Способ получения карбостирильных производных

Способ получения карбостирильных производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается карбостирильньос производных, в частности соединений общей формулы I СН(К)СН - С - CH--iiCR, II I - с - ш,-с(о) где К - -OA-C(0)-N R, - Н; R - низший алкил, или К; R j- низший алкил, НО - низший алкил, низшая алкокси - низшая алкильная, низшая алканоилокси-низшая алкильная или бензилокси-низшая алкильная группа; К - Cj-C,-циклоалкил, который может иметь одну, две или три ОН-группы в качестве заместителей; С,-С,о-цйклоалкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, имеющий одну, две или три низшие алкоксигруппы в фенильном кольце; низший алкил, замещенньй 1, 2 или 3-мя ОН-группами, пирвдил или низший алкил, замещенный пиридином. фурилтетрагидрофурилом, 2Н-пиранилом, 4Н-пираншгом, 3,4-дигидро-2Н-пиранилом, тетрагидропиранилом или тиенилом; RJ, R и N, присоединенный к ним как С другим атомом j N, так и без него,могут образовать группу формулы -N-CH2-CH -BR,. при R. - фенил, С,-С,(, -циклоалкил или фенил-низший алкил; В-метин или N; А - насьш1енная С -С -алкиленовая группа или ненасьш5енная С -С -алкиленовая группа; (...) - углерод-углеродная связь между положениями 3 и 4-карбостирильной структуры и представляет собой (-) или () связь; группа ОА-СО находится в 5 или б-по ложении карбостирила при условии, когда RJ - низший алкил, то Н не должен быть С,С,,-циклоалкилом, замещенным 1, 2 или 3-мя ОН-группами/С5-С,о -циклоалкил-низшим алкилом , фенилом, фенил-низшим алKI-UIOM, замещенным 1,2 или 3-мя алкоксигруппами в фениле, которые могут быть использованы Б медицине для предотвращения тромбоза и эмболии. Цель - получение более активных соединений указанного класса. Синтез соединений I ведут из соответствующего оксикарбостирильного производного общей формулы II СЕ (он)сн - С - сн CR СН / СН-- С - N-R,- С(0) СО со О1 о где R, указано вьше; R - 1 низший алкил или ОН, причем, когда ОН в 5- или 6-положении карбостирила, то Rj - Н или низший алкил, а когда R -.011,

СОНИ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

А3

ВСЕСРН}?",р у

13 „,ц

ЖМЬЛьдг 1 :;:;

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ сн = (он)=сн — с

CH - - - CR

/

Ж, — C(0) CH =======СН.— С

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3456112/23-04, 3280901/23-04 (86) PCT/JP 80/00 122 (04. Об. 80) (22) 18.06.82 (23) 11.05.81 (31) 25658/80 (32) 29.02.80 (33) JP (46) 07.05.88. Бюл. Ó 17 (71) Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (ЮР) (72) Такао Ниси, Татсуеси Танака и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.781.785.07(088 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М., 1968, с. 333. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение касается карбостирильных производных, в частности соединений общей формулы I сн=(к) =сн — с — сн" св, il сн=====сн — с - NR --с(о)

° где К вЂ” «ОА-С(0)-N REER+ Rs Н, Rt

Н или низший алкил, или К; Н вЂ” низший алкил, НΠ— низший алкил, низшая алкокси — низшая алкильная, низшая алканоилокси-низшая алкильная или бензилокси-низшая алкильная группа, 8 4 Сз С -циклоалкил которыи может иметь одну, две или три ОН-группы в качестве заместителей; С -С, -цйклоалкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, имекщий одну, две или три низшие алкоксигруппы в фенильном кольце; низший алкил, замещенный 1, 2 или 3-мя 0Н-группами, пиридил или низший алкил, замещенный пиридином, „„SU„„1ЗЫИ() {5) )4 С 07 I3 215/22 //А 61 K 31/47 фурилтетрагидрофурилом, 2Н"пиранилом, 4Н-пиранилом, 3,4-дигидро-2Н-пиранилом, тетрагидропиранилом или тиенилом; R» R4 и N, присоединенный к ним как с другим атомом, И, так и

9 Х-ЫенюВХ " формулы -И-СН -CH -13R -CH CH при

R - фенил, С -С„, -циклоалкил или фенил-низший алкил; Я-метин или NA — насыщенная С--С -алкиленовая

6 группа или ненасыщенная С -С -алки6 леновая группа; (...) — углерод-углеродная связь между положениями 3 и 4-карбостирильной структуры и представляет собой (-) или (=) связь; группа ОА-СО находится в 5 или б-по ложении карбостирила при условии, когда R — низший алкил, то R не 4 должен быть С -С„, -циклоалкилом, замещенным 1, 2 или 3-мя ОН-группами,С -С, -циклоалкил-низшим алкилом, фенилом, фенил-низшим алкилом, замещенным 1,2 или 3-мя алкоксигруппами в фениле, которые могут быть исполь" зованы в медицине для предотвращения тромбоза и эмболии. Цель — получениЕ более активных соединений указанного класса. Синтез соединений I ведут из соответствующего оксикарбостирильного производного общей формулы II где R указано выше; R — Н, низший алкил или ОН, причем, когда ОН в 5или 6-положении карбостирила, то R

Н или низший алкил, а когда Н вЂ”.ОН, 1395140 то в 5- или 6-положении — Н, и соответствующего амида с выделением целеного продукта в свободном виде. Испытания показывают, что соединения I имеют низкую токсичность (LD e

Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных, используемых для предотвращения тромбоза и эмболии.

Цель изобретения — синтез новых карбостирильных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами с менее выраженным побочным действием по сравнению со структурным аналогом.

П р и и е р 1. В 50 мл диметилформамида добавляют 1,73 r б-оксикарбостирола, 1,8 r К СО и 0,5 I Kl °

Полученную смесь нагревают при 60—

70 С при перемешивании, затем к этой смеси постепенно по каплям добавляют

3,2 r N-(2-оксиэтил) -N-(4-хлоробутирил)-циклогексиламина. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают далее при той же самой температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют перегонкой, и полученный при этом остаток растворяют в 200 мл хлороформа, а слой хлороформа промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, 1 -ным водным раствором NaOH и водой в указанной последовательности, а затем сушат

f над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием, а маточный раствор концентрируют, затем полученный остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Полученный таким образом остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-петролейный эфир до получения 0,5 r б- 3-jN-,(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирила. Т. пл.

165-!66 С °

По способу, аналогичному описанному в примере 1, получают соединения примеров 2-39. 1000 мг), оказывают влияние на сердечный ритм при меньших побочных осложнениях, чем у известного 6-(3-(N-!

-метил-N-(2 -метилциклогексил)-амико-. карбонилпропокси -карбостирила, 1 ил

17 табл.

П р H M e р 2. 6- {3-f N-(2-Оксиэти) -11-циклог екс ила минок арбонил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

:5 Т. пл. 139-141,5 С.

Пример 3. б-!3-jN-Метил-N-(8-пиридилметил)аминокарбонил)пропокси1карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T. пл. 1б9,5-171 С.

Пример 4. 6-(3-(11-Этил-N- — (3-пиридил) аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 148-149 С.

Пример 5. б-(3-)N-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил!прояокси -3,4-дигидрокарбостиP HJI °

Бесцветныепризмообразные кристаллы. T. пл. 121,5-123,5 С °

Пример б. 6-1 3-fN-Этил-N-(2-пиридил) аминокарбонил) пропокси)— карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 123-125 С.

Пример 7. 6- (3-(И-Метил-N30

-(2-тиенилметил) аминокарбонил) пропокси) карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл, 133,5-135 С.

Пример 8. 6-f3-(И-Метил-N35> -(2-3,4-дигидро-2Н-пиранилметил) амино, карбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T. пл. 133,5-135 С.

Пример 9. 6- (3-fN-Метил-N40 -(2-тетрагидропиранилметил)аминокар« бонил1пропокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. !50-!51,5 С.

1395140

Пример 10. 6-(3-(И-Этил-N-(3-пиридилметил) аминокарбонил) про, покси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 145-147 C.

Пример 11. 6-13-(И-Метил-И-(2-фурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирип.

Бесцветные иглообразные кристаллы. 10

Т. пл. 125,5-127 С.

Пример 12. 6- (3-tN-метил-N-(2-тетрагидрофурилметил)аминокарбонил) пропокси карбостирип, Бесцветные иглообраэные кристаллы. 15

T. пл. 123-125 C.

П р и и е р 13. 5-(3.(р-(2-0кеиэ тил) -N-цикло r екс иламинок арб онил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. 20

Т. пл. 130-131,5 С.

Hp и м е р 14. 6-fN-Этил-И-(3пиридилметил)аминокарбонилметокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. 25

Т. пл. 82-84 С.

Пример 15. 6-(5-(И-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пентилокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. у0

Т. пл. 81-83 С.

Пример 16. 8-(3-(И-Метил-И-(2-тетрагидропиранилметил)аминокар-бонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 115,5-117 С.

Пример 17. 6-ЕЗ-(N-(2-Оксибутил)-И-циклогексиламинокарбонил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 132-133 С.

Пример 18. 6-(3-(И-(2-Оксиэтил)-И-циклооктиламинокарбонил) пропок си -3, 4-диг идро к арб о с тир ил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 104-107 С.

Пример 19. 6-(3-(N-(2-ОксиIIpoIIHJI) N-циклогексиламинокарбонил1пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 201-203 С.

Пример 20. 6- (3-(И-(4-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил пропокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический-порошок. Т. пл. 153-155,С.

П .р и м е р 21. 6-(4-.1И-(2-0ксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T. пл. 120,5-122,5 С.

Пример 22. 6-(4-(И-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.

П р н м е р 23. 6-{4-(И-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил-)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 91-93 С.

Пример 24. 6-14-)N-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил) бутокси)-3, 4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 112,5-113,5 С.

Пример 25. 6-.(4-(N-(2-0кси" бутил)-И-циклопентиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 102-103 С.

Пример 26. 6-f4-(N-(2-Оксибутил )-N-циклогексиламинокарбонил бутокси)карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок.

Т.ял. 127-128,5 С.

Пример 27. 6-(4-(N-(2,3-Диоксипропил)-И-циклогексиламинокарбонил1бутонси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 138-140 С.

II р и м е р 28. 6-{4-)N-(2-Оксибутил ) -И- цикло ок тиламинок арб онил) б утокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический лоро" . шок. Т. пл. 86-89 С.

П р н м е р 29. 6-(5-1И-(2-Оксибутил ) -N-цикло г ек силаминок арб онил 1п ентилокси -3, 4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок.

Т. пл. 98-100 С.

Пример 30. 7-р-1И-(3-Оксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил,1 пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок.

Т. пл. 140-142 С.

Пример 31. 6-(4-(И-(2-Оксиэтил) — N-циклогексиламинокарбонил1бутокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы, Т. пл. 134-135 С.

Пример 32. 6-f4-jN-Этил-И(2- тетрагидропнранилметил)аминокарб онил1 б утокси -3,, 4-диг ндр скарб о стирил, Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т.пл. 87-88,5 С.

1395140

Пример 33. 6-(4-(Б-Пропил-Й- (2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил)бутокси1-3,4-дигидрокарбос стирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T. пл. 77-79,5 С.

Пример 34. 6-14-(И-Бутил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1 бутокси)-3,4-дигидрокарбости-10

PHJI °

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 93 5-95,5 С.

П р .и м е р 35. 6-I3-(И-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминок арбонил) пропокси) карбос тирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T. пл. 175,5-177 С.

Пример 36. 6-14-(И-(2-Оксиэтил)-N-(3-пиридилметиламинокарбонил)-20 бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T. пл. 80-82,5 С.

Пример 37. 6(-4-(N-(2-0кси-, этил)-И-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 117 л118,5 С.

Пример 38. 6- 4-(N-(3-Окси- 30 пропил)-N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил) бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 98,5-100 С.

:Пример 39, 6-14-(N (4-Ок35 сиб утил) -И- (2-те тра гидро пиранилметил)аминокарбонил|бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 40 лы. Т. пл. 114-116 С.

Пример 40. К 50 мл диметилформамида добавляют 1,9 г 1-бензил -6-окси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,8 r К CO и 0,5 r KI. Смесь нагре- 45 о вают при 60-70 С при перемешивании, затем к ней постепенно по каплям добавляют 3,4 r амида И-этил"N-(2-тетрагидропиранилметил)-5-хлорпентановой кислоты. После окончания до50 бавления реакционную смесь продолжают перемешивать при той же температуре еще в течение 4 ч. Растворитель удаляют перегонкой а полученный при . этом остаток растворяют в 200 мл хлороформа, слой хлороформа промывают

55 разбавленной хлористоводородной кислотой, 1 -ным водным раствором NBOH и водой в укаэанной последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием и маточный раствор концентрируют, затем полученньй при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ: метанол

20:1 (объем/объем). В результате получают 0,6 г 1-бензил-6-f4-(N-(2-тетрагидропиранилметил)-N-этиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного сиропообразного вещества.

ИК-спектр поглощения 1, см

1620, 1690.

Вычислено, %: С 75,29; Н 8,23;

N 6,06.

Найдено, ; С 75,41; Н 8,33;

N 6,21..

Пример 41. В 50 мл диметилформамида добавляют 1,6 г 6-окси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,4 r К СО> и

0,5 г KI. Полученную смесь нагревают о при 60-70 С при перемешивании, затем к ней постепенно по каплям добавляют

3,6 r N-(3-оксипропил)-N-(5-хлоровалерил)-N-циклогексилметиламина, После окончания добавления реакционную смесь продолжают перемешивать при той же самой температуре в течение

5 ч. Растворитель удаляют перегонкой, а полученный таким образом остаток экстрагируют 100 мл хлороформа и слой хлороформа промывают 1%-ным водным раствором N80H разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанной последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натрия.

Осушающий агент удаляют фильтрованием, а маточный раствор концентрируют, затем полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол

40:1 (объем/объем). Полученный элюат концентрируют и полученный остаток перекристалпизовывают из смеси зтилацетат — петролейный эфир до получения 1,1 r 6-14-(N-(циклогексилметил-N- (3-оксипропил) аминокарбонил бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 95-97 С.

По способу, аналогичному описанному в примере 41, получают соединения примеров 42-62.

1395140

Пример 42. 6-(И-(2-оксиэтил) -N-фениламинок арбонилметокси1— карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 162-165 С.

Пример 43. 6-(3- jN-(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) пропокси) карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Ig

Т. пл. 142,5-143,5 С.

Пример 44. 6-13-(И-(2-Окси-1-метилпропил) -N-циклогексилметиламинокарбонил) пропокси1 карбостирил. 15

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 1 79, 5-181, 5 С.

Пример 45. 6-I3-(И-(2-Окси-; этил)-N-бутиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 153-154 С.

Пример 46. 6- 3-(И-ди-(2.-Оксиэтил)аминокарбонил|пропокси1карбостирил. 25

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 47. 6-(4- fN-(2-Оксиэтил) -И-фениламинок арбонил) буток си)—

-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 113-1!6 С.

Пример 48. 6-f4-(И-(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 91,5-93 С.

Пример 49. 6-(4-fN-(2-Оксиэтил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси3-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные пластинчатые кристаллы.

Т. пл. 123-125 С.

Пример 50. 6-(4-(И-(4-Оксибутил) -И-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси3-3,4-дигидрокарбостирил, 45

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 119-120,5 С.

II р и м е р 51, 6-14-(И-(2-Оксибутил)-N-циклогексипаминокарбонил буToKсH3-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы..

Т. пл. 123-125 С.

Пример 52. 6- (4-(И-(5-Оксипентил) — N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси) -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.55

Т, пл. 113,,5-115 С.

Пример 53. 6-(3-tN (4-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 109-111 С.

Пример 54. 6-(4-fN-(5-пропионилоксипентил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси3-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 60-62 С.

Пример 55. 6- (4-I N-(2-Оксиэтил)-И-(P-3,4-диметоксифенэтил)аминокарбонил|бутокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 78-81 С.

Пример 56 ° 6-14-fN-(3-Ацетилоксипропил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)-аминокарбонил1 бутокси)-3, 4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 64,5-66,5 С.

Пример 57. 6-(4-fN-(2,3-Диоксипропил)-И-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т ° пл. 112-114 С.

II р и м е р 58. 6-(4-(И-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил) бутокси) карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 125-128 С.

Пример 59. 6-(3-(N-(2-Оксиэтил)-И-(3-оксициклогексил)аминокарбонил) пропокси) карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 220-224 С.

Н р и и е р 60. 4-(3-fN-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 176-178 С.

Пример 61. 4-Метил-6-(3- . — (N- (2-оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбонил)пропокси) карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 171-173 С.

II p и м е р 62. 1-Этил-6- 4-fN-(4-оксибутил)-И-циклогексилметиламинокарбонил1 бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветное сиропообразное вещество.

ИК-спектр поглощения 1, см

1620, 1670.

Вычислено, : С 73,26; 11 9,56;

N 6,33.

1395140

35

Найдено, Ж: С 73,42; Н 9,41;

N 6,21.

Пример 63. К 100 мл изопропанола добавляют 2 0 r 1-аллил-6-ок5 си-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 мл

ДБУ. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании, а затем к ней добавляют 4,2 г

4-циклогексил-1-f-бромбутилпиперази- Ip на. После окончания добавления реакционную смесь снова кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч, затем концентрируют.

Полученный при этом остаток экстра- 15 гируют хлороформом и полученный слой хлороформа промывают 1 н.водным раствором NaOH и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием и 20 маточный раствор концентрируют. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол 20:1 25 (объем/объем) ° Получили 3,5 r 1-аллил-6- (3-(4-циклогексил-1-пипераэинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного сиропообразного вещества. 30

ИК-спектр поглощения 1, см

1645, 1 680.

Вычислено, Ж: С 71,04; Н 8,84;

N 9,56 °

Найдено, X: С 70,95; H 8,61;

N 9,72.

II p и м е р 64. В 100 мл изопропанола добавляют 1,6 r 6-окси-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 мл ДБУ. Полученную смесь кипятят с обратным хо- 40 лодильником при перемешивании, а затем к ней добавляют 4,2 г 4-циклогексил-1-g-бромбутилпиперазина. После окончания добавления реакционную смесь продолжают кипятить с обратным 45 холодильником при перемешивании в те- . чение 8 ч, а затем концентрируют. По-, лученный остаток экстрагируют хлороформом и слой хлороформа промывают

1 н.водным раствором NaOH и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляют фильтрованием.и маточный раствор концентрируют. Полученный таким образом остаток обрабатывают на хроматографи55 ческой колонке (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол 20:! (объем/объем) . Получают

2,8 r 6-13-(4-циклогексил-1-пипераэи- нилкарбонил)-пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 133—

134 С.

По способу, аналогичному описанному в примере 64, получают соединения примеров 65-70.

II р и м е р 65. 6-13-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил) пропокси)-

-карбостирил.

Бесцветные иглообраэные кристаллы.

Т. пл. 202,5-203 5 С.

Пример 66. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 182,5-183,5 С.

Пример 67. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперидилкарбонил)пропокси1карбостирил.

Бесцветные иглообраэные кристаллы.

Т.пл. 190-191 С.

Пример 68. 6-(3-(4-Бенэил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 174,5-175,5 С.

Пример 69. 6-(3-(4-Цикло гексил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообраэные кристаллы.

Т. пл. 184,5-186,0 С.

Пример 70. 6-13-(4-Бензил-1-пиперндилкарбонил) пропокси) карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 145-146 С.

Используя методику примера 1, получают соединения примеров 71-73.

Пример 71. 6-14-jN-(1-Метил-2-оксипропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Т, пл. 95-98 C.

Пример 72. 6-(4-(4-Фенил— 1-пипера э инилк арбонил) -бутокси) карбостирил.

Т. пл. 196,5-198 С.

Пример 73. 6-j4-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)-бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Т. пл. 188,5-190,5 С.

Данные элементного анализа приведены в табл. 1.

Далее приводятся результаты фармакологических тестов, проведенных для соединений предлагаемого изобретения, 1395

Пример 74. В 50 мл диметилформамида вводят 1,73 г 6-оксикарбостирила, 1,8 r К СО» затем смесь нагревают при 60-70 С с одновременным перемешиванием и постепенно по каплям вводят 3,8 г N-(2-оксиэтил)-Б-(4-M9TBHcóëüôîHèëáóòèðèë)-циклогексиламина. После завершения этого ввода реакционная смесь дополнительно пе- 1О ремешивалась при той же температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют путем выпаривания и полученный после выпаривания осадок.растворяют в 200 мл хлороформа, хлороформный слой промывают разбавленной соляной кислотой, 1Х-ным водным раствором NaOH и водой в указанном порядке.

Хлороформный слой сушат безводньм сульфатом натрия и высушивающее вещество удаляют путем фильтрации, маточный раствор концентрируют, образующийся остаточный продукт кристаллизуют из петролейного эфира. Полученные кристаллы перекристаллизовы- 25 вают из смеси хлороформ — петролейный эфир и в результате получают

0,48 r 6-I3-(И-(2-оксиэтил)-М-циклогексиламинокарбонил1 пропокси) карбостирила. Т. пл. 165-166 С. 30

lI р и м е р 75. В 50 мл диметилформамида вводят !,9 г 1-бензил-6†.окси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,8 г

К СОз, затеи смесь нагревают при

60-70 С,при одновременном перемешивании и после этого в нее по каплям вводят 4,95 r амида И-этил-N-(2-тетрагидропиранилметил)-5-пара-толуолсульфонилпентановой кислоты, После прекращения операции этого ввода реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют путем отгонки и полученный таким образом осадок растворяют в

200 мл хлороформа и хлороформный слой промывают разбавленной соляной кислотой, 1Х-ным раствором NaOH u водой в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом натрия.

Высушивающее вещество удаляют путем фильтрации и маточный раствор концентрируют, полученный остаточный продукт концентрирования обрабатывают в хроматографической колонке с силикагелем (с использованием в качестве растворителя смеси хлороформметанол в объемном отношении (Ч(Ч)

20:1. Получают 51 r l-бензил-6-!4140 12 — (N- (2-те тр агидр опиранилме тил) -N-э тиламинокарбонил) бутокси1-3, 4-дигидрокарбостирила в форме бесцветного сд-ропообраэного продукта.

ИК-спектр поглощения (без примесей) 1620, 1690.

Вычислено, Х: С 75,29; Н 8,23;

N 6,06.

Найдено, %: С 75,39; Н 3,35;

N 6,19 °

Пример 76 ° В 50 ип диметилформамида вводят 1,6 г 6-гидрокси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,4 г К СО

Смесь нагревают при 60-70 С при одновременном перемешивании, затем в. нее медленно по каплям вводят 5,46 г

N-(3-оксипропил)-N- (5-(4-метоксибензилсульфонил)валерил)-И-циклогексилметиламина. После прекращения этого ввода реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляют путем выпаривания и полученный таким образом осадок экстрагируют

100 мл хлороформа, хлороформный слой промывают IХ-ным водным раствором

NaOH, разбавленной соляной кислотой и водой в укаэанном порядке, затем сушат сульфатом натрия. Высушивающее вещество удаляют путем фильтрации и маточный раствор концентрируют, затем полученный в результате остаточный продукт обрабатывают в.хроматографической колонке, наполненной силикагелем (с использованием в качестве растворителя смеси хлороформ:метанол.

40:1 (Ч(Ч). Элюент концентрируют и полученный остаточный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат — петролейный эфир, в результате получают 1,0 r 6-(4-(И-циклогексилметил-Б-(3-оксипропил)аминокарбонил — бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в форме бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 95-97 С.

Используя методику примера 1 получены соединения примеров 77-83.

Пример 77. 6-(3 tN-Циклогексил-И- (2-ацетилоксиэтил)аминокарбоннл) пропокси! карбостирил, т. пл. 137139 С.

Пример 78. 6-(3 tN-Циклогексил-N-(2-бутирилоксиэтил) аминокарбонил1пропокси) карбостирил, т. пл.

95,5-97 С.

Пример 79. 6-(3-fN-Циклогексил-N-(2-изобутирилокcH3 THJI ) амино114

13

1395140 карбонил)пропокси1 карбостирил, т. пл.

107,5-109,5 C.

Пример 80. 6-14-)N-(2,3-Дигидро кс ипро пил ) -N-цикл о о к тнламино5 карбонил)бутокси карбостирил, т. пл.

133-135 С, бесцветные гранулированные кристаллы (из этанол-диэтилового эфира).

Пример 81 ° 6-14-(И-(2,3-Ди-.10 гидроксипропил)-N-циклогептиламинокарбонил)бутокси)карбостирил, т. пл.

129-131 С, порошкообразное вещество (иэ этанол-диэтилового эфира).

Пример 82. 6-(4-(И-(2,3-Дигидроксипропил)-И-циклогептилметиламино к арб онил) б уток си) к арбо с тир ил, бесцветное аморфное твердое вещество, ЯМР-спектр (СЭС1 + Э О); 1,0-2,05 (17Н, m), 2,49 (2Н, широк.), 3,00 — 20

4,10 (9H, р ), 6,72 (IН, g, Х =

9,5 HZ), 6,98 (IН, g, Х = 2,5 HZ), 7,13 (IH, gg, Х = 9,0 HZ, 2,5 HZ), 7,39 (IН, g, J = 9,0 HZ), 7,76 (IH, 9,5 НЕ) ° 25

Пример 83. 6-(3-1Н-(2-Гидроксизтил)-N-циклогексиламинокарбонил)-2-пропенилокси) карбостирил, т. пл.

204"207 С, бесцветные иглообразные кристаллы. 30

В табл. 1 приведены данные элементного анализа соединений примеров .

1-68.

Зависимость между определениями заместителей и примерами, представленными в изобретении, показаны в табл. 2.

Соединения, содержащие заместители, обозначенные в табл. 2 звездочкой ("), обладают фармакологическим дей- 40 ствием.

Фармакологический тест 1.

Способность ингибировать агрегацию тромбоцитов определяют с помощью

AG-11 агрегометра. Образец крови, 45 который используют для тестов, представляет собой смесь I/9 (по объему) цитрата натрия и полного образца крови, собранной у кролика. Указанный образец в течение 10 мин центрифугируют со скоростью 1000 об/мин до по" лучения обогащенной тромйоцитами плазмы (PRP). Полученный таким образом PRP выделяют, а оставшийся образец крови подвергают дальнейшей об55 работке на центрифуге в течение

15 мин со скоростью 3000 об/мин для получения объединенной тромбоцитами плазмы (РРР) .

Количество тромбоцитов в PPP определяют по известному методу и PRP разбавляют PPP для получения PRP-o6разца с концентрацией тромбоцитов

300000/мм для теста агрегации, вызванной аденозиндифосфатом (АрР).

Приготавливают также образец PPP c концентрацией тромбоцитов 450000/мм для теста агрегации, вызванной коллагеном.

О,б мл укаэанного образца PRP добавляют в 0,01 мл раствора тестового соединения заранее определенной концентрации и полученную смесь помещают в термостат с температурой

37 С на 1 мин. Затем 0,07 мп ADP или коллагенового раствора добавляют к смеси. Определяют пропускание смеси и изменение пропускания записывают, используя агрегометр со скоростью перемешивания 1100 об/мин. B этом тесте используют буфер Auren Bегоnal (рН 7,35) для приготовления раствора

АЭР или коллагена. Раствор АВР доводят до концентрации 7,5х10 М, а раствор коллагена приготавливают, растирая 100 мг коллагена с 5 мл указанного буфера. Надосадочную жидкость используют в качестве индуктора. Ацетилсалициловую кислоту используют в качестве контроля для теста агрегации, вызванной ADP, и теста агрегации, вызванной коллагеном соответственно. Ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие определяют в единицах; процент ингибирования определяют по отношению к скорости агрегации контроля. Скорость агрегации рассчитывают по формуле с - а

Скорость агрегации = х 100, Ь - а где а — пропускание PRP;

b — пропускание PRP, содержащего тестовое соединение или индуктор агрегации; с — пропускание PPP.

Ингибирующее действие тестовых соединений на агрегацию тромбоцитов кролика, вызванную.коллагеном, представлено в табл. 3, а аналогичное действие на агрегацию, вызванную АВР, представлено в табл. 4.

Тестовым испытаниям подвергались следующие тестовые соединения, Соединения предлагаемого изобретения (1-29).

16

1395140

1. 6-13-1141-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) пропокси» карбостирил.

2. 6-(3- )N-Этил-N-(3-пиридилметил)аминокарбониламино) пропокси)карбостирил.

3. 6-(3-11)1-Этил-N-(2-пиридил)аминокарбонил) пропокси) карбостирил.

4. 6-13-(N-Метил-N-(2-фурилметил)- 10 аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

5. 6-(3-(N-Метил-N-(2-тиенилметил аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

6. 6-13-(N-Метил-141-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1 пропокси)- 15 карбостирил.

7. 6- 14-(1)1-(2-Оксибутил)-И-циклогексилметиламинокарбонил1бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил.

8. 6-(4-(N-(4-Оксибутил)-N-цикло- 20 гексилметиламинокарбонил)бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил.

9. 6-14-(2-0ксибутил-N-циклооктил-. аминокарбонитД бутокси карбостирил.

10. 6- I 3-(И- (2-Бенз оилоксиэ тил) - 25

-б-циклогексиламннокарбонил)пропоксн)карбостирил.

11. 6-(4-(1)1-(2-Оксиэтил)-М-фениламинокарбонил)бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил. 30

12. 6-{ 4- (И-Бутил-Б- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил) бутокси»-3,4-дигидрокарбостирил.

13. 6-(4-(N-(2-Оксиэтил)-Н-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси»-3,4-пигидпокарбостирил.

14. 6-13-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил) aponокси| карбостирил.

1 5. 6-13- (4-Фенил-1-пипер аз инилкарбонил) про покси1-3, 4-дигидрокарбо-,щ стирил.

l6. 6-13 -(4-Фенил-I-пиперидилкарбонил)пропокси карбостирил °

17. 6-13-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбо- 45 стирил.

18. 6- (3-(4-Циклогексил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

19, 6-(3-(N-(2-Оксиэтил)-1)1-(3-ок сициклогексил)аминокарбонил пропокси)карбостирил.

20. 6-(4-(Н-(2-Оксиэтил)-1)1-(P-3,4-диметоксифенэтил)аминокарбонил) бутокси)карбостирил.

21. 6-14-(И-(3-Ацетилоксипропил)55

-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил) бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил, 22 ° 6-j4-fN-(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил1бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

23. 6-(4" (N-(2-Метоксиэтил)-И-циклогексиламннокарбонил) бутокси) карбостирил.

24. 6-(3-(б-(4-Скснбутил)-Я-циклогексилметиламинокарбонил)пропокси»-3,4-дигидрокарбостирил.

25. 6-(4ф-(5-пропионилоксипентил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

26. 6-(4-(N-(2-бксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил) бутокси -3,4-дигндрокарбо стирил.

27. 5-(Зф-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пронокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

28. 4-Метил-6-13-(Н-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

29. 6- 5-(Б-Метил-Н-(2-тетрагидропиранилметил) амино) карбониппентилокси)карбостирил.

Известные соединения-(сравнительные>30-75).

30. 6- (3-(N-Метил-И-(2-метилциклогексил) аминокарбонил пропокси) карбостирил.

31. 6- (3-(N-метил-N-(4-оксициклогексил)аминокарбонил пропокси)карбостирил.

32. 6-(3-И-Метил-N-(4-ацетилоксициклогексил)аминокарбонил пропокси1— карбостирил.

33. 6- (3-N-Метил-N-(2-3,4 -диметоксифенилэтил)аминокарбонил пропокси|карбостирил.

34. 6- (3-(N-циклогексип-N-бензиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

35. 5-Хлоро-6- (3-(N-метил-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

36, 6-(3-N-Циклогексил-N-(2-хлороциклогексил)аминокарбонил пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

37. 6-12-Окси-(3-(N-метил-N-циклогексиламинокарбонил)) пропокси»карбостирил.

38. 6- (3-(N-метил-И-циклогексиламинокарбонил)-2-метилпропокси)карбсстирил.

39. 8-Окси-5-(3-(Ы-метил-()-циклогексиламинокарбснил)пропокси) -3,4-,дигидрокарбостирил.

40. 6-13-(Н-Бензил-И-(2-3,4 -диметоксифенилэтил)аминокарб)онил)пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

17

18

1395140

41. 6,8-Дихлоро-5-(3-(N-этиланилинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

42; 6- 13-(N-Циклогексиламинокарбо- 5 нил)пропокси карбостирил.

43. 6- j3-(N-Аллил-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

44; 6-(3-(N-Метил-Н-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

45. 6-(3-(N-Метил-Н-циклогексиламинокарбонил) пропокси) карбостирил.

46. 6-(3-(N-Циклогексиланилино- 15 карбонил)пропокси1карбостирил.

47. 6-(3-(N,N-Дициклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

48. 6-(3-(Анилинокарбонил)пропок- 20 си)-3,4-дигидрокарбостирил.

49. 6-(3-(N-Этиланилинокарбонил)пропокси карбостирил.

50. 6-(3-(0 0-Дихлороанилинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбости- 25 рил

51. 6- (4-(N-Бутил-Н-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

52. 5-(3-(N-Метил-Б-циклогексил- 30 аминокарбонил)пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил.

53. 6-(3-(N,N-Дифениламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

54. 6-(1-Этоксикарбонилэтокси),35

-3,4-дигидрокарбостирил.

55. 6-(1-Этоксикарбанилэтокси)карбостирил.

56. 1-Метил-6-(1-этоксикарбонил40 это кси ) -3, 4-дигидро к арб ос тирил.

57. 7-(1-Этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

58. 6-(3-Этоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

59. 6-(1-Амилоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

60. 6-(1-Изопропоксикарбонилэтокси)карбостирил.

61. 5-(3-Этоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

62. 6-(3-Лмилоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

63. 6-(3-Этоксикарбонилпропокси)карбостирил.

64. 6-(6-Этоксикарбонилгексилокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

65. 6-(6-Карбоксигексилокси)-3,4-

-дигидрокарбостирил.

66. 8-(1-Этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

67. 6-(1-Метил-1-карбоксиэтил)—

-3,4-дигидрокарбостирил.

68. 6-(3-Карбоксипропокси}карбостирил.

69. 6-(3-Циклогексилоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

70. б-(И-Изопропиламинокарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

71, б-(Морфолинокарбонилметокси)-3,4-дигидрокарбостирил, 72. 5-(N,N-Лиметиламинокарбонилметокси)-3,4- дигидрокарбостирил.

73. 1-Этил-5-(3-(N-бензиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

74. 6- (3-(N-пропиламинокарбонил)-2-метилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

75. Аспирин.

Дополнительные предлагаемые соединения (76-84).

76. 6-13-(И-(2-Ацетилоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)лропокси) карбостирил.

77. 6-(3- IN-(2-Изобутирилоксиэтил).

-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

78. 6-j3-(N-(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси}карбостирил.

79. 6-13-(N-Метил-И-(цис-2-гидроксициклогексил)аминокарбонил)прапокси1карбостирил.

80. 6-(4-(N-2,3-Дигидроксипропил)-N-циклооктиламинокарбонил) бутокси)карбостирил.

81. 6-$4-(И-(2,3-Дигидроксипропил)-N-циклогептиламинокарбонил1бутокси)карбостирил.

82. 6-14-(И-(2,3-Дигидроксипропил)-Б-циклогептиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.

83. 6-(4-(N-(2,3-Дигидроксипропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.

84. 6-(4-(N-(2,3-Дигидроксипропил)-N-циклогептилметиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.

Фармакологический тест 2.

Противодействие против циклической

AMP фосфодиэстеразы определяют по методу определения активности, т.е. для определения противодействия против циклической АМР фосфодиэстеразы

10 мл раствора, полученного добавлением 1 MM MgC1 к 50 мМ буфера (трисl9

1395140

20 хлористоводородная кислота, рН 7,4), добавляют к тромбоцитам, полученным при дальнейшем центрифугировании PPP кролика при 3000 об/мин в течение

10 мин, и суспендированные тромбоциты измельчают в тефлоновом гомогениэаторе. После этого дважды замораживают препарат и дважды его оттаивают, а затем измельчают 300 с ультразвуком мощностью 200 Вт. После дополнительных 60 мин центрифугирования при

100000 G надосадочную жидкость собирают для использования в качестве неочищенного раствора фермента. 15

10 мл неочищенного буферного раствора вводят в колонку размером "

1,5х20 см, заполненную ДЕАЕ-целлюлозой, которую предварительно буферируют 50 мИ трис-ацетатного буфера 20 (рН 6,0), с последующей промывкой и элюированием 30 мл 50 мИ трис-ацетатным буфером, а затем этот буферный раствор обрабатывают линейным градиентом элюированием от 0 до 0,5 И бу-25 фера ацетат-трис-ацетат (полное количество элюированное составило

30 мл). Скорость потока составляет

0,5 мл/мин, причем собирают фракции по 5 мл каждая. В результате этой,,30 операции получают фракции с низкой активностью менее 2 н.моль/мл/мин