Способ получения 1-сульфо-2-оксоазетидиновых производных или их солей,или сложных эфиров

Способ получения 1-сульфо-2-оксоазетидиновых производных или их солей,или сложных эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

1. Способ получения 1-сульфо-2- -оксоазетидиновых производных общей формулы I Я1R , SOsH где (1) R,| - группа формулы О CONHНзС СгН5

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51) 4 С 07 D 205/08 юп< \ юпюв el ч

ВСЕСОНЛНМ 13,"„. ÄÄ13

БГИИОТЕМА

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Rg gS@Rg

-ц — -с-caNHl где R —

Re

Rg — 18 СН-CONHR -СН -СО-NHте

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3364401/23-04 (22) 02. 12. 81 (31) РСТ/JP 80/00297 (32) 05. 12.80 (33) JP (46) 15. 05. 88. Бюл. У 18 (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд (ЛР) (72) Содзи Кисимото, Митиюки Сендаи, Иицуми Томимото, Митихико Отиаи и Таисуке Иацуо (ЗР) (53) 547.718,07 (088.8) (56) Аппа1еп der Chemiс, 1974, с. 529.

Патент Великобритании N 2071650, кл. С 07 D 205/08, опублик. 23.09.81. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-СУЛЬФО-2-ОКСИАЗЕТИДИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ,ИЛИ ИХ

C0JIEA ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (57) 1. Способ получения 1-сульфо-2- °

-оксоазетидиновых производных общей .формулы I 1

ОФ Ю 803Н где (1) R — группа формулы

С2Н5 (2) R, ãðóïïà общей формулы

-C0-NH-CH(Rg)-CONHГ с где R — группаС вЂ” С вЂ” А1К-1% 1%

9 2 8 ./

Ф %

0 0

„,SU„„1 96962, а R у — фенил или тиенил, или R S — группа уа- снам«4 Ъ где Pd - фурил или тиенил;

R т — фепил, (3) К вЂ” группа общей формулы

-0В„ аминогруппа или аминогруппа,: защищенная такой группой, а как хлорацетил, низший алкил, гидроксилы низший алкил или галоген, водород; низший алкил, аллил или группа общей формулы

-СН 1-R1 | где R — фенил, карбоксил, низший алкоксикарбонил или карбоксил, защищенный такой группой, как бензилгидрил1 (4) R — группа общей формулы где R — гидроксил, сульфо, карбоксил свободный или защищенный такой группой, как бензил, (5) R — группа общей формулы

1396962 где К вЂ” аминогруппа или аминогруппа, е защищенная такой группой, как хлорацетил; (6) R группа общей формулы Еть1

2Т СН- CGA

1 2н5

О(2 5 где К е имеет указанные значенияе (7) R 1 — амино группа; (8) R — аминогруппа, защищенная такой группой, как бензилокси, карбонил и фенилацетил, (9) R „- азидо, (1) R — группа формулы

СООТГ < где Q > метокси, п-нитробензилокси, гидрокси или этоксикарбонилметокси, группа общей формулы (2) R

О

1

-С-(Щ,-R+ и

3 где К „и

R, — одинаковые или различные водород или низший алкил; и =Оипи1; водород, низший алкил, фенил,галоген,циано,карбамоилокси, гидроксил, низший алкилсульфонилокси, гидроксисульфонилокси, амино, азидо, низший алкоксикарбонил, низший алкилтио, пиридинил, низший алкилкар" бонилокси, галоген-низший алкилкарбонилокси, низший алкилтетразолилтио, бензилокси, бензоиламино, низший алкилкарбониламино, трифторацетамино, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбониламино, К 4ь где R — циано, три э тилсилилме тил, тиенил, тетразолил или группа общей формулы и-нитробензилоксикарбониламино, или группа формулы

-OC0-Х, ß где Х 1-Q — тиен ил-2-метил, или 1 "метил те тра золил-5-тиоиетил, или группа общей формулы

Я вЂ” С ц Ве

II

N-О-ниешиу(А1й) где К имеет укаэанные значения Чз (3) R - группа формулы-С(Щ где Я и Q4 — независимо друг от друга каждый водород йли низший алкил, или, когда Q — водород, то низшии алкок си ь фенил, бензилоксикарбонил (низший) алкил, карбоксинизший алкил или сульфо; (4) К вЂ” аце тил; (5) R — стирил; (6) R — n-галогенфенил, или их солей, или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где К„ и R имеет указанные значения или его соль или сложный эфир, подвергают сульфированию с последующим удалением в случае необходимости, защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде солей, или сложных эфиров.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а þшийся тем, что в качестве сложного эфира соединения общей формулы II используют его силиловый сложный эфир общей формулы

Н1 1

I ,г 1% — 81- 8

Ц2 где R, и R имеет. укаэанные значения;

У, и Уе — соответственно низший (С 1-С ) -алкил, фенил, бензил, низшая С -С4-алкоксигруппа; у — трет-бутил или изопропил.

1396962

Изобретение относится к получению новых 1-сульфо-2-оксиазе тидиновых производных, или ик солей, или сложнык эфиров, обладающих высокой антимикробной и (5-лактамазаингибиторной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами повьппенного действия

Пример 1. (1) К раствору

201, 9 мг метилового эфира цис-3- (2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -2-мет15 ок сиимин о аце тамидо ) -2-оксо аз е тидин-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в 3,5 мл N,N-диметилформамида добавляли 159,2 мг комплекса пиридин-серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

5 дн. После этого добавляли еще

80 мг комплекса пиридин-серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение 2 дн. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира; в результате чего нерастворимые вещества затвердевали. Верхний эфирный слой декантировали и добавляли еще эфир с це.лью промывки нерастворенных веществ.

Эфирный слой снова декантировали и оставшиеся нерастворенные твердые вещества растворяли в 5 мл воды. Полученный в результате раствор фильтровали, фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 M (в нат- 35 риевой форме) . Лиофилизат растворяли в минимальном количестве воды, затем очищали.хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и снова лиофилизировали с получением натрий цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер). (2) При охлаждении льдом и переме-45 шивании 23,85 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксинминоацетамидо3-4- 50

-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер). Перемешивание продолжали при комнатной темпера-. туре в течение 40 мин и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата нат-55 рия. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-меток"ииминоацетамидо1-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) . (3) В 3 мл воды растворили 300 мл лиофилизованного натрий цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 -4-метоксикарбонил-2-оксо азетидин-1-сульфоната (син-изомер), полученного на стадии (2), и смесь перемешивали в течение некоторого времени, после чего появилось помутнение и образовались кристаллы, Смесь отстаивали на холоде в течение ночи и после добавления 10 мл этанола смесь дополнительно охлаждали в течение 3 ч. Полученный кристаллический осадок извлекали фильтрованием и высушивали с получением 241 мг моногидрата вьппеуказанного соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 235-245 С (разложение). м«кс см: 1 785, 1 750, 1690 °

Вычислено,X: С 29,53, Н 3)15;

И 15,66.

С 18 1> N >NaOs S z Н 0, Найдено,X: С 29,48; Н 3,13, N 15,54.

Пример 2 ° (1) К раствору

418 мг цис-4-ацетоксиметил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-.тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидина (син-изомер) в 3 мл N,N-диметилформамида добавляли 318 мг комплекса пиридинсерный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

24 ч. Добавляли еще 159 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, и перемешивание продолжали еще в течение

48 ч, затем добавляли еще 159 мг комплекса и перемешивание дополнительно продолжали в течение 70 ч. Затем к реакционной смеси добавляли эфир, что приводило к отвердеванию нерастворимых веществ. Эфир деканти" ровали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания нерастворимых веществ, которые затем собирали фильтрацией. Собранные кристаллы растворяли в 5 мл воды и раствор фильтровали. Фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 M (натриевая форма). Лиофилизат с ко" лонки растворяли в 5 мл воды, затем очищали на хроматографической колон1396962 ке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием натрий цис-4-аце токсиметил-3- Г2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацета5 мидо)-2-оксоазе тидин-1-сульфоната (син-изомер). (2) При охлаждении льдом и перемешивании 41 мг натрий монометилдитиокарбамата добавляли к 4 мл водного раствора, содержащего 150 мг натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)- 2-метоксииминоацетамидо 3-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли еще 10 мг натрий монометилдитиокарбамата. Перемешивание продолжали еще в течение

30 мин и реакционную смесь фильтро" вали. Затем фильтрат промывали эфиром и водный слой очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-4-ацетоксиметил-3-(2-(2-амино-4-тиазолил}-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната (син-изомер).

Пример 3. К раствору 150 мг цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-(130

-метил-5-те тра золилтиоме тил) -2-охсоазетидина в 2 мл N N-диметилформамида добавляли j37 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли еще 70 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и перемешивание продолжали еще в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли эфир, что приводило к отвердеванию нерастворимых веществ.

Эфир декантировапи и добавляли еще одну порцию эфира с целью промывания нерастворимых веществ, которые затем собирали фильтрацией.

Собранные кристаллы затем растворяли в 15 мл воды и фильтровали.

Фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма}. Лиофилизат растворяли в 5 мл воды, очи- щали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием натрий цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-(1-метил-5-тетразолилтиометил)-2-оксоазетидин-1- сульфоната. 55

Il р и м е р 4. (1) К раствору

202 мг метилового эфира цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)-2-метоксииминоаце тамидо 1-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (анти-изомер) в

3,5 мл N,N-днметилформамида добавляли 159 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дн.

Добавляли еще 80 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение дня. После этого добавляли 50 мл эфира, в результате чего образовались сиропообразные нерастворимые вещества. Верхний слой декантировали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания нерастворимых веществ. Эфирный слой снова декантировали и оставшиеся сиропообразные нерастворимые вещества растворяли в 6 мл воды. После фильтрации фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма). Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды, затем очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-4-метоксикарбонил1-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (анти-изомер). (2) При охлаждении льдом и перемешивании 21 мг монометилдитиокарбамата натрия добавляли к 2 мл водного раствора, содержащего 85 мг натрий цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1—

-сульфоната (анти-изомер). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли еще 7 мг монометилдитиокарбамата натрия. Перемешивание продолжали в течение

1 ч, реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием цис-3-(2†(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (антиизомер) °

Пример 5. К раствору 112 мг метилового эфира цис-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-4-.карбоновой кислоты в 3,5 мп N,N-диметилформамида добавляли 159 мг комплекса пиридин —, серный ангидрид, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дн. Добавляли еще 80 мг комп139Ь Ь2

-ле к са пи риднн — се рн ый ан гидрид и перемешивание продолжали в течение

1 дня. После этого добавляли 50 мл эфира, что вызывало образование сиропоо бр а зно го о садк а. Эфир де к ан тировали и добавляли еще одну порцию эфира для промывания сиропообразного осадка. Эфир снова декантировали и осадок растворяли в 5 мл воды. После фильтрации раствора фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс

50 И (Na-форма). Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды и затем очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-II н-лиофилизировали с образованием цис-4-метоксикарбонил-3-фенил-ацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Пример 6. К раствору 30 мг цис-4-ацетамидометил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидина в 0,7 мл И,N-диметилформамида добавляли 52 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 69 ч.

После этого к реакционной. смеси добавляли 35 мл эфира, в результате чего получали снропообразный осадок.

Эфир декантировали и очередную порцию эфира добавляли для промывания осадка. Эфир снова декантировали и оставшийся сирообразный осадок растворяли в. 1 мл воды. После фильтрации раствора фильтрат пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 У (Naформа). Лиофилизат с колонки растворяли в минимальном количестве воды и затем очищали хроматографированием на колонке с Амберлитом XAg-II и лиофилизировали с образованием цис-4-ацетамидометил-3-фенилацетамидо-2-оксоазетидин-1-сульфата натрия.

Пример 7. (1) К раствору

250 мг метилового эфира цис-3-(2-(2-.

-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-этоксииминоацетамидо1-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (син-изомер) в

2 мл N,N-диметилформамида добавляли

190,4 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч.

К смеси затем добавляли 95 мг комплекса серный ангидрид — йиридин, после чего перемешивание продолжали в течение 24 ч. После добавления

20 мл эфира к смеси нерастворимые соединения отвердевали. Верхний эфирный б слой отбрасывали. К остатку добавляли

20 мл свежего эфира с тем, чтобы промыть твердое вещество. Аналогичную

5 процедуру повторяли и эфирный слой отбрасывали, а нерастворимое твердое вещество суспендировали в 20 мл воды.

К суспензии добавляли 12 мл смолы

Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилиэировали. Полученный в результате порошок раство-. ряли в 20 мл воды, после чего подвергали очистке на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II. Очищенный таким образом продукт лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-этокси20 иминоацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 30,25; Н 3,45;

N 12,60.

25 Найдено,X: С 30,01, Н 3,46;

И 12,46. (2) К раствору 110 мг цис-3- 2-(2-хлораце тамндо-4-тиазолнл) -2-это ксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2З0 -оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) в 8 мл воды добавляли при охлаждении льдом 30 мг монометилдитиокарбамата натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли еще 10 мг монометилдитиокарбамата натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч полученную в результате реакционную смесь подверга40 ли фильтрации и фильтрат промывали эфиром. Водный слой очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-II и затем лиофилизировали с образованием цис-3-(2-(2-амино-4-тиазо-. лил)-2-этоксииминоацетамидо)-4-мет45 оксикарбонил-2-оксоазе тидин-1-сульфоната натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 30,06; Н 3,78;

N 14,&1.

С Н 1+ N

Найдено,Ж: С 30,33; Н 3,53;

N 14,76.

Пример 8. (1) Тем же способом, что и в примере 7 (1), получали цис-3- 2-(2-хлорацетамидо-4-тиа золил)-2-(н-пропоксиимино) ацетамндо -

-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .! 396962

Вычислено, : С 33,18 Н 3,34;

И 12,90.

С вН тС1ИвИаОдБ 1/2Н О

Найдено, : С 33,19; Н 3,51, И 12,93. (2) Тем же способом, что и в примере 7 (2) получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(н-пропоксиимино)-ацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено,X: С 31,64 Н 4,09, N l4,19.

С»H дИ ИаОвБ 2Н20

Найдено,X: С 31,70; H 3,81;

N 14,43.

Пример 9. (1) Тем же способом, что и в примере 7(1), получали цис-3- (2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 31,61; Н 3,7 l;

N 12,29.

С 1в Н,1C1N gNaO в 2Н20

Найдено,X: С 31,58; Н 3,65;

N 12,28. (2) Тем же способом, что и в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амин о-4-тиа золил) -2-изо про пок сииминоацетамидо )-4-метоксикарбонил-2-эксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X С 31,64; H 4,09;

N 14,19.

С1В Н,ИВИаОВБ g 2Н О

Найдено,X: С 3 1,92; Н 3,85;

N 14,37.

Приме р 10. (1) Тем же способом, что и в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-(н-бутоксиимино)ацетамидо -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X С 32,91; Н 3,97;

N 11,99.

С g Н lgClN gNaOg S . 2Н 20

Найдено, : С 32,58; Н 3,80;

N 11,83. (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(н-бутоксиимино)—

-ацетамидоР4-метоксикарбонил-2-оксоаэетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 33,13; Н 4,37, N 13,80.

С1в Н1 И ИаОв Б 2Н О

Найдено,X: С 33,01; Н 4,10

N 13,85.

Пример 11. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-бензилоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин- .1-сульфонат натрия (син-изомер)„

Вычислено,X: С 38,03; H 3,19, N 11,67.

С )g Н 1 С1ИвИаОвБ2 Н20

Найдено,%: С 38,07; Н 3,27;

И 11,72. (2) Тем же спосббом, что в примере 7 (2), получали цис-3-j 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-бензилоксииминоацетамидо)-4-ме токсикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 37,70; Н 3,72;

N 12,93.

С, Н в ИвИаОвБ q 2Н20

Найдено, : С 37,26; Н 3,37

И 12,93.

2б Пример 12. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(5-хлор-2-хлорацетамидо-4-тиазолил -2 метоксииминоацетамидо—

-4-метоксикарбонил-2-оксоазетйдин-l

-сульфонат натрия (син-изомер) °

Вычислено,%: С 27,09, Н 2,80

N 12,15.

С <> Н С1 И OPS 2Na . 2Н20

Найдено, : С 27,42; Н 2,80;

N 12,39. (2) Тем же спо соб ом, что в примере 7 (2), получали цис-3-Г 2-(2-амино-5-хлор-4- тиа з олил) -2-ме то к сиимин о" ° ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксо40 азетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 26,43; Н 3,02;

N 14,01.

С 1 Н, С1ИвИаОвБ 2 2Н20

Найдено,X С 26,11; Н 3,15;

N 14,13.

Пример 13 ° (1) Тем же способом, что в примере 7(1) получали цис-3-(2-(-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(н-буток50 сик арб о нил) -2-о к со а зе тидин-1- сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,%; С 33,95; Н 3,74

N 12,37.

С Н lgC1N,NaO,S2 Нго

Найдено,X С 33,79; Н 3,79;

N 12,39. (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино1396962

=4-тиазолил) -2-ме ток сиимино аце тамидо )-4-(н-бутоксикарбонил) -2-оксоа зетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,Х: С 34,35; Н 4,11;

N 14,30.

С 4 Н,s Nz»Os S z Н 0

Найдено,X С 34,51; Н 4,07

N 14,42.

Пример 14, (1) К раствору

180 мг метилового эфира транс-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (cz»H-изомер) в 1,8 мл N,N-диметилформамида добавляли 142 мл комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре

Через 2 и 4 дня добавляли порции по

142 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали всего в течение 6 дн. К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира.

Эфирный слой удаляли декантацией.

Эту операцию повторяли трижды..Полученное в результате сиропообразное вещество, нерастворимое в эфире, растворяли в небольшом количестве воды и раствор пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 W (Na-форма). Лиофилнзат растворяли в небольшом объеме воды, затем очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали, получая транс-3-(2-(2-хлорацета»»идо-4-тиазолил)-2-Meтоксииминоацетамидо

-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1.-сульфонат натрия (син-изомер). (2) В 2 мл воды растворяли 50 мг транс-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер), получен-. ного на стадии (1), после чего добавляли 15 мг монометилдитиокарбамата натрия при охлаждении смесью воды со льдом и при перемешивании. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и после добавления 15 мг монометилди-::, тиокарбамата натрия смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали эфиром, Водный слой хроматографировали на колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с образованием транс-3-».2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-ме ток сик ар 6 он ил-2-о к со а зе тидин-1-сульфон ата натрия (син-изомер) .

П p z» м е р 15. (1) К раствору

320 мг метилового эфира цис-3-(2†(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)ацетамидо)-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл N,N-днметилформамида добавляли 282,2 мг комплекса пиридин— серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли еще

141 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и перемешивание продолжали в течение еще 24 ч. После этого добавляли 30 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли дважды. Полученное в результате сиропообразное вещество, нерастворимое в эфире, растворяли в 10 мл воды и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией, а фильтрат пропускали через колонку со смолой

Дауэкс 50 W (в Na-форме), концентрировали при пониженном давлении до объема 10 мл и очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-II и лиофилизировали с получением цис-3-(2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил)ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,X: С 29,97, Н 2,93;

N 11,65.

С >aÍ »2CIN4NaOs Sc- Н»0

Найдено,X: С 30,13; Н 3,29;

И 12,02. (2) Тем же способом, что описан

З5 в примере 7(2), получали цис-3-(2†(2-амико-4-тиазолил) ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,X: С 29,70," Н 3,24; N 13,85, С»о Н .„N z NaO )S q Н 0

Найдено,X: С 29,98; H 3,49, N 13,53.

Пример 16. К раствору 169 r 5 р-формы метилового эфира цис-3-(0-2— 4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо -2-фенилацетатамидо )-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 1 мл N,N-диметилформамида

50 добавляли 114 мг комплекса пиридинсерный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 10 и еще через 1 день добавляли порции по 57 мг комплекса

55 пиридин — серный ангидрид и смесь перемешивали всего в течение 12 дн. Эатем к полученной смеси добавляли

20 мл эфира. Эфирный слой удаляли декантацией. Эту операцию повторяли

1396962

30

45 дважды. Оставшиеся нерастворенные вещества суспендировали в 25 мл воды.

К суспензии добавляли смолу Дауэкс

50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в тече5 ние 1,5 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали с образованием порошкообразного продукта, который растворяли в небольшом объеме воды. Водный раствор очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II после чего проводили лиофилизацию с получением цис-3-%D-2-t4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо J-2-фенилацетамидо»-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (p-форма).

Вычислено,%: С 43,21; Н 4,94, N 11,45, С Н И ИаО, Б 2Н О

Найдено,l: C 43,10; Н 5,08

М 11.41.

Описанным выше способом получали соответствующую c(-форму соединения. 25

Вычислено,%: С 43,21; Н 4,94;.

N 11,45.

С 1 Н И NaO pS . 2Н О

Найдено,X: С 43,66; Н 4,85, N 11,54. (3) = 43,7 (с = 0,135, Н О).

Пример 17. Тем же способом, что и примере 16, получали р - и

Ы-формы цис-3-(D-2-(4-(н-бутил)-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо1-2-(2-тиенил) аце тамидо»-4-метоксикар35 бонил-2-оксо азе тидин-1-сульфон ата натрия. р-форма

Вычислено,%: С 38,89; Н 4,56;

N 11,34, Cq>HZ

Найдено,7: С 38,50; Н 4,56;

N 11,30, Ы-форма

Вычислено,X: С 40,06; Н 4,37;

N 11,68, С иН И5ИаО „S Н О

Найдено,X: С 39,64; Н 4,53;

N 11,54.

Пример 18. К раствору

261 мг р-формы метилового эфира цис-3- (D 2- (4- (н-октил) -2, 3-диоксо-1—

-пиперазинкарбоксамидо)-2-(2-тиенил)— ацетамидо 1-2-оксоазетидин-4-карбоноJ в ой кисло ты в 2 мл N N-диме тилформамида добавляли 155 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и получен. ную сме сь пе ремешив али при комнатной температуре в течение 5 дн. К реакционной смеси добавляли 20 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией. Эту опе рацию проводили трижды. Нерастворимые в эфире твердые вещества суспендировали в 50 мл воды.

К полученной суспензии добавляли смолу Дауэкс 50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали. Полученный в результате порошкообразный продукт растворяли в небольшом объеме воды и раствор очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II и лиофилизировали с получением цис-3-(П-2-(4-(н-октил)-2,8-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-(2-тиенил)ацетамидо»-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоката натрия (р-форма).

Вычислено,X: С 42,79; H 5,39, N 10,40.

Czj H zN NaO1ю Б 2Н,О

Найдено,%.: С 42,98; H 5,64, N 10,64, Аналогичным способом получали соответствующую o(-форму.

Вычислено,7: С 42,79, Н 5,39;

N 10,40.

С z H з М ИаОю Sz 2Н О

Найдено,X: С 42,64, Н 5,51;

N 10,62.

Пример 19. К раствору

330 мг р-формы метилового эфира транс-3- (П-2- (4-(н-октил) -2, 3-диоксо— 1-пипе раз ин карбо к с амидо1-2- (2- тиенил) ацетамидо «-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл N N-диметил" формамида добавляли 196 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. На третий и четвертый день добавляли порциями по 98 мг комплекс пиридин — серный ангидрид и реакционную среду перемешивали всего в течение 4 дн. К полученный реакционной среде добавляли 20 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией.

Эту операцию проводили дважды. К полученному в результате вязкому веществу, нерастворимому в эфире., добавляли 15 мл воды и 15 мл смолы Дауэкс

50 W (Na-форма) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

1,5 ч. Смолу удаляли фильтрацией и фильтрат лиофилизировали с образованием порошкообразного продукта, кото1396962 рый растворяли в небольшом количест ве воды. Водный раствор очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II после чего проводили лиофилизацию с образованием транс-3-10-2- (4-(н-октил) -2, 3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-(2-тиенил) ацетами до -4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (р-форма) °

Аналогичным образом получали соотве тствующую г(-форму

Пример 20. К раствору 625 мг цис-4-ацетамидометил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидина (син-изомер) в 6 мл N,N-диметилформамида добавляли 477 кг комплекса пиридин— серный ангидрид и смесь перемешивали при 27-28 С в течение 28 ч. К реакционной смеси добавляли 90 мл эфира и эфирный слой удаляли декантацией.

Эту операцию проводили дважды. Оставшееся сиропообразное вещество растворяли в 90 мл воды. К раствору добавляли 70 мл смолы Дауэкс 50 W (Naформа) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Смолу удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и концентрат очищали на хрома» тографической колонке с Амберлитом

ХАД-II. после чего проводили лиофилизацию с образованием цис-4-ацетамидометил-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (син-изомер).

Вычислено,X С 29,82, Н 3,75;

N 14,90.

С „„Н 76CIN6NaO>S >.2,5HгО

Найдено,X: С 29,83; Н 3,69

N .15,01. (2) Тем же способом, что в примере 7 (2), получали цис-4-ацетамидометил-3- (2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо )-2-.оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер)

Вычислено,Ж: С 30,13, Н 4,00, N 17,56.

С 7 Н 7 N6NaO>S < 2Н О

Найдено, Ж: С 30,43; Н 4,12

Ы 17„34.

Пример 21. (1) Тем же способом, что описан в примере 20(1), получали цис-4-бек з амидоме тип-3- (2-(2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -2-мет. оксиимино ацетамидо )-2-оксоазе тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) Вычислено,X: С 36,99; H 3,59, N 13,62.

С7 Н 7 С1М6Иа0 $7 ° 2Hz0

Найдено,X: С 36,94; Н 3,49, N 13,29. (2} Тем же способом, что в примере 7 (2), получали цис-3-(2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимин оаце тамидо 7-4-бе н з амидоме тил-2-о к со аэ е тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер) .

Вычислено,X: С 37,77, Н 3,92;

N 15,55.

С „Н 77N6Na07S1 2Н20

Найдено,X: С 37,51; Н 3,73

N 15,67.

Пример 22. (1) Тем же способом, что в примере 20(1), получали цис-3- (2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -(Z) -2-ме ток сиимино ацет амндо -4-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -(Е)—

-2-меток сииминоацетоксиметил )-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,Х; С 29,67 Н 2,36;

26 N 13,84.

C<оH <>Cl>N>NaO7„S 4Н<О

Найдено,X: С 29,53, Н 3,11;

N 13,83. (2) К раствору 221 мг цис-3-(2- (2-хлораце тамидо-4-тиазолил) -(Z)—

-2-мето ксиимино аце тамидо) -4- (2- (2-хлорацетамидо-4-тиазолил) -(Е)-2-метоксииминоацетоксиметил)-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия в 10 мл воды добавляли при охлаждении льдом

85 мг монометилдитио арбамата натрия при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 .ч, после чего добавляли

40 мг монометилдитиокарбамата натрия.

Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом и эфиром в указанном порядке, после чего концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом

ХАД-ТХ, после чего проводили лиофилиэацию с образованием цис-3 L2-(2-ами. но-4-тиаэолил)-(Е)-2-метоксииминоаце50. тамидо3-4-12-(2-амино-4-тиазолил:-(2)-2-метоксииминоацетокснметил -2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,Ж: С 30,09, Н 3,63,"

55 N 17

С 76Н 77NyNaOg S q 3H7.0

Найдено,X: С 30,18; H 3,51;

N 17,68.

1396962

Пример 23. (1) Тем же способом, что в примере 19, получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиаэолил)—

-2-метоксииминоаце тамидо -4- (2-тие5 нилаце токсиме тил) -2-оксоазе тидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2"амино-4-тиазолил)-2-метоксиимйноацетамидо )-4-(2-тиенилацетоксиме тил) -2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (синизомер).

Вычислено, : С 34,22 ; Н 3,59, N 12,47. 15

С 16Н66 N5Ма088 Ъ 2Н<0

Найдено, ; С 34,42; H 3,23

N 12,30.

Пример 24. (1) Тем же способом, что в .примере 19, получали цис-3-(2-(2-.хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(1-метил -1Н-тетразол-5-ил-тиометил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

25 (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил) -2-меток сиимино аце тами" до)-4- (1-метил-1-тетразол-5-ил-тиометил)-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,%: С 26,46; Н 3,52;

N 23,15.

С Н,И Иаб6Б з 2,5Н О

Найдено,X: С 26,46; Н 3,59;

N 22,70.

Приме р 25. (1) Темже способом, что в примере 7 (1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-метилтиометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетами- 45 до)-4-метилтиометил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Приме р 26. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали 50 цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-метил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-метил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

16

Пример 27 ° (1) К раствору

500 мг цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо7-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидина (син-изомер) в !2 мл N,N-диметилформамида добавляли 353 мг комплекса пиридин — серный ангидрид и полученную смесь оставляли стоять при комнатной температуре на 18 дн. К реакционной смеси добавляли 150 мл эфира и верхний эфирный слой отбрасывали. К остатку добавляли 30 мл воды, 30 мл этилацетата и 10 мл тетрагидрофурана и полученную смесь встряхивали. Органический слой повторно экстрагировали 30 мл воды.

Водные слои объединяли и к ним добавляли 20 мл смолы Дауэкс 50 M (Naформа), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смолу адаляли фильтра" цией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении на бане, температура которой не превышала 30 С.

Концентрат очищали на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II после чего проводили лиофилизацию с образованием цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (синизомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо )-4-(4-хлорфенил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Вычислено,X: С 33,61; Н 3,57;

N 13,07 °

С >

Найдено,X: С 33,57; Н 3,28

N 12,77.

Пример 28. (1) Тем же способом, что в примере 7(1), получали цис-3-(2-(2-хлорацетамидо-4-тиазолил)-2-Meтоксииминоацетамидо3-4†(N,N-диметилкарбамоил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер). (2) Тем же способом, что в примере 7(2), получали цис-3-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)-4-(N,N-диметилкарбамоил)-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия (син-изомер).

Пример 29. (1) К раствору

278 мг метилового эфира цис-3-бензилоксикарбоксамидо-2-оксоазетидин969

50 ществам добавляли 15 мл 1М водного

55 ремешивали при комнатной температуре

17

13

=4-карбоновой кислоты в 2,8 мл N,N-диметилформамида добавляли 320 мг компле к с а пи ридин — се рный ан гидрид и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28 дн. !

Далее к реакционной смеси добавляли

120 мг комплекса пиридин — серный ангидрид, после чего перемешивание продолжали еще в течение одного дня.

К реакционной смеси добавляли 50 мл эфира, полученные в результате порошкообразные твердые вещества собирали фильтрацией и промывали эфиром. Порошкообразный продукт растворяли в

5 мл воды и раствор пропускали через колонку со смолой Дауэкс 50 M (Naформа). Лиофилизат растворяли в небольшом объеме воды, после чего подвеprали хроматографической очистке на колонке с Амберлитом ХАД-II. В результате лиофилизации очищенного таким образом продукта получали цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Вычислено,%: С 39 ° 19; Н 3,79;

N 7,03.

С 1ЪН19ираов$ . Н10

Найдено,X С 39,04; Н 3,99", N 7,26. (2) К раствору 190 мг цис-3-бензилоксикарбоксамидо-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия (моногидрат) в 10 мл воды добавляли 190 мг 10%-ного палладия Hà угле, после чего проводили каталити.ческое восстановление в течение 1 ч при температуре окружающей среды и нормальном давлении. РеакциОнную смесь пропускали через слой целита для того, чтобы отфильтровать катализатор. Фильтрат лиофилизировали с образованием цис-3-амино-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,X: С 21,98, Н 3,68

И 10,25.

C

Найдено,%: С 22,10, Н 3,69,;

N 10,48.

Пример 30. Тем же способом, что в примере 19, получали цис-3-(2-тиенилацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия.

Пример 31. К раствору 380 мг метилового эфира цис-3- (1Н-тетразол-1-ацетамидо) -2-оксоаэетидин-4-кар62

18 боновой кислоты в 3 мл N,N-диметилформамида добавляли 807 мг комплекса пиридин — серный ангидрид. Смесь перемешивали при 70 С в течение 4 ч, после чего добавляли 50 мл эфира.

Эфирный слой отбрасывали. К остатку добавляли еще 50 мл эфира. Такую операцию проводили дважды. Нерастворимые вещества растворяли в 5 мл воды и водный раствор пропускали через колонку с 40 мл Амберлита 1R-120 (SO Na-форма), после чего осуществляли очистку на хроматографической колонке с Амберлитом ХАД-II. Желаемые фракции лиофилизировали, после чего проводили очистку на хроматографической колонке с Сефадексом ЬН-20, затем снова проводили лиофилизацию с

20 образованием цис-3-(1Н-тетразол-1-ил-ацетамидо)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфоната натрия.

Вычислено,X: С 26,0 1; Н 3,28;

N 22,76.

25 C>H NS ° 1,5Н О

Найдено,X: С 25,89; Н 3,25;

N 22,72.

Пример 32. Тем же способом, что в примере 31, получали цис"3З0 — (1-этил-1,4-дигидро-7-ме тил-4-оксо-1,8-нафтилидин-3-изокарбониламино)-4-метоксикарбонил-2-оксоазетидин-1-сульфонат натрия, но время реакции было сокращено до 1 ч.

Вычислено,%: С 42,68, Н 4,00;

11,71.

С„Н „И,ИаОвЯ - Н О

Найдено,X: С 42,62; Н 4,28, N 11,57.

40 Пример 33. К раствору 409 мг метилового эфира цис-3-(2-хлорацеток си-2-фенилаце тамидо) -2-оксо азе тидин-4-карбоновой кислоты в 2 мл N,N-диметилацетамида добавляли 549 мг комплекса пиридин — серный ангидрид.. и смесь перемешивали при 70 С в течение 1 ч. К смеси добавляли 50 мл эфира, после чего проводили перемешивание и эфирный слой отбрасывали.

Эту операцию проводили дважды. К оставшимся нерастворимым твердым вераствора кислого карбоната натрия с получением раствора. Этот раствор пев течение 1 ч, реакционный раствор пропускали через колонку с 40 мл смолы Амберли