Способ получения карбапенемов

Способ получения карбапенемов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения карбапенемов формулы ОН Щг + .СН. гУ S-CH2-RI , / где R - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2-(Н-метилпиридиний), или 2-(I,6-диметилпиридиний)« или 4-(1 3-диметилпиридиний), или Н,Н-диметил-1,2,3-триазолий, или 2-метил-1,2,3-тиодиазолий, или калиевая соль 4-Ш1и-5-(l-кapбoкcимeтйл3-мeтил-l ,2,3-тpиaзoлия) или 5-(1,4- диметилтетразолия); 3-(I 3-диметилпиридин-4-ил), 3-(1,6-диметилпиридин-2-ил)-б е та-метил, 3-(1,6-диметялпиридин-2-ил), (1 ,3-диметилимнг дазолкл )|, 3- З- (, 2-диметилпирндил) .(1-метиппиридил) , Нметилпиридил) , 3- 2- (1,4-диметилпиридял J, 3- 2-(Н-метилпиридил) , 3,5-(1,4-диметил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил- 1,2,4-триазолил), 2-метил-1,2,3-тиодиазолил; 5-(,4-диметил-1,2,4-триазолил ), 3-(Г;3-диметш1-5-тетразолил); Rj - Н или метильная группа, котр1 1е используются в медицине. Получение . целевых соединений ведут из соответствующего енолфосфата и соединения (HS-CHj.-R,)+(CF,SO,), где R указано вьше, в водно-тетрагидрофурановой смеси в присутствии гидроокиси щелочного металла или в ацетонитриле в присутствии диизопропилэтиламина. Процесс ведут при (-30)-(+5) с последующим снятием защитной группы для получения целевого соединения, 3 табл.

СВОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

А3

0Ю (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1, ®11 жХ

К IlATEHTY (21 ) 3789215/23-04 (22) 07.09.84 (31) 530012 (32) 09.09 ° 83 (33.) US (46) 07.05.88, Бюл. В 17, (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) . (72) Пьер Декстразе (US) (53) 547.747.07(088.$) (56) Патент СНА У 4350631, кл. 260-245.2, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАПЕНЕМОВ (S7) Изобретение относится к способу получения карбаненемов формулы

0Н HR2

CH H Rj

С Э

0 C00 где R, - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2-(N-метилпиридиний), или 2-(l,á-диметнлниридиний), или 4-(1,3-диметилпиридиний), или N,N-диметил-l 2,3-триазолий, или

2-метил-l,2,3-тиодиаэолий, ипи калиевая соль 4-нли"5-(1-карбоксиметил1 11 4 С 07 D 249/04, 249/08, 513/04

З-метил-1,2,3-триазолия) илн 5-(1,4диметилтетразолия); 3-(1 3-диметилпирндин-4-нл), 3- (I, 6-диметилпиридин-2-ил)-бета-метил, 3-(1,6-диметнлпиридин-2-ил), 3" (2-(1,3"диметилимил даэолил)), 3" (3-(1,2-днметилпиридил)), .3- (Э-(1-метилпиридил), 3-(4-(1-метилпиридил)), Э-j2-(1,4-диметилпиридилЦ, 3-(2"(N-метиллиридил)1, 3,5«(1,4-диметил-1,2,4-триазолил), 3-(2,4-диметил-1,2,4-триазолнл), 3-(2,4-диметил1,2,4-триаэолнл), 2-метил-1 2,3-тиодиаэолил; 5-(1,4-диметил-!,2,4-триазолил), 3-(1,3-диметил-5-тетраэолил);

Н - Н или метильная группа, которые используются.в медицине. Получение целевых соединений ведут из соответствующего енолфосфата и соединения (Н$-СН -Н,)+(CFISO ), где RI указано выше, в водно-тетрагидрофурановой смеси в присутствии гидроокиси щелочВ ного металла или в ацетонитриле в присутствии дииэопропилзтиламина ° llpo» цесс ведут при (-30)-(+5) С с последующим снятием защитной группы для получения целевого соединения, Э табл, 1395142

ИзобреТение относится к новому способу получения карбапенемовых антибиотиков, имеющих 2-заместитель формулы - СН вЂ” Е, +

Сн

Ф Щ0,. где R, - присоединенный через кольцевой атом углерода катион 2(N-метилпиридиний), или 2(),б-диметилпиридиний), или 15

4-(I Э-диметилпиридиний), или N N-диметил-1,2,3-триазолий, или 2"метил-1,2,3-тиодиаэолий, или калиевая соль

4-или 5- (1-кврбоксиметил-3- 20 метил-),2,3-.триаэолия или 5(),4-диметилтетразолия); 3(l,3-диметиппиридин"4"ил), 3-(),б-диметилпиридин-2-ил)бета-метил, 3-(l,б-диметил- 25 пиридин-2-ил), 3-, $@(I,Э-диме тилимидазолил Я - g- (3(),2-диметилпиридил, 3" (3(l-метилпиридил)), Э- (4-(1метилпиридилЦ, 3- (2-(1,4- 30 диметилпиридилЦ, Э- (3-(1метилпиридил)), Э-(4-()-метилпириди)), Э- (2- (1, 4-диметиппиридил)), 3" (2-(N-метилпиридил)), 3, 5(1,4-диметил-l,2,4-триаэолил ), 3 (2,4диметил-1,2,4-триаэолил), 3-(2,4-диметил-1,2,4-триаэолил), 2=метил-1,2,3-тиодиазолил, 5-(1,4-диметил-1,2, 40

4-тиаэолил), 3-(1,3-диметил5-тетразолил);

R - водород или метильная группа.

Целью изобретения являЯется усовершенствование способа сийте эа новых производных карбапенемов, проявляющих улучшенную фармакологическую активность»

Пример 1. Получение Э- (4-(N,.

0-диметил-! 2 3-триаэолий)метилтио)У У

50 бМ; (1-(R )-оксиэтнл)-7-оксо-1-азабицикло (3, 2,0) гепт-2-ен-2- карбоксилата.

А. Получение изомера А, Метилтрифторметансульфонат (0,58 мл; 5, ) 6 ммоль), по капляи прибавляют к охлажденному льдом, перемешиваемому раствору 4(метантиоацетат)-)-метил-l 2,3-триаэола (590 мг; 3,52 ммоль) в сухом метиленхлорнде (2 мл), в атмосфере аэотв.

Через 0,5 ч баню убирают и через растворитель удаляют аспиратором.

Оставшееся масло растворяют в нескольких мп воды и раствор охлаждают на ледяной бане. Затем прибавляют хо» лодный раствор гидроокиси натрия (305 мг; 7,59 .ммоль) в нескольких мл воды и реакцию проводят при перемешивании в течение 0,75 ч. Раствор разбавляют до 25 мл водой и рН доводят до 7,5 добавлением твердого моногидрата натрийгидрофосфатв. Затеи

l4 мл этого раствора (около 1,9 ммоль триазолийтиола) прибавляют в охлажденный льдом перемешиваемый раствор енолфосфата (1 0 г; 1,72 ммоль ) в

10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) ° Смесь оставляют перемешиваться в течение.

0,75 ч (в ходе реакции выпадает некоторое количество кристаллического соединения, преимущественно Ма НРО; ).

Суспенэию переносят в автоклав с добавкой некоторого количества ТГФ (20 мл) и воды (20 мл). Прибавляют диэтиловый эфир (30 мл) и 10Х-ный палладий на угле (1,0 r) и смесь гидрируют при давлении 2,8 атм в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и промывают водой (2 5 мл). Обьединенные водные фазы отфильтровывают и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом (около 0,5 мл, 1,5 ч).

После этого желтый раствор хроматографируют (колонка среднего давления с обращенной фазой 35>90 мм, вода в качестве элюентв) и после лиофилиэации получают 395 мг. карбапенема, слегка загрязненного неорганическими соединениями. его очищают ЖХВД (колонкв

Haters Microbondapack 0-18, 10 300 мм, многократное введение, вода в качестве элюента) и получают 3)O.ìã (57X) изомера А в виде рыжевато-коричнево- . го порошка: Н-ЯМР (Р.,О): В 1,23 (ЭН, I6,4 Гц), 3,10 (2Н, д, ?-9,1 Гц)., Эв24 (IHý ке Т в7вбэl Гц) 4 03"

4,71 ()OH, м),, 8,46 (IH, с) ИК (нуйол)й 1760 см УФ (фосфатный буфер, рН 7,4, МО,05) ман= 296 (7500} . В. Получение иэомера В и иэомера С. Метилтрифторметансульфонат (1,60 мл, !4,0 ммоль) по каплям при" бавляют в охлажденный льдом раствор

4-(метантиоацетат)-2-метил-1,2,3-триазола (),20 r, 7,02 ммоль) в сухом метиленхлориде (6 мл) в атмосфере азота. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают

П р и м е >р 2 t5R 6Sj-б-{IR-оксиэтил)-3-(2-метил-1,2,3-тиадиаэолий-4-ил-метилтио)-7"оксо-1-аэабнцикло (39290) гепт-2-ен-2-карбоксилят.

А. Этйловый эфир 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты. Раствор этилового эфира oL-N-карбоксигидразонопро» пионовой кислоты (31, 2 r, О, 154 моль ) в тионилхлориде (80 мл) перемешивают при 23 С в течение 3 ч и нагревают при 70 С в течение 20 мин. Тионилхлорид выпаривают и остаток растирают в гексане {4)430 мл). Красное твердое соединение растворяют в дихлорметане (150 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После высушйвания над сульфатом натрия раствор концентрируют до кристаллизации соединения. После вы" стаивания при 23 С в течение некоторого промежутка времени кристаллы отО фильтровывают {16,8 г, т.пл. 86 С, 69X). Фильтрат концентрируют и очищают на колонке с силикагелем с использованием дихлорметана в качестве элюента и получают 3,17 г, т.пл. 86 С9 !

ЗХ9 ИК (KBr)4M>»(: 1720 cM (сложный эфир); Н-SIMP (CDC1) )() : 1,52 (ЗН, триплет, I7,I Гц, CH CH20), 4,57 (2Н, к, I 79! Гц, СН СН О), 9,47 (IH, с, Н тиадиазола).

В. I 2,3-Тиадиазол-4-ил-метанол.

К суспенэии этилового эфира 1,2,3тиадиазол-4-ил-карбоновой кислоты (18,35 г, 0,1!б моль) в диэтиловом эфире (400 мл) по частям в течение

1 ч прибавляют литийалюмогидрид (2,47 г, 0,065 моль ). Реакционную смесь перемешивают ври 23 С в течение

7 ч и обрабатывают литийалюмогидридом (2,47 г, 0,065 мл). Перемешивание продолжают 24 ч, после чего последо- вательно прибавляют воду (7 мл), l5X-ный раствор гидроокиси натрия ,,(7.мл) и воду (2! мл). После переме" шивания в течение 15 иин эфирный ра, створ декантируют и смолистое соеди" нение экстрагируют диэтиловым эфиром (5>Г100 мл). Эфирные экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют (5,4 г). Сырое .соедине-, ние очищают на колонке с силнквгелем (120 г, 4)(16 см)., эфир используют в качестве элюента и получают 1,3 r, (7X) этилбвого эфира 1,2,3-тиадиазол4-ил-карбоновой кислоты и 2,45 r (I8X) 1,2,3-тиадиаэол-4-нл-иетанола;

ИК {пленка) 1„„„, 3880 (.и (ОН);

1 и изомер С: 284 мг (24X) Н-ЯМР (П О) 0: 1,23 (ЗН, д, Н 6,4 Гц), 3,15 (2Н9 к, I 3979 9,0 Гц), 3;37 (IH, к9 65

I2,6, 6,0 Гц), 3,95-4,65 (!OH, м), 8,62 (IH, с); ИК {нуйол)) 1750 см ;

УФ (фосфатный буфер, рН 7,4, М0,05) „, =298 ни (87600) .

1395! 4

16 ч. Прибавляют дополнительно метилфторметансульфонат (040 мл; 3,56ммоль) и через 3 ч при комнатной температуре растворитель удаляют аспиратором. Ос- 5 таточное масло растирают с серным эфиром и результирующее смолистое соединение растворяют в воде ((5 мл).

Раствор охлаждают на ледяной бане и прибавляют раствор гидроокиси натрия . 1О (844 мг, 21,1 имоль ) в воде (5 мл).

После переиешивания в течение 0,75 ч этот раствор разводят до 60 мл водой и рН доводят до 8 добавлением твердого дигидрофосфата калия. После это- !5 го 40 г этого раствора (около

4,7 ммоль смеси изомерных триазолийтиолов ) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваеиый раствор енолфосфата (2,00 r 3,45 ммолв) в ТГФ 20 (60 мл). Эту смесь оставляют перемешиваться на ледяной бане в течение

0,5 ч,.после чего ее переносят в автоклав, содержащий сусиензию 1ОХ-ного палладия на угле .(2,00 r) и диэти- 26 лового эфира (60 мл). Смесь гидрируют (2,8 атм) в течение ч. Органическую фазу отделяют и промывают водой (2д10 мл). Объединенные водные фазы отфильтровывают и фильтрат кон- 30 центрируют под высоким вакуумом (около 0,5 мл, 1,5 ч). Затеи оставшийся раствор хроматографируют (обращеннофазовая колонка среднего давления, 4)((130 мм, вода в качестве элюента).(и после лиофилизации получают 595 мг смеси изомерных карбапенемов, загрязненной иебольшим количеством неорга" нических соединений. Ее затем разделяют и очищают с помощью БХВД:(ко- 40 локка Vaters Microbonlapack 0-18, 10»

»300 мм, многократное введение, вода в качестве элюента) и получают в порядке злюирования иэомер В: 153 мг (>32); ННГ-ННР (!> 0) S: >,23 (38, Д, 48

2к8,4 Гц), З,I2 28, к, II,4, 8,9 Гц), 3,39 (IH, к, 22,7, 6,0 Гц), 4,07-4,68 (IОН, м), 8,19 (IH, с); ИК (нуйол): 1755 см, УФ (фосфатный буфер, рН 7 9 4, МО 05) Яма»с =296 ни 60 (Я 6700)!

1395142

Н-ЯМР (CDC1 ): 2,31 (1Н с ОН), 5,22 (2Н, с, СН О), 8,5о (!Н, с, H тиадивзолв), С. 1,2,3-Тиадиаэол-4-ил-метанолметансульфонат.Раствор 1,2,3-тиадиаэол-5-ил-метанола (0,75 r, 6,5 ймоль} в дихлорметане (20 мл) охлаждают до

5 С в атмосфере азота и обрабатывают триэтиламином (1,018 мл; 7 ° 3 ммоль) !О и метансулъфонилхлоридом (0,565 мл;

7,3 ммоль). Через 15 мин ледяную.баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Раствор промавают Iн. раствором хлористоводород- 15 ной кислоты (2 2 мл) и водой, сушат над смесью сульфата и окиси магния. и концентрируют. Остаток очищают хроматографически (колонка с силикагелем, 1,5К21 см) с использованием ди- 20 этилового эфира в качестве элюента и получают 0,90 г (7IX} 1,2,3-тиадиаэол-4-ил-метвнолметансульфонвтв, HK (пленка})„„ : 1350 см ($0 ), 1172 см (ЯО ); Н-ЯМР (СРС1,)3 : 25

3,09 (ЗН, с, СН ), 5,75 (2Н, с, СН )

8,72 (2Н, с, Н тивдиазола); УФ (хлористый метилен).4„, „ 251 (Е 1990).

Вычислено, Ж: С 24,78; Н 3,11;

N 14,42; S 33,02 . 30

Найдено, X: С 24,78; Н 3,09;

N 14,66; $ 31 ° 94 и 0,13 r (19X) ди-(1,2,3-тиадивэол-4-ип-метилового)простого эфира: ИК (пленка) 9„»„: 1272 2242, 1200, 986, .805, 728 см, . Н-ЯМР (CDCl }3

5,16 (с, 4Н, СН ), 8,42 (с, 2Н, Н тивдивэола)

Д. 4"Ацетилтиометил"1,2,3-тивди- 40 аэол. К раствору 1,2,3-тиадиазол-4-ил-метансульфоната (0,90 г; 4,6 ммоль) в тетрагидрофураие (9 мл) прибавляют водный раствор (2 мл) тиолацетата натрия, полученного из:тиолуксусной 45 кислоты (0,38 мл 5,3 ммоль) и бикарбоната натрия (0,445 г; 5,3 ммоль).

Результирующую смесь перемешивают о при .23 С в течение I ч и разбавляют диэтиловым эфиром (75 мл). Органичес- 50 кйй раствор промывают водой (3 3 мл), сушат над сульфатом магния и концент рируют. Сырую смесь очищают хроматогрвфически (колонка с силикагелем, l,4è!9 см) с использованием 50Х-ного диэтилового эфира в гексане в качест55 ве элюента и получают 0,60 г (757);

ЙК (пленка) м»кс: 1675 см (С О), Н-ЯМР (CDC1>): 2,37 (ЗН, с, CH ), 4,58 (2Н, с, СН ),8,44{1Н, с, Н тиадиаэола).

Вычислено, X: С 34,47; Н 3,47;

N l6,08; S 36,80

Найдено, X: С 34,48; Н 3,83;

0 16,28; S 36 80, Е. 4-Ацетилтиометил-2-метил-I 2 °

3"тивдиаэолнйтрифторметаисульфонат и 4-ацетилтиометил-З-метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфонат. К раствору 4-вцетилтиометил-l,2,3-тиадивзола (0,60 г; 3,44 ммоль) в смеси диэтипового эфира (4 мл) и дихлорметанв (0,4.мл) прибавляют несколько кристаллов целевых соединений и трифторметилсульфонат (0,407 мл, 3,6 ммоль) в течение 5 мии. Реакцион" ную смесь перемешивают при 23 С в атмосфере азота в течение 6 ч. Белое твердое соединение, являющееся смесью двух целевых соединений, отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и получают 1,05 r (90X), ИК(КВг)

1675 см (СО);. Н-ЯМР (DMCO

d-6} : 2 43 (ЗН с СНзСО$), Зэ33 (с, СН на И-З), 4,57 (с, CH на 0-2) °

4,66 (2Н, с, СН ), 9,55 (Н íà N"2) тиадивзолия), 9,66 (Н на N3 тиадиазолия}.

Вычислено, X: С 20,27; Н 2,38;

N 9,45; $ 32,46

СТН И О $ Р

Найдено, Х: С 24 61; Н 2 57;

N 8,47; $28,21

F . 4-Меркап томе тил-2-метил- l, 2, 3-тиадиаэолийтриф торме тансульфонат и 4-меркаптометил-З-метил-l,2,3-тив" диазолийтрифторметансульфонвт.

Раствор смеси 4-ацетилтиометил-2метил-1,2,3-тиадиазолийтрифторметансульфонвта и 4-вцетилтиометил-3-метилl,2,3-тиадназолийтрнфторметансульфона та (1,05 r, 3,1 ммоль) в бн. хлористоводородной кислоте (10 мл) нагревают при 65 С в атмосфере азота в течение . !,75 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 0,91 r желтого сиропообразного соединения.

Это соединение используют на следующей стадии без очистки.

G. f5R,6 -6-(IR-оксизтил.)-3-(2метил-l,2,3-тиадиаэолий-4-ил-метилтио)-7-оксо-I-аэвбицнкло (3,2,0)гепт2-ен-2-карбоксилат.

Холодный (5оС) раствор (5Н,6$)пара-иит робен вил-6" (I R"окси этил }-3-(дифе нилфошфоно ) -7-оксо-1-аз аб ицикло (3, 2,0 =гепт-2-ен-2-карбоксилата (1 7 г

1395!42

2,92 ммоль) в тетрагидрофуране (I0 мл) обрабатывают раствором серной смеси

4-меркаптометил" 2-метил- 1, 2 ° 3-тиадиазолийтрифторметансульфоната и 4-мер- 5 каптометил-3-метил-l,2,3-триадиаэолийтрифторметансульфоната (0,9 г) в смеси фосфатного буфера (рН 7,2, 0,3 М„ 15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл).Реакционную смесь перемешива- 10 ют в течение I ч и рН поддерживают при 7,2 с помощью 2н. раствора гидроокиси натрия. Перемешивание поддерживают еще в течение 1 ч, затем прибавляют диэтиловый эфир (50 мл)и 103-ный!5 палладий на угле (! г). Результирующую смесь гидрируют при 23 С и 3j1.5 атм в течение 2 ч и фильтруют через цеолит. Органическую фазу отделяют, yasбавляют диэтиловым эфиром..(SO мл) и 20 фосфатным буфером (рН 7,2, 0,3 М, 20 мл) и гидрируют (2 r IOX-ного палладия на угле) в течение 2 ч при

3,5 атм. Водные фазы соединяют (от первого и второго гидрогенолиза), 25

:промывают диэтиловым эфиром и очищают хроматографически на Prep PaE

500-С/18 с использованием воды в качестве элюнрующего растворителя и получают 0,22 r сырого соединения.

Его повторно очищают с помощью ЖХВД, с использованием воды в качестве элю ента и получают 0,040 r (4X) целевого соединения после лиофилизации1

ИК(КВг)!меме.. 3400 (широкий нику 35

ОН), !745 (CO)g-лактама), 1580 (карбоксилат) см, Н-ЯМР (D Q): 1, 23 (ЗН, д, . I 6» 3 Гц, СН ÑÍÎÍ), 3, 04 .

3,05, 3,16 (2Н, м, Н-4),.3,38. (IН, двойной дуплет, I 2,8 Гц, I 6»0 Гц» -. 40

Н-6), 3,9-4,6 (2Н, м, Н"5, CH СКОЙ), 4,51, 4,53 (2Н, с, SCHz) 4,61 (с, 11ФСН ); УФ (вода)%„,„ 224 (Е4345), 262 (Я-4980), 296 (688S)»(Ы =18 (с0,!8, вода), Т<< 9,8 ч (измерено при концентрации IO .М в фосфатном буфере рН 7,4 при 36,8 С), Пример 3. Калиевая соль 3-(5(I"карбоксилатометил-3-метиют-l 2,3триаэолий)-метантиоД-Ы- 1-(R)-окси" . этип)-7"оксо-l-азабицикло(3»2,0 гепт Ю

2-ен-2-карбоновой кислоты;

Литийалюмогидрид (2,83 г, 70,9 ммоль). небольшими порциями прибавляют в перу.мешиваемую суспенэию I-метин-l,2,3триазол-4-карбоновой кислоты (9,00 г, 55

70,9 ммоль) в сухом ТГФ (200 мп).

Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение !5 ч

8 после чего осторожно прибавляют около 20 мл 20Х-ного водного раствора гидроокиси натрия порциями по 1 мл.

Результирующую грануляционную суспенэию отфильтровывают и твердый остаток промывают дополнительным количеством

ТГФ (5х 75 мл). Объединенные растворы

ТГФ сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Реэультирующеежелтое масло очищают хроматографией иа колонке с силикагелем 90 35 мм (порции по 100 мл гексана, смеси этипацетатгексан 1:I и I:3 и в заключение этилацетат - метанол 9:I используют в качестве элюента). Таким образом получают 4-оксиметил-1-метилl,2,3-триазол (3,18 г, 407.) в виде бесцветного масла: Н-ЯМР (CDC1>)3

4,07 (ЗН, с), 4,73 (2Н, д), 7»52 (lH, c) ИК (чистый) 3320 см .

Метансульфонилхлорид (3,82 мл;

69»6 ммоль) по каплям:прибавляют в охлажденный льдом, перемешиваемый раствор спирта (5,67 мл1 41,3 ммоль) и триэтиламина (7,47 мл, 53,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Через

0,5 ч растворитель удаляют и оставшееся твердое соединение растворяют в ацетонитриле (30 мл). Добавляют тиояацетат калия (7,06 r 62,0 ммоль) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Прибавляют дополнительное количество тиолацетата калия (3,0 г, 26,3 ммоль) и суспензию перемешивают еще в течение 16 ч, затем суспензию, имеющую темный цвет, концентрируют и прибавляют воду (10 мл). Эту смесь экстрагируют метиленхлоридом (5х40 мл).

Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель. Оставшееся масло очищают хроматографически на колонке с силикагелем 90 36 мм (в качестве элюента используют гексан, а затем смесь гексан - этилацетат 1:1). При этом получают 4-(метантиолацетат.)-l-метил1»2»8-триазол (5,95 г; 84X) в виде бледно-.розового твердого соединения:

Н-ЯМР (СЭС1 )О ; 2,40 (ЭН, синглет), 4,10 (ЗН, с), 4,20 (2Н, с), 7,53 (IН, с), ИК (нуйол): !675 см

Раствор триазола (!,00 г;

5,85 ммоль) и этилбромацетата (l,48ìë.

)3,3 ммоль) в сухом ацетонитриле (IО мл) нагревают при 60 С в течение

90 ч в атмосфере азота. Pat творитель

1395142 удаляют и оставшееся масЛо растирают с диэтиловым эфиром 4 »25 мл) и получают 1-метил-3-(этилкарбоксиметил)-4-метвнтиоацетат-l,2,3-триаэолийбромид в виде коричневатого смолистого соединения, которое используют непосредственно.

Холодный раствор КОН (0,66 г, . 10

12 ммоль) в воде (5 мл) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор триаэолийбромида в воде (20 мл). Через 20 мин его разводят до 35 мл и прибавляют такое количество твердого дигидрофосфата калия, чтобы рН раствора был равен 8,0. Этот раствор прибавляют затем в перемешиваемый» охлаждвемый льдом раствор фенолфосфата в ТГФ (35 мл). Через

0,5 ч эту смесь переносят в автоклав, содержащий диэтиловый эфир (35 мл) и 10Х-ный пвлладий на угле (1,5 r)

Проводят гидрироввние при 2,8 атм в течение 55 мин, Органическую фазу от- 25 деляют и промывают водой (245 мл).

Объединенные водные фазы отфильтровы" вают и фильтрат концентрируют под высоким вакуумом. Остаточное соединение хроматографируют на обращенно" фазовой колонке (35к120 мм) с исполь" зованием воды в качестве элюента.

Лиофилиэацией фракций, содержащих кврбапенем, получают 1,,20 г зеленого твердого соединения. Его снова хромвтографируют с помощью ЖХВД Haters

Prep. (колонкв Prep. PAK-500ICi> ), используя в качестве элюента 2 ацетонитрилв в воде. Фракции, содержа, щие кврбапенем, объединяют и лиофилизуют. Это соединение снова хроматографируют с помощью ЖХВД (колонка

10%300 мм, Haters Microbondapack

С-18) с использованием воды в каче- стве элюентв и получают после лиофи45 лиэации чистое целевое соединение (190 мг, 17X) в виде бледно-желтого твердого соединения: Н-ЯМР (П 0)3

1,24 (3H» д, Т6,4 Гц), 3,07 (2Н, д, 1"9 Гц)» 3,38 (1Н, к, l=2,7, 6,0 Гц), 4,02-4,30 (ЗН, м), 4,29 (ЗН, с), 5 28 (2Н, с), 8 52 (1Н, c) ИК (нуйол): 1750 см ; УФ (фосфатный буфер, рН 7,4)%макс =29 нм (®

Пример 4. Калиевая соль 3-14(1-карбоксилатометил-3"метил-1,2,3триаэолий)-метантио) -6 - fl-(R) "îêñèэтил)-7-оксо-!-аэабицикло (3»2,0)-гепт

2-ен-2-кврбоновой кислоты.

Смесь этилаэидоацетатв (30,0 г

0,23 моль) и пропилоной кислоты (!4,3 мл, 0,23 моль) в толуоле (75 мл) перемешивают при комнатной температуре. Реакция слабо экзотермичнв, а через 1,5 ч становится сильно экэотермической и при этом требуется охлаждение нв ледяной бане. После окончания экэотермической стадии реакцию проводят.кипячением с обратным холодильником в течение 0,5 ч. После охлаждения на ледяной бане кристаллическое соединение собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством толуолв.

Полученное таким образом сырое соединение (33 3 r, 72X) состоит иэ одного изомера: H-ЯМР (DMCO-66 )5 l 20 (3Н, триплет, Z-7 Гц), 4,15 (2Н, к, I 7 Гц), 5,42. (2H» с), 8,67 (1Н, 3), предположительно 1- (этилкарбоксиметил)-1,2,3-триазол-4-карбоновой кисло. ты.

Раствор карбоновой кислоты (5,00г

25»1 мАоль) и триэтиламина (3,68 мл, 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл) прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор этилхлорформивта (2,52 мл; 26,4 ммоль) в сухом хлористом метилене (50 мл).

Красный раствор перемешивают в тече" ние 0,5 ч, после чего его промыввют водой (10 мл), сушат нвд сульфатом магния и удаляют рвстворитель. Сухой смешанный ангидрид растворяют в ТГФ (50 мл).и медленно добавляют в охлвждаемую льдом суспензию боргидридв натрия (0,72 г; 18,9 ммоль) в ТГФ (50 мл).

После перемешивания в течение 0,5 ч прибавляют дополнительное количество боргидридв натрия (0,30 г; 7,9 ммоль) и реакцию проводят в ледяной бане в течение l ч. Затем добавляют воду (5 мл) и через 10 мин прибавляют

l0X-ный водный раствор НС1 (3 мл).

После дегазирования при перемешивании прибавляют твердый карбонат калия-,(2 г). Затеи органическую фазу удаляют и оставшуюся белую пасту дополнительно экстрагируют ТГФ. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Проводят очистку хроматографией на силикагеле, элюируют гексаном смесью этилацетат - гексан и в кон" це этилацетатом и получают 1-(этилкарбоксиметил)-4-оксиметил-l,2,3-триазол (2,04 r, 44X) в виде белого

1395! 42

12!

I кристаллического соединения: ОН=ЛИР (СОС1 )8 : 1,28 (ЗН, т,.I+7 Гц), i,23 (2Н, к,.I ? Гц), 4,75 (2Н, с), 4,85 (2Н, с)э 7 « 73 (IН, с).

Дииэопропилаэоднкарбоксилат (4,11 мл 20,8 ммоль) по капляи прибавляют в охлаждаемый льдом раствор трифенилфосфина (5,47 r 20,8 ммоль ) в сухом ТГФ (100 мл) в атмосфере вэо-!О тв. Через 0,5 ч в эту смесь прибавляют охлаждаемый льдом раствор спирта (1,93 г; 10,4 ммоль) и тиолуксусной кислоты (1,49 мл; 20,8 ммоль) в сухом ТГФ (50 ил) в атмосфере азота.

Эту смесь выдерживают в течение 2 ч на ледяной бане и затем дополнительно

12 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удаляют. Реакционную смесь хроматографируют нв си. 20 ликагеле (40 r, элюируют порциями по

100 мл гексвна, 5, 10 15,...,50X-ных смесей этилвцетата и гексаив). Фракции, содержащие тиолацетат объединяют и снова хроматографируют на силикв- 25 геле (60 г, элюируют порциями по 200ил гексана, 5, 10, 15 и 20Х-ных.смесей этилацетата и гексвна и 22,5, 25,27, 5...,35X-ных смесей этилвцетата и гексана). Таким образом получают

If24 r (49X) .I"(ýòèëêàðáîêcHìåòèë)-4метантиолацетата-1,2,3-триазола в виде кристаллического твердого соединения: Н-ЯМР о: 1,28 (ЗН, т, Т *7 Гц), 2,37 (ЗН, с), 3,87 (2Н, с), 3,90 (2Н, к, I ? Гц), 5,12 (2Н, с), 7,63 (1Н с), ИК (нуйол): 1735, !780 см, и дополнительно 1,40 r соединения, загрязненного трифеннлфосфиноксидом.

4 40

Метилтрифторметансульфонат (0 5! ип,, 4,53 ммоль) по каплям прибавляют в охлаждаемый льдом, перемешиваемый раствор триазола (1,00 rt 4,12 ммоль) в сухом метиленхлориде (5 мл). Через

45 рвстворитель удалят иод вакуумом. по лучают белое твердое соединение, которое суапендируют в воде (15 мл) и смесь перемешивают при охлаждении на ледяной бане. Прибавляют раствор

NOH (0,69 r; 12,4 ммоль) в воде (5 мл) и проводят реакцию при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь разбавляют до 30 мл водой-и прибавляют твердый дигидрофосфвт калия, дово->5 дя рН до 3,0. Часть этого раствора (около 22 мл; 3,0 ммоль тиолкарбокси-: лвта) прибавляют в охлаждаемый льдом, переиешиваемый раствор енолфосфатв (1;60 r, 2,76 ммоль) в ТГФ (ЗО мл) °

Через 0,5 ч реакцию заканчивают и

ТГФ удаляют под высоким вакуумом.

Желтый раствор затем хроматогрвфируют на обращенно-фазовой колонке (35»

«120 им) с использованием воды в ка" честве элюента (300 мл), а затеи порций по 100 мл 5,10,15,...,303"ных смесей ацетонитрил — вода. Лиофнлизацией соответствующих фракций получа.ют пара-нитробензиловый сложный эфир в виде желтого твердого соединения. (930 мг). его переносят в автоклав, содержащий диэтнловый эфир (25 ил), ТГФ (25 мл), фосфатный буфер (25 ил) ° полученный растворением дигидрофосфата калия (1,36 r, 0,01 моль) в во» де (100 мл) и доведенный до рН 7,4 . добавлением 45Х-ного водного раствора, КОН, и !03-ный пвлладий на угле (900 мг). Проводят гидрирование при 2,8 ати в.течение 1 ч, после чего органическую фазу отделяют и промывают водой (2«5 ил)..Объединенные водные фазы отфильтровывают и. концеи трируют под высоким ввкуумои. Оставшийся раствор хроматографируют на обращенно-фазовой колонке (35з120 мм) с использованием воды в качестве элюента. Фра!сции, содержащие карбапенеи, объединяют, лиофилизуют и получают

1,21 r бледно-зеленого твердого соединения. Его оиищвют с помощью ЖХВД (колонка !О%300 мм, Water Microbonhapack С-18, вода в качестве элюентв) и получают чистый целевой продукт, 480.мг (41X) Н-ЯМР (ВоО)8 : 1,23 (ЗН, д, I6,4 Гц), 3,1! (2Н, д, I

9 Гц), 3,37 (1Н, к, ТЗ,O, 6,I Гц)«

4,02 (7Н, и), 5, !8 (2Н, с ), 8, 53 (1Ню с); ИК (нуйол) 1750 cM, УФ (фосфвт" ный буфер, рН ?,4)Я,„„„,. 205 ни .(С 7810)

Пример 5, 3-(5-(1,4-.Диметил1,2,4-триаэолий)метантио)-Q-,(I(R)", оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло 3, 2,03гепт-2-ен-2-карбоксилвт.

А. -Метил-5-метантиолаце тат" 1,2, 4-триазол; . Метансульфонилхлорид (0,46 мл

6,0 ммоль) по каплям прибавлйют к охлаждаемому льдом, переиешнваемоиу раствору I-метил-5-оксиметил-l,2,4 триазола (565 мг; 5,0 имоль) и триэтиламина (0,91 мл; 6,5 ммоль ) в метиленхлориде (5 мл). Через 20.мин. прибавляют дополнительно триэтипамин

1395142

14

l3 (1,05 мл, 7,5 ммоль), а эатем тиолуксусную кислоту (0,53 мл, 7,5 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают водой. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом {Зя5 мп), объединенные органичес" кие фазы сушат иад сульфатом магния и растворитель удаляют. Колоночной 10 хроматографией иа силикагеле получают чистый 1-метил-5-метаитиолаце1 ат-.1,2, .

4-триаэол (5УО мг) в .виде желтого масла. Кроме того, загрязненную фракцию (200 мг) снова хроматографируют (npe- 1$ паративная ТСХ, силикагель) и получа" ют еще 100 мг чистого соединения (общий выход 85X): Н-ЯМР (СЭС1. }8

2,38 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 4,25 (ЗН, с)э Ую80 (1Ну с)., 20

В. 3-!5 (1,4-димештл-l,2,4-триазолий)-метантио1-6 -(1-(R)-.оксиэтил)-7оксо-1-азабицикло p»0)I eIIv-2-ен-кар» боксилат.

Метилтрнфторметансульфонат(I 20 мл 25

l0,7 ммоль) по каплям прибавляют к охлаждаемому льдом раствору i-метил-5-. метантиолацетат-l,2, 4-триазола (730 мг,"

4,27 ммоль) в метиленхлориде (7 мл).

Реакционную смесь медленно нагревают 30 до комнатной температуры B течение

З.ч, после чего ее концентрируют. Ос" таточное масло растирают с диэтиловым эфчром и получают сырой 1,4-диметил5-метантиолацетат-1,2,4-.триазолийтрифторметансульфонат (1f46 г), ко торый используют непосредственно.

Раствор гидроокиси натрия (512 мг;

12,8 ммоль) в воде (5 мл) прибавляют 40 в охлаждаемый льдом раствор триазоли- евой сопи (! 45 г;.4,35 ммоль) в воде (5 мл). Через 45 мин смесь разводят до 25 мл водой н рН доводят до

7,6 твердым дигидрофосфатом калия. За-4 тем этот раствор прибавляют к охлаждаемому льдом, перемешиваемому раствору енолфосфата (2,00 г 3,45 ммоль) в ТГФ (25 мл). Через 30 мин реакционную смесь переносят в автоклав, содержащий диэтнловый эфир (40 мл) и

l0X-ный палладий на угле (2,0 r).

Смесь гидрируют при 3,!5 атм в течение 1,25 ч. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (25 мл) и отфильтровывают. Органическую фазу отделяют и промывают водой (2х5 мл) .

Объединенные водные фазы промывают пиэтнловым эфиром (3>25 мл) и концентрируют под вакуумом. Колоночной хроматографией (обращенная фаза, 45и

430 мм, вода в качестве эгпоента) и последующей лиофилиэацией фракций, содержащих карбапенем, получают 650мг сырого соединения. его снова хроматографируют и получают чистый целевой продукт, 450 мг (397.): Н-ЯМР (D 0)о;

l,24 (ЗН, д, 1 6,4 Гц), 3,19 2Н, к, I2,6, 9,2 Гц), 3,45 (IН, к, I

2,8, 6,0 Гц), 3,91 (ЗН, с), 4,06 (3H, с), 4,08-4,36 (2Н, м), 4,54 (2Н, д, Т2,8 Гц), 8,71 (IН, с ), ИК (нуйол): 1755 см, УФ (фосфатный буфер, рН 7,4) макс 294 нм (68202)p Тц (фосфатный буфер, рН 7,4, М 0,067, Т37 С) = 9,1 ч.

l1 р и м е р 6. )I R,5R,6S)3-((1,3диметил-5-тетразолий)-метилтио)-6-.(lоксиэтил)-7-оксо-!-азабицикло 3,2,0)r гепт-2-ен-2-карбоксилат.

А. 5"Êàðáýòîêñè-2-метилтетразол и

5-карбэтокси-1-метилтетраэол.

Ia. Метилированне диазометаном.

Раствор 5-карбэтокситетраэола (9, 17 г!

0,064 ммоль) в 80 мл диэтилового эфира (использование смеси этанола. и дизтилового эфира дает то же самое соотношение иэомеров) охлаждают до 0 С и о каплям прибавляют раствор ди" азометана (3 г, 0,071 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) в течение 15 мин.

Светло-желтый раствор перемешивают в течение 30 мин и избыток диазометана разрушают прибавлением уксусной кислоты (1 мл). Выпариванием растворителя к перегонкой остатка получа+ ют прозрачное масло: т.кип. 95100 С/0,5 мм рт.ст., 9,64 r (967).

Н-ЯМР указывает на смесь 1-метилового и 2-метилового изомеров в соотношении б:4. Разделение двух изомеров не достигается ни перегонкой, ни ЖХВД:

ИК (пленка)1 „« . !740 см (СО слож ного эфира) Н-ЯМР (CDCl<) 5 t 53 (3H, два перекрывающихся триплета, I 7,.0, СН СН ), 4,46 и 4,53 (ЗН, 2$, CH> !-метил и 2-метилтвтраэола, соот ношение 6:4, 2-метиловый изомер лежит в более низкой области и является не основным продуктом), 4,5 ппм (2H два перекрывающихся квартета, СН СН )

1Ь. 5-Карбэтокси-2-метилтетразол

Смесь 5-карбэтокси-2-метилтетраэола и 5-карбэтокси-1-метилтетраэола (0,252 г; 1,61 ммоль, соотношение иэо» меров l:1) в йодистом метнле (0,5 мл) ) 5

1395!42

I герметиэируют в стеклянной пробирке и нагревают при !00 С в течение )5 ч и при 130 С в течение 6 ч. Перегонкой реакционной смеси получают целевое соединение в виде бледно-желтого масла: 0,139 г (55X), т.кип. 95-100 С/

/. 0,5им рт.ст,(температура воздушной бани); ИК (пленка)1„„, : )740 си (C сложного эфира), Н-ЯМР (СЭС1 ) Щ

3: 1,46 (ЗН, т, Т 7,0, СН СН ), 4,53 (ЗН, с, СН -2), 4,5 (2Н, к, I 7,0 °

СН СН ).

2. Метилирование диметилсульфатом.

" Раствор 5-карбэтокситетразола (1,42 г 15

0,01 моль) в сухом ацетоне (20 ил) обрабатывают безводным карбонатом калия (1,36 r, 0,01 моль) и дииетилсульфатом (l 26 г 0 0) моль ). Смесь кипятят с обратным холоднльником в течение 12 ч. Карбонат отфильтровывают и рвстворитель выпаривают нри пониженном давлении. Остаток разбавляют дихлорметаном (30 ил), промывают насыщенныи раствором бикарбоната.нат- 25 рия (10 мл), рассолом (10 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпариванием растворителя и перегонкой под вакуумом получают прозрачное масло! 1,45 г (937), т.кип, 85-110 С/ 30

/0,5 ми рт.ст. Н-ЯМР показывает при"

4 сутствие двух иэомеров в соотношении

I I

Раствор 5-ацетилиеркаптометил-2метилтетраэола (0,400 г; 2,32 ммоль) В. 5-0ксиметил-2-метилтетразол.

1, Восстановление смеси сложных эфйров. Смесь 5-карбэтокси-l-метилтет., раэолв и 5-карбэтокси-2-.метилтетраэо« ла в соотношении 6:4 (7 ° 60 г

0,049 моль) в сухом ТГФ (50 мл) cfog» 40 лаждают до О С и обрабатывают литийалюмогидридом,l,06 r, 0,049 ммоль), который прибавляют небольшими порцияин в течение 15 мин. Смесь выдерживают при 10 С еще в течение 30 мин и 45 о .затем перемешивают при 20 С в течеО ние 4 ч, Смесь охлаждают до О С и из быток гидрида осторожно разрушают . прибавлением бн. НС1 (рН равен 7 после окончания выделения газа). Рвст« воритель концентрируют под вакууиДи и оставшееся масло разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают раствором соли (10 мл) и сушат над сульфатом натрия. Концентрированием растворителя и перегонкой остатка под вакуумом получают ),83 r (ЗЗХ) прозрачного масла. Н-ЯМР анализ этого соедиие" ния показывает, что продукт представляет собой 5" оксииетил-2-метилтетрвэол °

2. Восстановление 5-кврб этокси-2метилтетраэ ола. К рас твору 5-карбэтокси-2-метилтетраэола (О, 139 г)

0,89 имоль, получен иэомериэацией смеси сложных эфиров йодистым метилом) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) при 10 С прибавляют твердый литийборгидрид (0,019 r) 0,87 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной тем" первтуры и перемешивают s течение

4 ч. Избыток боргидрида разрушают осторожным прибавлением 6н. НС1 при

0 С (рН 7). Растворнтель выпаривают, остаток растворяют в дихлорметвне (25 ил) и сушат над безводным суль" фатом натрия. Выпариванием pecTsopHтеля получают целевое соединение в виде прозрачного .маса: 0,092 г (9IZ)> т.кип. 90-)20 С/0,5 ии рт.ст., с разложением, HK (пленка) 1„ „ .. 3350 си (широкий пик, 0H), H-ЯМР : 4,4 (2Н, с, СН -2), 4 93 (2Н, с, СН -5) °

С. 5-Ацетилиеркаптометил-2"метилте тра эол.

К раствору 5 оксииетил-2-метилтет" раэола (1,83 г, 11,7 ммоль) в сухом дихлориетане (25 ил) при 0 С прибавляют метансульфонилхлорид (1,47 rj

12,9 имоль-), а затем триэтиламин (1,30 г, 12,9 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивают прн

О С в течение ч, а затеи обрабатывают раствором тиоацетвтв калия (1,60 г, 14,0 ммоль) в сухом N,N-диметилфориамиде (10 мл). Результирующий гель перемешивают при 0 С в течение 3 ч.

Реакционную смесь разбавляют дихлор" метаном (200 мл),промывают раствором соли (20 мл) и сушат нвд безводнья сульфатом натрия. Выпариванием растворителя под вакуумом и хроматогрвфироввнием результирующего масла на си" ликагеле (А )5 см, элюнрование дихлорметаном и смесью дихлориетан— ацетон 5X) получают целевое соеди" некие в виде проэрачного масла: 1,33 r (653), ИК (пленка)1 „, . ) 696 см, (С=О тиоэфира), Н-ЯМР (С?)С1. ) д :

2,43 (ЗН, с, SaC), 4,36 (3H, с, 2СН ), 4,38 ппм (2H ° с, 5-СН ).

D. 5-Меркаптометип-),З-диметилтетрвэолийтрифторметансульфат.

139514.2

17 в сухом дихлорметане (3 мл) обрабатывают метилтрифлатом (О, I 6 r, 4,64 ммоль) и перемешивают при 22 С в течение

16 ч. Выпариванием растворителя под вакуумом получают красное масло. Эту соль растворяют в холодной воде (5 мл)

1 из которой удален кислород, и обрабатывают 4 М раствором гидроокиси натрия (0,8 мл; 3,2 ммоль). Смесь пере- 10 мешивают при 0 С в течение 40 мин, разбавляют водой (7 мл) и рН доводят до 7,8 насыщенным раствором КН РО .

Прозрачный результирующий раствор хранят в атмосфере азота и сразу ис- 15 пользуют для следующей стадии.

Е. jl R 5R,6813- j(I,Ç-диметил-5тетразолий)-метилтио.! "6-(1-оксиэтил)7-оксо-1-а заб ицикло (3, 2, OJ гепт-2-ен2-карбоксилат. 20

Раствор енолфосфата (0,915 r, 1, 8 ммоль) в ТГФ (8 мл) охлаждают до О С и по каплям обрабатывают раст-.

9 вором 5-меркаптометил- l, 3-диметилтет" 25 рааолнйфторматаноульфоната (2,32ммоль) . в течение 20 мин, рН реакционной смеси равен 6,5 в ходе прибавления. Еще через 20 мин рН раствора доводят до

7,0 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь переносят в сосуд для .гидрирования, разбавляют ТГФ (!О мл), днэтиловым эфиром (20 мл) и льдом (20 г). Карбапеном гидрируют над

1ОХ«ным палладием на активированном угле при 3,15 атм и .небольшом повышен нии температуры до 22 С в течение

90 мин. Катализатор отфильтровывают, проводят промывку холодной водой (5 Мл) И Диэтиловым эфиром (20 МЛ) ° 40

Водную фазу промывают эфиром (20 мл) и выдерживают под вакуумом 20 мин для удаления следов органического растворителя. Хроматографией на Pre

РАК 500-С/18 с использованием воды в качестве элюента получают;целевое соединение в виде белого порошка (по;сле лиофилиэации); 0,0266 г (49 ), (вц р- +13 (c=l,04, вода); УФ (вода, рН 7,4) Анака 294 нм (Я=7500); ИК{КВг)

1755 (С=тОР -лактама),1600 см широкий пик, СО карбоксилата); Н-ЯИР (Л, 0)8 1, 24 (ЗН, д, I =6,4 Гц, СН СИОН), 3,0-3,3 (2Н, м, Н-4), 3,42 (1Й, двойной дуплет, ?5,8, I 2,9, Н6), 4-4,2 (2Н, м, Н5 и СН СНОН), 4,34 и 4,57 (2 > 3Н, 28, СНэ-I и 3 тетраэола), 4,49 и 4,51 (2Н, 2с, СН Б) . Продукт имеет время полужизни 10,5 ч. (cd!0 "И н фр. сфатном буфере с рН 7,4).

Пример 7. Получение 3-(N-метилпиридин"2-ил-метантио)-6c(-(!-{R)оксиэтил1-7-оксо-I-аэабицикло (3,2,0) гепт-2-ен-2-карбоксплата.способом

"в одной колбе".

А. Получение енолфосфата II. В охлаждаемый льдом раствор соответствующего 3-кетопроиэводного (3 г, 8,62 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) прибавляют этилдииэопропиламин (9 ммоль, 1,04 экв., 1,57 мл) в течение 2 мин и хлордифенилфосфат (9 ммоль, I 04 экв., 1,87 мл) в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивают 45 мин и ТХС-анализ показывает (этилацетат, силикагель) исчезновение кетона"l. Раствор разбавляют этилацетатом (60 мл), промывартт холодной водой (2450 мл) и раствором соли, сушат над сульфатом натрия, концентрируют (температура бани ниже.

20 С) и получают пенистое соединение, о которое используют непосредственно.

В. Получение N-метилпиридин-2-илметантиола. Через охлажденный льдом раствор тиоацетата соответствующего тиола (3,31 г1 1О ммоль) в воде пропускают азот в течение 5 мин и по каплям прибавляют (примерно в течение

5 мин) холодный раствор гидроокиси натрия (1,75 экв., 17,5 ммоль, 0,7 г/ в воде(8 мл). Смесь желтеет. Через

75 мин в атмосфере азота рН доводят до 7,4 насыщенным водным раствором

КН РО . Реакционную смесь разбавляют водой (15 мл). Этот водный раст" вор тиола 4 (50 мл, 0,2 ммоль/мл) используют как таковой.

С. Присоединение. В охлаждаемый льдом раствор соединения II (сырой, получен в А, 8,62 ммоль) в ТГФ (50мл). по каплям прибавляют водный раствор тиола, полученный в В (5 мл раство" ра каждые 5 мин). При проведении реакции рН реакционной смеси поддерживают около 6,5-7,5 (предпочтительно