон/вода (1:1), рН устанавливают рав- 55 ным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН, ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием, 96

6 получают 2,25 r сырого названного продукта. Очистку проводят методом

IIP-20 хроматографии (элюент — водa) с образованием 0,5 г продукта, т.пл.

220-225 С (разл,).

Пример 6. Дикалиевая соль

/3."/"//-2-////1-/2-амино-4-тиазолил/2-//1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амино-/2-оксоэтилиден/амико/окси/-2-метилпропановой кислоты.

А. Монокалиевая соль фенилметипового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/карбаминовой кислоты. (S)-3- 1Г(фенилметокси)карбонил) амино)-2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 100 мл сухого этилацетата.

Полученную смесь охлаждают до -30 С и при перемешивании добавляют 3,4 2 г хлорсульфонилизоцианата. Охлаждение прекращают и, когда температура доо стигает 0 С, получают прозрачный раствор, Через 30 мин при 0 С добавляют 13,9 г И-триметилсилилметоксиацетамида и перемешивание продолжают

24 ч при температуре окружающей среды. После этого этилацетатный раствор промывают водой, сушат и растворитель удаляют. Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН, Ацетон удаляют в вакууме и водный раствор сушат вымораживанием.

Б. Дикалиевая соль /ЗБ/7//-2-///1/2-амико-4-тиазолил/-2-//1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/амико/-2оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Монокалиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (0,43 г) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида. Добавляют палладий на угле (1003, 0,25 r) и через систему барботируют водород в течение 30 мин и при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,42 r (Z)

2-амино-а- ((2-(дифенилметокси)-1,1диметил-2-оксоэтил )-амино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г Л-гидрооксибензотриазола и 0,24 г дициклогексилкарбодиимида, полученный раствор перемешивают при комнатной температу!

12 ч. Осадок отфильтровывают и раст!

39!496 норитель удаляют в вакууме. Остаток суслендирувт в диэтиловом эфире и осадок отфильтровывают (0,76 r). Это соединение суспендирувт н 3 мл аниэола и охлаждают до — 15 С, при перемешивании медленно прикалывают 6 мл трифторуксусной кислоты и перемешивание продолжают так, чтобы температура не превышала -10 С. После этого температуру поддерживают в течение 2 ч. Добавляют холодный диэтиловый эфир (100 мл) и осадок отфильTPoBbtBBloT, T H T p BO де, рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора КОН и полученный раствор хроматографируют на смоле HP-20 с использованием воды в качестве элвента с образонанием 200 мг продукта, т.лл. 245-250 С (разл.).

Пример 7. Калиевая соль /ЗБ/

Z//-2-амино-1 -/!†/////метоксиацетил/ амино/сульфонил/амико/карбонил/-2оксо-3-азетидинил/ -а-/метоксиимино/4-тиазолацетамида.

/S/-/1-/////метоксиацетил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3аэетидинил/карбаминовув кислоту, фенилметилоный эфир, монокалиеную соль (0,5 г) гидрирувт в 30 мл сухого диметилформамида н присутствии 0,25 r

107-ного палладия на угле в течение

30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,22 г (7.)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 r N-гидрооксибензотриазола и 0,21 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение ночи, фильтрувт и выпаривавт досуха. Остаток хроматографируют (HP-20, вода в качестве элюента) с образованием 0,12 r продукта, т ° пл. 170-175 С (разл,).

Пример 8. Дикалиевая соль /3

/ЗБ/Z/-2-///1-/2-амино-4-тиазолил/-2//l-/////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-QKсо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтнлен/амино/оксо/-2-метилпропановой кислоты.

А. Калиевая соль фенилметилового эфира (,,-/1-//аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминоной кислоты, Способ 1. (;-:)-(2-оксо-3-азетидинил)карбаминовув кислоту, фенилметиловый эфир (11 г) растворяют в смеси

200 мл ацетонитрнла и 50 мл дихлорметана. 11олученнув смесь охлаждают

55 до -50 Си при перемешивании добавляют раствор хлорсульфонилиэоцианата (9 г) и 25 мл дихлорметана. После нагренания смеси до -30 С медленно добавляют раствор 6 r аммиака в

60 мл ацетонитрила. Температура реакции повышается до -10 С, затем до

0-5 С. Время реакции 3 ч. Осаждается аммониевая соль названного соединения, ее фильтруют отсасыванием (20 г).

Гырой продукт очищают методом HP-20 хроматографии (100-200 меш),элвируя с помощьв 2000 мл смеси воды и системы вода/ацетон (8:2), отбирают фракции объемом 20 мл. За ходом элюирования следят методом тонкослойной хроматографии. Иэ фракции 142-154 получают выпариванием 9,3 г продукта.

Аммониевую соль названного продук та растворяют в 100 мл воды, расслаивают с помощьв 200 мл этилацетата и лодкислявт. После разделения и промывания водного слоя двумя порциями этилацетата органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат с помощью безводного сульфата магния и выпаривают с образованием 8,1 г названного продукта в виде свободной кислоты.

Способ 2. Смесь, состоящую иэ фенилметилового эфира ($)-(2-оксо-3азетидинил)карбоновой кислоты (11 г) в 175 мл дихлорметана, охлаждают до

-30 С, При леремешивании по каплям в течение 15 мин добавляют 7,7 г хлорсульфонилизоцианата в 75 мл дихлорметана ° Температуру раствора повышают до ООГ в течение 30 мин, После этого прозрачный раствор снова охлаждают до -30 С и добавляют 8 ° 8 г бис (триметилсилил)амина, растворенного н 30 мл дихлорметана, пропуская при этом через колбу сухой азот. Через

1 ч повышают реакционную температуру о до -15 С н течение 30 мин, Растворитель отгоняют в вакууме и остаток обрабатывавт 400 мл эфира с образованием твердого вещества (16,6 r),êoторое промывают еще 20 мл эфира. Из эфирной маточной жидкости получают вторую партию продукта (4,2 г).

Сырой материал (18,0 г) с 20 г смолы HP-20 суспендируют в 30 мл воды и смесь подвергают хроматографической очистке на колонке с HP-20

1 проводя элвирование 3 л воды; 2,5 л смеси вода/ацетон (8:21, 4 л смеси вода/ацетон (7:3) или 6 л смеси во-

13914

9 да/ацетон (6:4). Из последней фракции получают 6,2 г названного продукта, т.кип. 150-152 С.

Б. Калиевая соль фенилметилового эфира /$/-/l-/////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил--2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты. ($)-1-//Аминосульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбамино10 вую кислоту, фенилметилоный эфир, калиевую соль (2 3 г) и 2,2 г карбоната калия перемешивают в 50 мл сухоro диметилформамида с 5 r хлористого бензоила и 0,6 г диметиламинопиридина н течение ночи. Раствори15 тель удаляют н вакууме и остаток экстрагирувт с помощьв этилацетата. Органический слой сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют н смеси вода/ацетон (1:9) и рН устанавливают

20 равным 6,5 с помощью 1 N раствора

К0Н. Ацетон удаляют в вакууме и оставшийся нодный растнор сушат вымораживанием. Очистку полученного н ре25 зультате белого порошка проводят методом HP-20 хроматографии с использованием системы вода/ацетон (9:1) н качестве элюента, в результате получают l,l r продукта, т.пл. 96-99 С (разл.). 30

В. /3$/Z//-2-///1-/2-Амино-4-тиазолил/-2-//1-////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтилинденамино/окси/2-метилпропаноная кислота, дикалиевая соль.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-//// бензоиламино/сульфонил/ амико/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,5 r) гидри- 40 руют в 100 мл сухого диметилформамида н присутствии 0,25 r 107-ного палладия на угле в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывают и добавляют

0,46 г ($)-2-амино-а- ((2-дифенилмет-. 15 окси-!,1-диметил-2-оксоэтокси)имино)4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г Nгидроксибенэотриазола и 0,24 r дициклогексилкарбодиимида и полученный растнор перемешивают 12 ч, Растворитель отгоняют в вакууме и остаток фильтруют в присутствии 100 мл эфира и сушат (0,92 г). Полученное соединение суспендирувт в 2 мл аниэола, охлаждают до -10 С и при перемешина55 нии добавляют 4 мл трифторуксусной кислоты. Указанную температуру поддерживают в течение 5 ч. Затем добав96

10 лявт 100 мл сухого эфира и осадившееся соединение отфильтровывают, растворяют в 5 мл воды и р11 устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора

КОН. Полученный е результате водный раствор хроматографируют на смоле

HP-20 (используя и качестве элюата воду), получают 0,24 г продукта, т.пл. 225-230" С (разл.).

Пример 9. Калиевая соль /3$/

/R//-N-/2-//////бенэоиламино/сульфо» нил/амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/амино-2-оксо-1-фенилэтил/-4-этил?,3-диоксо-1-пиперазин карбоксамида, Калиевую соль фенилметилового эфираа /$/-1-/////бенз оиламино/сульфониламино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (0,25 г) (пример 8Б) гидрируют согласно примеру

8В. К полученному н результате раствору, при перемешивании в течение ночи добавляют (В)-а- t((4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил) карбонил)амино} бензолуксусную кислоту (0,17 r), 0,01 г N-гидроксибензотриазола и

0,13 г дициклогексилкарбодиимида.

Растноритель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют с использованием НР-20 смолы и смеси вода/ацетон (19:1) н качестве элюента с образованием 0,14 г продукта, т.пл. 180-185 С (разл.).

Пример 10. Калиевая соль

/3$/?,//-2-амино-/1-/////бенэоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4тиазолацетат, Калиевую соль фенилметилового эфира /$/-/g-////бенэоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (0,25 г, пример 8Б) гидрируют согласно примеру 8В. К полученному в результате раствору добавляют 0,01 r N-гидроксибензотриазола, 0,11 г (Z)-2-амино-а(MeToKcHHMHHo) — 4-тиазолуксусной кислоты и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют с использованием смолы 11Р-20 и смеси вода/ацетон (19:1) в качестве элюента с образованием 0,05 r продукта, т.пл. 205210 С, Пример 11, Фенилметиловый эфир /S/-1-//////ацетилметиламино/

1391496 сульфо«ил/ами«окарбонил/-2-оксо-3азетиди«ил/карбами«оной кислоты. (; )-3- (((Фе«илметокси)карбон«л1 ами«о -2-азетидинон (2 2 г) суспенФ

5 дируют н 100 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до -50 С при перемешивании. Добавляют хлорсульфонилиэоиианат (1,56 r) и температуру поддерживают н течение 30 мин равной

0 С. После этого добавляют 3,51 г гептаметилдисилазана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют ацетилхлорид (3,14 r) и раствор перемешивают еще 48 ч.

Растноритель удаляют н вакууме, остаток растворяют в среде этилацетата и экстрагируют дважды водой порциями по 50 мл. Водный слой отделяют и этилацетатный раствор сушат с помощью

Na,$0, и выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1), рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора КОН и ацетон удаляют в вакууме. Оставшийся водный раст- 25 вор сушат вымораживанием. Полученное в результате сырое вещество (1,9 r) очищают методом HP-20 хроматографии с образованием 1,03 r продукта.

Калиевая соль /3$/7,//-2-амино-N/1-/////2-метилпропаниол/аминосульфо30 нил/амино/карбо«ил/-2-оксо-3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацеT амида. ($)-3- 1((Фенилметокси)карбонил ) амино -?-азетидинон (2,2 r) суспен- 35 дируют в 100 мл сухого этилацетата, охлаждают до -50 С и добавляют 1,56г хлорсульфонилизоцианата. Через 30 ми«

0 при 0 С получают прозрачный раствор и добавляют 4,78 г 11-триметилсилил-2- 40 метилпропионамида и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Полученный раствор промывают 100 мл воды, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют н смеси вода/ацетон (1:9) 45 и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 N раствора KOH. Ацетон удаляют н вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием 0,28 г соединения. Это соединение растворяют в 50

20 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии 0,1 r 107.-«oro палладия »а угле и течение 30 мин.

Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,1 г ($)-2-амино-а-(метоксиими-55 но,-4-тиазолуксус«ой кислоты, 0,01 r

N-гидроксибе«зотриазола и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растноритель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле HP-20, элюируя системой вода/ацетон (19:1) с образованием 50 мг продукта, т.пл.

185-190 С (раэл. ) .

Пример 12. Калиевая соль

/3S/е//2-амико-N-/1-/////аминокарбо«ил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-3-аэетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилоного эфира /$/-/1-/////аминокарбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/кароаминовой кислоты. ($)-З- (((Фенилметокси)карбонил З амино -2-азетидинон (13,2 г) суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофу0 рана при 0 С. Хлорсульфонилизоцианат (11,1 r) в 80 мл сухого дихлорметана и по каплям при перемешивании добавляют к полученной смеси. Температуру подцерживают с помощью внешнего охлаждения на уровне 0 С в течение 30 мин, Добавляют триметилсилилмоченину (10,5 г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют н вакууме и добавляют 200 мл метанола. Полученный раствор перемешивают 30 мин, растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют, сушат и фильтру.— ют ° После удаления растворителя масляный остаток растноряют в 100 мл ацетона и 10 мл воды и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора гидроокиси калия.

После выпаривания растворителя получают целевое соединение. Выход 11,0r т ° пл. 120-125 С (разл.).

Б. Калиевая соль /3$/К//-2-аминоN-/1-/////аминокарбонил/аминосульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /$/-/l-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,4 г) гидрируют н 100 мп сухого диметилформамида н присутствии 0,7 г 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора. Через 30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают и добавляют 0,66 г (2)-2-амино-а1391496

13 (метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,2 г N-гидроксибензотриаэола. Дициклогексилкарбодиимид (20 мг), растворенный в 100 мл сухого диметил5 формамида, медленно прикапывают в систему при перемешивании в течение

10 ч. Перемешивание продолжают еще

12 ч. Полученную смесь охлаждают до 0 С, осадившуюся мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле HP-20 с использованием в качестве элюента воды. Выход 900 мг, т.пл. 205-210 С (разл.).

Пример 13. Дикалиевая соль

/3S/Z/-2-///2-//1-/////аминокарбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2оксо-3-аэетидинил/амино/-1-/2-амино4-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/ок20 си/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////аминокарбониламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3азетидинил/карбаминрвой кислоты

25 (1,98 r, пример 12A) гидрируют в присутствии 1 r IOX-ного палладия на угле в 200 мл сухого диметилформамида в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают н добавляют 300 мг N-гидроксибензотриазола и 2,5 г (Z)-2-амино-а- f12-(дифенилметокси)-l,l-диметил2-оксоэтокси)имино1-4-тиаэолуксусной кислоты. Дициклогексилкарбодиимид (l,l г), растворенный в 100 мл диметилформамида, медленно прикапывают 35 в систему в течение 10 ч.Затем перемешивание продолжают 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме и твердый остаток суспендируют в 10 мл анизола и охлаждают до О С. При этой темпе- 40 ратуре при перемешивании прикапывают

20 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают равной 0 С с помощью охлаждения. Через 3,5 ч реакцию завершают и раствор переливают 45 в 200 мл эфира. Осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в 10 мп смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 N раствора гидроокиси калия. 50

Ацетон удаляют в вакууме и водную фазу хроматографируют íà HP-20 смоле с использованием в качестве элюента воды. Выход 1,5 г, т.пл. 258 С (разл.), Пример 14. Калиевая соль 55

/3$/R/-/2-//1-/////аминокарбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-аэетидинил/амино/-2-оксо-1-фенил14 этил/-4-этил-2,3-диоксо-!-пиперазинкарбоксамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-1-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3азетидинил/карбаминоной кислоты (l,34 r, пример 12А) гидрируют в присутствии 0,6 г 10Х-ного палладия на угле в качестве катализатора в 100мл сухого диметилформамида в течение

30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 1,23 г (R) a- (j(4-этил2,3-диоксо-l-пиперазинил)карбонил1 амино1бензолуксусной кислоты и 100 мг гидроксибензотриаэола. Дициклогексилкарбодиимид (0,8 г) в 100 мл диметилформамида прикапывают при перемешивании в течение 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле рН-20 с использованием воды в качестве растворителя ° Выход 590 мг, т.пл. 198 С (разл.).

Пример 15. Калиевая соль

/3$/Z//-2-амино-а-/метоксиимино/-N/1-///////метиламино/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-Эазетидинил/-4-тиазолацетамида.

А. Калиевая соль фенилметилового эфира /S/-1-///////метиламино/Kap6oнил/амино/сульфонил/амино/карбонил/

2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты.

Калиевую соль фенилметилового эфира /S/-I-///аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1 г, пример 8А) растворяют в 20 мл сухого диметилформамида. Добавляют метилиэоцианат (500 мг) и раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают смесью ацетон/эфир (1:1) и фильтруют. Выход

0,9 г, т.пл. 153-160 С (разл.).

Б. Калиевая соль /3S/Z//-2-аминоа-/метоксиимино/-N-/1-//////метиламино/карбонил/амико/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового эфира /$/-1-///////метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (437 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 200 мг

10Е-ного палладия на угле. Через

45 мин реакцию завершают и каталиэа1391496

25

КалиеB â соль Ленилметилового с-тожного эфира /"../-/!†//I/метил//метор отфильтровывают. При окружающей температуре и прн перемешиванин добавляют ($) — 2-амино-а-(метоксиимино)—

4-тиазолуксуснув кислоту (220 мг)

50 мг N-гидроксибензотриазола и

300 мг дициклогексилкарбодиимица. Перемешинание продолжают 12 ч, раствор о охлаждают до 0 С и осадившувся мочевину отфильтровывают. Растворитель lð маточной жидкости удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле

HP-20 с использованием воды. Выход

305 мг, т,пл. 220-225 С (разл.). !

Пример 16. Калиевая соль

/3$ !Б!/-4-этил-. 1-=2-//1-////метил/ метиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-?-оксо-3-аэетипиннл/ амино/-2-оксо-1-фенилэтил/-2,3-диоксо-l-пнперазинкарбоксамида.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира !$/-/1-////метил/карбонил/амнно/сульфонил/амино/карбонил2-оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты, 4,4 г (.") -3- !(,фeнилмeтoксн,карбонил)амино)-2-азетидинона суспендирувт í 100 мл сухого тетрагидрофурана и полученную смесь охлаждают до о — 10 С, Нрн этой температуре добавлявт 1,6 г хлорсульфонилизоцианата и

30 реакционной смеси дают достичь комнатной температуры. 5,2 г триметилсилил-lJ, I ;-garage z wmn eev rai добавляют и при комнатной температуре продолжают перемешнва 12 ч. Растворитель 35 удаляют в в 1КууМе, а остаток растворяют в !00 мл этилацетата. Органический раствор дважды промывают порциями воды по 50 мл, 50 мл 2н, фосфорной кислоты и рассолом. Органичес- 40 кий слой выпаривают досуха, остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ацетон (1:1), рН устанавливают равным 6,5

1н, гидроокисьв калия. Ацетон выпаривают в вакууме и водный р, 45 сушат вымораживанием до получения

8 г неочищеш ого целевого соединения, достаточно чистого для дальнейшего использования в последующих реакциях.

Б. Калиевая соль /3$/H/-4-этнл1 -/2-//1-////метил )(метиламино)карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/

2-оксо-3-азетидннил/амино-?-оксо-1— фенилэтил/-2,3-диоксо-l-пиперазин- 55 карбоксамнда ° тиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2оксо-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (900 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии

400 мг 102-ного палладия на угле.

Спустя 30 мнн поглощение водорода прекращается. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании добавляют

700 мг (R)-3-1((4-этил-2,3-диоксо1-пипераэинил)карбонил )-амико)бензолуксусной кислоты, 100 мг N-оксибенэотриаэола и 600 мг дициклогексилкарбодиимида. Спустя 12 ч при комнатной температуре выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на смоле

HP-2О, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон !9:1). Выход 700мг, т.пл. 177 С (разл.).

Пример 17. Дикалиевая соль

/3$/Z!/-2-///1-/2-амино-4-тиаэолил/2-//1-////метил/метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил-2-оксо-3-азетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.

Калиевую соль феннлметилового сложного эфира !$/-/1-////метил/метиламино/карбонил/амина/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/ карбаминовой кислоты (900 мг, пример 16A) 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 450 мг

107.-ного палладия на угле в течение

30 мин. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 r (Z)-2-амино-)- 112-(дифенилметнлокси)-l,l-диметнл-2-оксоэтокси1имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 100 мг N-оксибензотриазола и 600 мг дициклогексилкарбодиимида. Спустя 12 ч раствор охлаждао ют до 0 С и выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают. Раствор выпаривают досуха и остаток отфильтровывают с 50 мл этилацетата. Неочищенное соединение суспендирувт в 2 мл аниэоо ла, охлаждают до -5 С и прикапывавт

6 мл трифторуксусной кислоты с такой скоростьв, чтобы поддерживать температуру О С. Спустя 2 ч добавляют

100 мл сухого эфира и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат.

Неочищенное соединение растворяют в

20 мл воды и рН устанавливают 6,5 lн. гидроокисью калия. После сушки вымораживанием неочищенную калиевую соль

1391496 хроматографируют на смоле HP-20, элюируя водой, а затем сушат вымораживанием. Выход 400 мг, т.пл, 220 С (разл.).

Пример 18. Калиевая соль

/S/7//-2-амипо-Л-(метоксиимино)-N/1-////метил/метиламино/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо3-азетидинил/-4-тиазолацетамида.

Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-/l//метил//метиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/ карбаминовой кислоты (440 мг, пример 18А) гидрируют по примеру 5.

220 мг (Х)-2-амино-(метоксиимино)—

4-тиазолуксусной кислоты, 50 мл N-оксибенэотриазола и 250 мл дициклогексилкарбодиимида добавляют после удаления катализатора, Перемешивание при комнатной температуре продолжают

12 ч. Растворитель удаляют в вакууме„ а остаток хроматографируют на смоле

HP-20, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1). Выход 350 мг (вьщелено сушкой вымораживанием), т.пл. 192 С (раэл.).

Пример 19. Калиевая соль

/ЗБ/Z//-2-///1-(2-амино-4-тиазолил)2-//1-/////(диметиламино,карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-3-аэетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/-2-метилпропановой кислоты.

А. Калиевая соль фенилметилового сложного эфира /S/-/1-/////(диметил амино)карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-3-азетидинил/кар