Способ получения 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Способ получения 1-окиси или 1,1-двуокиси 3,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения 1-окиси или 1,1- ггдвуокиси 3,4-диэамещенных 1,2,5-тиадиазолов общей формулы (I)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ч кконцщу и,р,, 13

SMR Л Ч ать) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ГЗАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2976950/23-04 (22) 03.09-.80 (31) 72517, 163831 (32) 04.09.79, 07.06.80 (33) US (46) 15.05.88. Бюл. )) 18 (71) Бристоль-Мейерз Компани (US) (72) Ронни Рэй Креншоу и Альдо Антонио Альджери (US) (53)547.794.3 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 498. .(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКИСИ ИЛИ

1,1-ДВУОКИСИ 3,4-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,5 ТИАДИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения 1-окиси или 1,1,удвуокиси 3,4-дизамещенных 1, 2, 5-тиадиазолов общей формулы (I) (о)„

/3, М М

А(СН2) z(eH2)„ÍÌ Í где R1 — группа NRр, причем при Z — сера, р = 2; m = 1;

n = 2, А — 5-метил-IH-имидазолил-4;

R > и R > независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, низший алкинил или группа формулы (II) при А — 2-фурил, замещенный в положении 5 на группу общей формулы (III), SU„„1396967 АЗ (51)4 С 07 D 417/12 А 61 К 31/41, — CH — И

2 5 где R — водррод, низший алкил;

К5 ниэшии алкилр низшии алкинил

R< и R3 независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклопропилметил, гидрокси, бензил, 3-пирндилметил или группа формулы

СН3 (cHg)q 8 сн < > Hz к СН при условии, что К и R не могут з быть оба циклопропилметилом, гидрокси или группами формул (II) или (IV); Q) или при А — 2-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R z и R> неза" висимо друг от друга каждый водород, низший алкил, 3-пиридилметил; аа или при А — 4-тиазолил, содержа- (;ф щий в положении 2-гуанидино, амино 1;ф или ди-(низший алкил)-аминомееильные группы, R < и R> независимо друг от ц друга каждый водород, низший алкил, ау низший алкинил, окси-(низший алкил); ипи при А — фенил, замещенный в положении 3 ди-(низший алкил)-аминометильной группой, R< и R> каждый соответственно водород, низший алкил; илиприŠ— сера, р= 1, m 1; в

n = 2, А — 2-фурил, содержащий в положении 5 ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R и К„независимо друг от друга каждый водород, низший алкил; или при А — 4-тназолил, содержащий в положении 2 гуанидино или (низА(сн )„z(ск,)„ин, " !КР s сн,о.-" — !- осн, !

39 ший алкил)-гуанидиногруппу, Кq u R> каждый водород; или при А — З-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R и R 3 каждый водород; или при р 2, Z — метилен; ш 1; п 2, А — 2-фурил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-амикометильную группу, R z и К каждый водород; или при р 2, Š— кислород, ш О, и 3, А — фенил, замещенный в положении 3 на ди-(низший алкил)-амино- . метильную группу, R< и R> каждый соответственно водород, низший алкил, или при р 1, Z — - кислород, А— фенил, замещенный на пиперидинометильную группу, R и R каждый водород3 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что,соединение формулы (Ч) 6967 где р = 1 или 2, подвергают последовательному взаимодействию с соединением формулы (VI) где А, Е, m, n .указаны вьнпе, и соединением общей формулы VII где К 1 и К z указаны вьппе; или наоборот при температуре от -10 С до комнатной в среде метанола с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам

04. 09. 79 все признаки, кроме указанных ниже;.

07.06.80 R> и К вЂ” 3-пиридилметил при А — 2-фурил, замещенный в положении 5 группой формулы Ш или при

А — 2-тиенил, замещенный в положении

5 ди-(низший алкил)-аминометилом.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,5-ти адиазола, а именно 1-окиси или 1-двуокиси 3,4-диэамещенных 1,2,5-тиадиазолов общей формулы (0) ,.Я,, Ж N

A(cH 2)х (сн )„нн — Цн где R! гРУппа NR2Rg причем при Š— сера, р = 2, ш 1, и 2, А - 5-метил-1Н-имидазолил-4;

R< и К > независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, низший алкинил. Или группа формулы (снй)2 Я cHгГЧ мн

М М С-ЪН2, Ц) 2 при А = 2-фурил, замещенный в положении 5 на группу формулы

З

-сн,-и

5 5 (III) где R — водород, низший алкил;

R водород низший алкиннл

К и К независимо друг от друга каж10 дый водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклопропилметил гидрокси, бенэил, 3-пиридилметил, или группа формулы — (СНЕ)д- Н - Н2 о . Н2-М

СН, (и)

20,ïðè условии, что R и Rg не могут быть оба циклопропнлметилом, гидрокси или группами формул (II) или (IV) з 13969 или при А — 2-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R и R> независимо друг от друга каждый водород, низший алкил, 3-пиридилметил; или при А — 4-тиазолил, содержащий в положении 2-гуанидино, амино или ди-(низший алкил)-аминометильные группы, R > и R> независимо друг от друга 10 каждый водород, низший алкил, низший алкинил, окси (низший алкил); или при А — фенил, замещенный в положении 3 ди-(низший алкил)-аминометильной группой, R > и R> каждый со- 15 ответственно водород, низший алкил; или при Z- сера, р = 1, ш 1, n = 2 и А — 2-фурил, содержащий в положении 5 ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R > и R независимо 20 друг от друга каждый водород, низший алкил;.

1 или при А - 4-тиазолил, содержащий в положении 2 гуанидино или (низший алкил)гуанидиногруппу, R> и R> каж-: дый водород; или при А - З-тиенил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R< и R3 каж- З0 дый водород; или при р = 2, 2 — метилен, ш 1, и = 2,. А — 2-фурил, замещенный в положении 5 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, Rq и R> каждый водород; или при р = 2, Z — кислород, m = О,,п 3, А — фенил, замещенный в положении 3 на ди-(низший алкил)-аминометильную группу, R< и R> каждый соот- 40 ветственно водород, низший алкил; или при р = 1, Z — кислород, А— фенил, замещенный на пиперидиноме-: тильную группу, Rz и R каждый водороде 45 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлимых солей.

Соединения общей формулы (Z) являются гистаминными антагонистами водорода и ингибиторами секреции желу- яо дочной кислоты у животных и человека, что позволяет их применять при лечении пептической язвенной болезни.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2,5-тиадиазола, об- 55 ладающих противогистаминным действием.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

67

Пример 1. 1, 1-двуокись 3- (2— j(5 — метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио )э тиламин)-4- (2-пр опинил) амино- l, 2, 5†.тиадиазола.

А. 1,1-Двуокись-3-12-((s-метил— 1Н-имидазол-4-ил)метилтио1-этиламино -4-метокси-1,2, 5-тиадиазола.

К хорошо перемешанной суспензии

1, 1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г 11,2 ммоль) в 200 мл метанола при комнатной температуре добавляют раствор 2- j(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио) этиламина (из дигидрохлорида, 2,73 r 11,2 ммоль) в

25 мл метанола. После перемешивания в течение 30 минут получают целевое соединение в растворе метанола. Тонкослойная хроматография (кремнезем, смесь СН C1.< и СНэОН в отношении

90:10) показала R = 0,44.

В. 1,1-Двуокись 3-12- ((5-метил-

-1Н-имидаэол-4-ил)метйлтио)этиламино-4-(2-пропинил)амино-1,2,5,-тиадиа» зола.

К раствору продукта, полученного в примере 1А в метаноле добавляют

7 мл .2-пропиниламина ° После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаточное масло помещают на силикагель и хроматографируют градиентным элюированием с использованием смеси метиленхлорида и метанола. Соответствующие фракции объединяют и получают

2,74 г целевого соединения в виде масла.

Дополнительную очистку проводят при объединении полученного материала с материалом, полученным во втором идентичном эксперименте, и смесь помещают на силикагель и хроматографи-. руют градиентным элюированием с использованием смеси хлористого метиле" на и метанола. Соответствующие фракции смешивают с метанолом и выпаривают при пониженном давлении. Получают указанное в названии соединение (2, 93 г) в виде хрупкого твердого вещества, т; пл. 82-103 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметнлсульфоксиде показал присутствие 1/3 моль метанола.

Вычислено, 7: С 42,19; Н 4,,97;

N 23,59; S 18,27.

С „Н «Н,0 8 1/3 СН,ОН.

Найдено, 7: С 42,05; Н 5,05;

N 24,01; S 18,45.

5 13969

Пример 2. 1, 1-Двуокись 3-(-2 ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио) этиламино )4-метиламино-1, 2, 5-тиадиазола.

К хорошо перемешанной суспензии

1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола (2, 3 r 14,0 ммоль) в

150 мл сухого метанола, охлажденного до 2 С на водяной бане ао льдом, по каплям добавляют в течение 25 мин раствор 2- f(5-метил- 1Н-имидаэол-4-ил)метилтио )-этиламина (из дигидрохлорида, 3, 42 r 14,0 ммоль) в

25 мл метанола.

После перемешивания при 2 С в течение 20 мин в раствор барботируют в течение 6 мин безводный метиламин и перемешивание продолжают при комнатной температуре еще 30 мин. Реакци-20 онкую смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматографируют градиентным элюированием с использованием хлористого метилена и метанола. Соот- 26 ветствующие фракции объединяют и получают 3, 2 r целевого соединения. Дополнительная очистка с использованием хроматографии на колонке дает чистый для анализа образец соединения в виде аморфного твердого вещества с т,пл. 98- 110 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d диметилсульфоксиде дал следующие резонансы с ; 7,46 (с, 1Н), 3 70 (с. 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,72 (т, 2Н), 2, 15 (С, ЗН).

Вычислено, Ж: С 3?,6; Н 5,0;

N 26,56; S 20,67.

С „Н „ 1,0,8, Найдено (коррек. на 1,607. Н О), 7: 40

С 37,7) Н 5,16; N 26,52; S 20,52.

Пример 3. 1,1-Двуокись 3- (2— ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламино — 4-2- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио)этиламино-1,2,5-тиа диазол.

К хорошо перемешанному раствору

1,1-двуокиси 3- 2- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио)этиламино -4-метокси-1,2,5-тиадиаэола (полученного из дигидрохпорида 2- ((5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио)этиламина (2,73 г

1i 2 ммоль) способом, описанным впримере 1А; при -10 С быстро добавляют раствор 2- ((2-гуанидинотиаэол-4-ил)метилтио)этиламина (из дигидрохлорида, 3,41 r 11,2 ммоль) в

35 мл метанола. После перемешивания при -10 С в течение 30 мин раствор

67 6 нагревают до комнатной температуры.

Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 45 г силикагеля и хроматографируют с использованием 1 л смеси хлористого метилена и метанола в отношении 4:1.

Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, остаток (5,82 r) помещают на 80 r глинозема и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью этилацетата и метанола. Соответствующие фракции объединяют, фильтруют через целит (то" варный знак корпорации John-Makoille

product на диатомитовую землю) и выпаривают под высоким вакуумом. Полу" чают указанное в названии примера соединение (2,5 r) в виде аморфного твердого вещества, содержащего 2/3 моль этилацетата, как установлено ЯМРспектром (100 МГц) в диметилсульфоксиде.

Вычислено, 7: С 38,96; Н 5,14;

М 24,34; S 22,29.

С Н qgN

Найдено, 7: С 39,08; Н 4,96;

N 24,48; S 22,26.

Пример 5. 1, 1-Двуокись 3- (2— ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино -4-метиламино-1,2,5--тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бис 12— ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-1,2,5-тиадиаэола.

А. 1, 1-Двуокись 3-(2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-4-метокси-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- {(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио )этиламина 2,41 г (11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола добавляют сразу к хорошо перемешанной охлажденной до 8 С суспензии

1,1-диокиси 3,4-диметокси-1,2= 5-тиадиазола (2,0 г 11,2 ммоль) в 200 мл этанола. После перемешивания при 810 С в течение 15 мин получают метао нольный раствор целевого соединения.

В. 1,1-Двуокись 3-(2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтиоэтиламино)-4-метиламино- 1,2, 5-тиадиазола.

Безводный метиламин барботируют в холодный (при 1 С) раствор продукта, полученного в примере 5А, в течение

6 мин. Перемешивают еще 10 мин и смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток помещают на 45 r силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола.

967

7 1396

Соответствующие фракции смеси хлористого метилена, метанола и продукта, объединенные в метаноле, фильтруют че. через целит, затем концентрируют при

5 пониженном давлении и получают продукт. Перекристаллизация из метанола дает выход целевого соединения (1;76 г) . с т,пл . 82-90 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d< диметилсульфоксиде показал присутствие 2/3 моль метанола.

Вычислено, Е: С 43, 10 Н 6, 26;

N 18,38; S 16,83.

С 1З Н <, N <0> S < 2/3 СН ОН

Найдено, 7: 43,30; Н 6 12;

N 18,,57, S 16,96.

С. 1,1-Двуокись 3,4-бис-12 ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино)-1,2,5-тиадиазола.

Более медленно вымывающийся компо- 20 нент с использованием смеси хлористого метипена и метанола (9:1) при хроматографии на стадии В помещают на

45 r глинозема и хроматографируют с использованием градиентного элюиро- 25 вания смесью этилацетата и метанола.

Соответствующуй фракцию выпаривают и остаток растирают под смесью эфира с ацетонитрилом и получают бесцветное твердое вещество, которое собирают фильтрацией. Выход составляет 428 мг целевого соединения в форме моногидрата, т.пл. 92,5-96 С.

Вычислено, X: С 47, 12; Н 6,47;

N 14,99; S 17,15.

С „Н„1,Был,. H 0

Найдено, Е: С 47,28; Н 6,28;

N 15,09; $ 17,39.

Вычислено для Н О = 3,217.

Найдено Н О = 3 327. у О

Пример 6. 1,1-Двуокись 3- 2-t(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино)-4-этиламино-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио1этиламина (2,41 r, 45

11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола добавляют сразу к хорошо перемешанной, охлажденной до 1ОС суспенэии

1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1,2, 5-тиа- . диазола (2,0 r, 11,2 ммоль) в 200 мл метанола. После перемешивания в тече» ние 15 мин при 1,5 С добавляют этиламин (4,0 мл) и перемешивание продолжают примерно при 5 С в течение

20 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 46 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают, гелеобразный остаток растирают под эфиром, фильтруют и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества (2,81 г) . После двух перекристаллизаций из метанола и сушки над Р О при комнатной температуре в течение

17 ч получают целевое соединение, т.пл. 155-160 С с непостоянным спеканием при 92-96 С. ЯМР-спектр показал присутствие 0,8 моль метанола, Вычислено, Ж: С 44,54; Н 6,62;

N 17,55; S 16,07.

С, Н ) N O S " 0,8 СНЗОН

Найдено, Е: С 44,35; Н 6,58;

N 17,44; S 16, 18.

Пример 7. 1,1-Двуокись 3-(2— ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино -4-(2-пропинил)амино-1,2, 5-тиадиазола.

Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламина (2,41 r, 11,2 ммоль) в 20 мл сухого метанола по каплям добавляют в течение 25 мин к хорошо перемешанной охлажденной до

1 С суспензии 1, 1-двуокиси 3,4-дио метокси-1, 2,5-тиадиазола (2,0 r, 11,2 ммоль) в 200 мл метанола. После перемешивания при 1-2 С в течение о

15 мин сразу добавляют раствор 2-пропиниламина (4,0 мл) в 10 мл сухого метанола и перемешивание продолжают далее при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционну1о смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 50 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и кристаллизуют из метанола. Получают 4,0 г продукта, перекристаллизация которого сначала из метанола, а затем из изопропилового спирта дает целевое соединение (2,90 r) т.пл.

92-100 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде показал, что продукт сольватирован 1 моль метанола.

Вычислено, Х: С 46,26; Н 6,05;

N ; S 15,43.

С Н,N OÇS g СН ОН

Найдено, 7: С 46,36; Н 6,22;

N 16,95; S 15,73.

Пример 8. 1,1-Двуокись 3-метиламино-4- (2- ((5- $ fN-метил-N- (2-про9 !3969 пинил)-амино)метил -2-фурил(метилтио). зтиламино1- 1,2,5-тиадиазола..

A. 5- (N-Метил-N-(2-пропинил)амино)метил) 2-фуранметанол.

В фурфуриловый спирт, охлажденный на водяной бане со льдом до 5 С (2,49 г, 25, 4 ммоль), добавляют соляно-кислый N-метилпропаргиламин (4,0 r, 37,9 ммоль) и 40 -ный форма- 10 лин (3, 13 мл, 21,7 ммоль) и смесь перемешивают, нагревая до комнатной температуры. После одночасового пере" мешивания раствор оставляют при комнатной температуре на 1/2-4 сут Реакционную смесь выливают в ледяную воду, сильно подщелачивают 40Х-м водным раствором гидрокиси натрия и экстрагируют пятью порциями хлористого метилена. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Получают продукт в виде масла (количественный выход). Вакуумной перегонкой получают целевое соединение, т. кип. 102-106 С 25 .при 0,3 мм рт.ст.

Вычислено, : С 67,02; Н 7,31;

N 7,82.

C io H i3N07 ,Найдено, : С 66,80; П 7,44j

N 7,93 °

В. 2- ((5-((И-Метил-И-(2-пропинил)амико -метил -2-фурил)-метилтио)этиламин е

Раствор 5- ((И-метил-N-(2-пропинил)амико метил )2-фуранметанола (40,0 г 233 ммоль) (получен на стадии А) в 100 мл охлажденной льдом концентрировянчой соляной кислоты до- 40 бавляют к -охлажденному до 5 С перемешиваемому раствору солянокислого цистамина (27,9 г, 24,5 ммоль) в 125 мл концентрированной соляной кислоты.

Раствор оставляют при О С на 2,5 дня 45 и затем при комнатной температуре на

7 ч для завершения реакции. Реакционную смесь охлаждают на водяной бане со льдом, разбавляют 200 мл воды, сильно подщелачивают 40Х-й гидрооки- 60 сью натрия и затем экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют,,выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде густого масла (46,4 г). Быстрой вакуумной днстилляцией масла получают целевое соединение, т.кип. 136-140 С при 0,2 мм рт.ст.

67 10

Вычислено, : С 60,47; Н 7,61;

N 11,76; S 13,46.

С1 Н 18И208

Найдено, : С 59 82; Н 7,68;

N 11,61; S 13,27 °

С. 1, 1-Двуокись 3-метнламино-4— 2- ((5- ((N-метил-(2-пропинил)аминоfметил)-2-фурил)метилтио)этиламино )1,2, 5-тиадиазола.

К перемешиваемой охлажденной до о

3 С суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 r, 11,2 ммоль) в 200 мл сухого метанола добавляют раствор 2-((5- ((Х-метил-N†(2-пропинил)амико)четил -2-фурил)метилтио этиламина (2,68 г, 11,2 ммоль) (полученного на стадии В). После перемешивания при 3-7 С в течение

15 мин в раствор барботируют метиламин в течение 16 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и маслянистый остаток помещают на 100 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции растворяют в хлористом метилене и экстрагируют 1Х-ным водным раствором гидроокиси натрия. Водную фазу подкисляют до рН 95Х-ной водной соляной кислотой и выделившееся масло экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Объединенные экстракты сушат, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде пены. Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают целевое соединение, т.пл. 50-51 С, чистое плавится при 54-66 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в I3 -диметилсульфоксиде показал присутствие приблизительно

1/4 моль изопропилового спирта.

Вычислено, Х: С 47,47; Н 5,82;

N 17,57; S 16,09.

С 1 Н 11Н О Я 2 1/4 С зН 80

Найдено, С 47,51; Й 6,21;

И 16,40; S 15,97.

Пример 10. 1-Окись 3-(2- j(5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино-4-метиламино)-1,2,5-тиадиазола.

А. 1-Окись 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола °

Раствор 3,4-днметокси-1,2,5-тиадиазола (35 2 r, 24 1 ммоль) в 100мл хлороформа добавляют в течение 3 мин к перемешиваемому раствору м-хлорнад» бензойной кислоты (50,7 г, 25,0 ммоль, 20

ll t 396

857-ная проба) в 900 мл хлороформа о при 20 С,используя охлаждающую баню для поддержания температуры, экзотер-. о мической реакции, не превышающей 32 С.

После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре избыток надкислоты реагируют с дополнительны-.

I ми 2, 0 г 3, 4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола и реакционную массу перемешивают 10 еще 1 ч.

Органический раствор экстрагируют двумя, порциями по 300 мл 17.-ного раствора NaHCO, промывают 250 мл воды, сушат и выпаривают при пониженном 15 давлении и получают 47,0 r продукта.

Перекристаллиэацией из изопропилового спирта получают чистые для анализа образцы соединения, т.пл. 135136 С.

Вычислено, Ж: С 29,63; Н 3,72;

N 17,27; S 19,77.

С Н И ОзЯ

Найдено, Е: С 29,53; Н 3,75;

N 17126; S 19э83 25

В. 1-Окись 3-12- (()-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)зтиламиноJ-4-метокси-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламина (3,30 г, 30

15,4 ммоль) в 25 мл метанола по каплям добавляют в течение 14 мин к хорошо перемешанной суспензии 1-окиси

3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2, 50 r, 15, 4 ммоль), полученного на стадии А, которую охлаждают на водяной бане со льдом до 12-15 С. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч,и получают целевое соедине ние в растворе метанола. 40

С. 1-Окись 3-12- (5-диметиламинометил-2- фурил)метилтио)этиламино)-З-метиламино-1,2,3-тиадиазола.

К метаноловому раствору продукта, полученного на стадии В и охлажденно- 45 го до 5 С на водяной бане со льдом, в течение 8 мин добавляют безводный метиламин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 17ч, затем выпаривают при пониженном давлении и получают продукт в виде желтого масла, которое помещают на 55 г силикагеля и хроматографируют, используя градиентное элюирование смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции выпаривают, растворяют в метаноле, разбавляют диэтнловым эфиром и получают указанное в названии примера соединение (2,32 r) 967

12 в виде твердого вещества, которое . сушат в вакууме при комнатной темпе ратуре над Р О 3 ч, т.пл. 86-92 С.

Вычислено, Е: С 45,46; Н 6, 16;

N 20,39; S 18,67.

C „Н,„ 1,0,5, Найдено, Е: С 45,24; Н 6,24

N 20,41; S 18,90.

Пример 11. t,1-Двуокись 3-аллиламино-4- 2- C(5-диметиламинометил-2-фурил) метилтио)этиламино J-1, 2, 5-тиадиаз ола .

К частичной суспензии 1, 1-двуокиси 3, 4-диметокси-1, 2,5-тиадиазола (2,08 г, 11,7 ммоль) в 200 мл.метанола, охлажденной до 0 С на водяной бане со льдом, по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио этиламина к 30 мл метанола. По окончании введения добавляют 10 5 мл аллиламина и раствор перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 120 r силикагеля и хроматографируют, используя градиентное элюирование смесью хлористого метилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают при пониженном давлении, остаток кристаллизуют из изопропилового спирта и получают целевое соединение, т.пл.

83-86 С. ЯМР-спектр (100 МГц) в D —6

-диметилсульфоксиде показал присутствие 0,9 моль изопропилового спирта.

Вычислено, Ж: С 48,36; Н 6,92;

N 15,93; S 14,59 °

С 1 Н 11И 0 81 0,9 С НзО

Найдено, Е: С 48,46; Н 6,92;

N 16,13; S l4,58.

Пример 12. 1, 1-Двуокись 3-метиламино-4-(2-L(5-метиламинометил-2-фурил)метилтио зтиламино 1-1,2,5-тиадиазола и 1,1-двуокись 3,4-бисвЂ(2- ((5-метиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-1,2,5-тиадиаэола.

А. 1, 1-Двуокись 3-метиламино-4— (2- ((5-метиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламино )-1,2,5-тиадиазола.

К частичной суспензии 3,4-диметокси-1,2, 5-тиадиазола (1,8 r, 10,5 ммола) в 210 мл метанола, охлажденной до

8 С, сразу добавляют весь раствор 2— ((5-метиламинометил-2-фурил)метилтио-зтиламина (0,7 r, 3,51 ммоль) в

21 мл метанола. Смесь перемешивают

15 мин и охлаждают до 1 С на водяной бане со льдом, затем через раствор

13 1 3969 пропускают безводный метиламин в течение 6 мин. После 15-минутного перемешивания реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 110 г силикагеля, используя градиентное элюирование ацетонитрилом и смесью ацетонитрила, метанола и ледяной уксусной кислоты в отношении 50:50:0,5. Соответствующие фракции, содержащие первый извлеченный компонент с К = 0 (тонкослойная хроматография на силикагеле смесью

СНЗСЯ:СН ОН:СН СОООН в отношении

50:50:1) объединяют, выпаривают при пониженном давлении и получают целевое соединение в виде пены, т. пл.

50-56 С.

ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметилсульфоксиде дал следующие резонансы химических сдвигов: 6, 20 (м, 2Н);

3,80 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 3,50 (т, 2Н):, 2, 90 (с, ЗН); 2, 70 (т, 2Н);

2,23 (с, ЗН). Он также показал при- г сутствие 0,2 моль метанола. 25

Вычислено, 7.: С 41,65; Н 5,65;

N 19,96; S t8,28.

С 1 Н 1 И О Я 0,2 СН ОН

Найдено, 7.: С 41,98; Н 5,59;

N 19 54; S 18,54 (с поправкой на ЗР

1 42 Н20).

В. i, 1-Двуокись 3, 4-бис- (2 ((5-метилами номе тил-2-фур ил) метил тио1 э тиламино )-1, 2, 5-тиадиазола.

Фракции, содержащие медленнее вымываемый компонент при хроматографии на стадии А с R = 0,07 (тонкослойная хроматография на кремнеземе сме» сью CH yCN:СН ОН:СН СООН в отношении

50:50:1) обедппяют, выпаривают и 40 остаток распределяют между 2,5 н.

Na0H и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют несколькими порциями этилацетата и объединенный органический слой сушат и выпаривают при понижен- 45 ном давлении для получения целевого соединения в виде масла.

ЯМР-спектр (100 МГц) в d -диметил1 сульфоксиде показал следующие резонансы химических сдвигов: 6,22 (м, бр

4Н); 3,82 (с, 4Н); 3,65 (с, 4Н); 3,50 (т, 4Н); 2, 72 (т, 4Н); 2, 30 (с, 6Н).

Пример 13. 1,1-Двуокись 3— !4-(5-диметиламинометил-2-фурил)бутиламино 3-4-метиламино-1,2,5-тиадиазола.

Раствор 4-(5-диметиламинометил-2-фурил)бутиламина (1,5 r, 7,65 ммоль) в 40 мл сухого этанола по каплям до67 14 бавляют в течение 45 мин к перемешиваемому раствору 3,4-диметокси-1, 2,5-тиадиазол-1, 1-диоксида (1,36 r, 7,64 ммоль) в 200 мл сухого метанола, охлажденному до 3 С на водяной бане со льдом. Через 15 мин при З С в охлажденный раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на

60 г силикагеля и хроматографируют с использованием градиентного элюирования смесью ацетонитрила и метанола.

Соответствующие фракции объединяют и получают 2, 16 г продукта. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают целевое соединение с т.пл. 152-153 С.

Вычислено, 7: С 49,45; Н 6 79;

N 20,51; $ 9,39.

C „Н „ 1,0,8

Найдено, %: С 49 41; H 6 87;

N 20,61; S 9,28.

Пример 14. 1,1-Двуокись 3— (2- ((5-диметиламинометил-2-фурил) метилтио 1этиламино -4-диметиламино— 1, 2, 5-тиадиазола.

К охлажденной до 6 С частичной суспензии i 1-двуокиси 3,4-диметокси-1, 2, 5-тиадиазола (2, 08 г, 1 1, 7 ммоль) в 200 мл метанола по каплям добавляют в течение 45 мин раствор 2- ((5-диметиламинометил-2-фурил)метилтио)этиламина (2,5 г, 11,7 ммоль) в 50 мл метанола. Затем в раствор барботируют безводный диметиламин в течение 10 мин о при 6 С. После перемешивания при комнатной температуре 18 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 200 г кремнезема для хроматографии градиентным элюированием смесью хлористого этилена и метанола. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, остаток хроматографируют на 75 r глинозема с применением градиентного элюирования хлористым метиленом в смеси с метанолом. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают при понижен» ном давлении и получают целевое сое-, динение с т.пл. 139-142 С.

Вычислено, 7: С 44,0; H 6,46;

N 18,70; . S 17,12.

С Н >0gS 2

Найдено, 7.: С 44,77; Н 6,25;

N 18,89; S 17,42.

Пример 15. 1, 1-Двуокись 3-t2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метил15 139 тио)этиламино)-4-метиламино-1, 2,5-тиадиазола.

Раствор 2-((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)этиламина (из дихлоргидрата, 4,27 r, 14,0 ммоль) в 30 мл метанола добавляют к хорошо перемешанной суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,50 r, 14,0 ммоль) в 250 мл метанола при

10 С. После выдержки 15 мин при 10 С раствор охлаждают до 1 С в охлаждающей бане и в раствор барботируют безводный метиламин в течение 10 мин.

Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 60 r силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Подходящую фракцию, содержащую 4,53 г продукта, помещают на

80 r окиси алюминия и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью этилацетата и метанола. Подходящие фракции объединяют, 2ц выпаривают и получают пену, которая кристаллизацией из метанола дает

2,38 г целевого соединения, т. пл.

196-198 С (с разложением).

Вычислено, .7: С 31,90; Н 4,28;

N 29,77; S 25,55.

С „Н „1,0,$, Найдено, 7: С 31,85; Н 4,24;

N 29,79; $ 25,45.

Пример 16; 1,1-Двуокись 3-12- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метил35 тио)этиламино j-4-(2-пропинил)амино-1, 2, 5-тиадиазола.

Раствор 2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) этиламина (из дигидро40 хлорида, 3,42 г, 11,2 ммоль) в 25 мп метанола добавляют к хорошо перемешанной холодной (8 С) суспензии 1,1-двуокиси 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазола (2,0 г, 11,2 ммоль) в 200 мл ме-

45 танола. После .1 5-минутной выдержки при 8-10 С раствор охлаждают до 1О,С на ледяной бане и добавляют раствор

6,0 мл 2-пропиниламина в 15 мл метанола. Ледяную баню удаляют и переме» шивание продолжают еще 15 мин. Реак50 ционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на

50 r силикагеля и хроматографируют с применением градиентного элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Две фракции дают кристаллизующийся продукт (1,74 г) из метанола. Продукт растворяют в горячем метаноле, 6967 1б фильтруют через целит, охлаждают и получают целевое соединение, т, пл.

176-178 С.

Вычислено, 7: С 35,99; Н 4,03;

N 27,98; S 24,02 °

С

Найдено, Ж: С 35 82; Н 4,12;

N 28,41; S 24,28.

Пример 17. 1, 1-Двуокись 3-f2- ((2-диметиламинометил-4-тиаэо-.< лил)метилтио этиламино)-4-метиламино-1,2,5-тиадиазола.

А. N-Карбофенокси-N-.ìåòèëàìèíîàöåтонитрил.

К суспензии гидрохлорида метиламиноацетонитрила (100 r, 0,94 моль) в

1 л хлористого метилена (охлажденной на водяной бане со льдом) добавляют триэтиламин (260 мл, 1,88 моль) и раствор фенилового эфира хлормуравьиной кислоты (155,0 r, 0,9 моль) в

500 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают при температуре обратного холодильника 18 ч, затем выпаривают при пониженном давлении и получают полутвердое вещество, которое растирают с 1 л диэтилового эфира и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток в ниде масла подвергают вакуумной дистилляции и получают целевое соедине-. ние (123 г) с т. пл. 111-113 С при

0,25 мм Hg. ЯМР-спектр (60 МГц) в

СОС1 дал следующие резонансы химических сдвигов: ? 23 (м, 5Н); 4,30 (с, 2H); 3,13 (с, ЗН) .

В. (N-Карбофенокси-N-метиламино)тиоацетамид.

Раствор N-карбофенокси-N-метилами" ноацетонитрила (131,0 r, 0,69 моль), полученного на стадии А, и тиоацетамида (57,1 г, 0 71. моль) в 917 мл сухого диматилформамида обрабатывают соляной кислотой до появления экзотермической реакции и затем нагревают на паровой баке 20 мин. Реакционную смесь частично выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя, затем подщелачивают насыщенным водным NaHCO и распределяют между эфиром и водой. Водную фазу экстрагируют эфиром и объединенную эфирную фазу промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия в воде и сушат. Фильтрацией и выпариванием растворителя получают масло, которое растирают с метипциклогексаном и получают твердый продукт. Перекрис17, 13969 таллиэация из изопропилового спирта дает целевое соединение, т. пл. 101103 С.

Вычислено, 7: С 53,55; Н 5,40;

N 12,49; S 14,30. roH rg NaOiS 7

Найдено, 7.: С 53, 65; Н 5,51 N 12, 69; S 14,41.

С. 4-Хлорметил-2-(N-êàðáîôåíoêñè- 10

-N-метиламино)метилтиазол, К охлажденному раствору (N êàðáîфенокси-N-метиламино)-тиоацетамида (1,0 r, 4,46 ммоль) и сухого пиридина (0,36 мл, 4,46 ммоль) в абсолют- 15 ном этаноле добавляют раствор 1,3"

-дихлорпропанона (0,57 r, 4,49 ммоль) в 3 мл абсолютного этанола. Смесь нагревают при температуре обратного холодильника в течение 1,5 ч,. затем вы- 20 паривают пфи пониженном давлении и маслянистый остаток распределяют между водой и эфиром. Водный слой экстрагируют эфиром и объединенную эфирную фазу промывают водой, насыщенным вод- 25 ным раствором хлористого натрия и сушат, Фильтрацией и выпариванием получают 1, 02 r целевого соединения в виде вязкого масла. Тонкослойная хрома-тография на силикагеле смесью хлорис- 30 того метилена и ацетонитрила в отношении 85: 15 показала значение R<. — 0,82, ЯМР-спектр (60 МГц) в CDCl дал следующие резонансы А 7,16 (м, 6Н); 4,77 (широкий с, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 3,07 (широкий с, ЗН).

Д. 2- Ц2- (N-Карбофенокси-N-метиламино)метил-4-тиазолил)метилтио1этиламин.

К раствору метилата натрия (26,1 г, 40

0,48 моль) в 290 мл абсолютного этанола при 0 С в атмосфере азота добавляют солянокислый цистеамин (27,6 r

0,24 моль) и дополнительно 218 мл абсолютного этанола. После перемеши- 45 вания при 0 C в течение 1 ч добавляют раствор 4-хлорметил-2-(N-карбофенокси-И-метиламино)-метилтиазола (72,5 г, 0,24 моль) в 218 мл абсолютного этанола за 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое распределяют между хлористым метиленом и водой. Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом и объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и

67 18 получают 68,5 г продукта в виде масла, которое обрабатывают фумаровой кислотой (23,6 r) в изопропаноле и получают соль (47,0 r) Перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта получают целевое соединение в виде соли фумаровой кислоты, т. пл.

145-146 С.

Вычислено, Х: С 50,31; Н 5,11;

N 9,27; S 14, 14.

С rsН rP3O S s C<440

Найдено, 7: С 50,02; Н 5,16

N 9,47; S 14,22.

Е. 2- 1(2-Диметиламинометил-4-тиазолил)метилтио этиламин.

К раствору 2-1 (2-(N-карбофенокси-N-метиламино)метил-4-тиазолил)метилтио) этиламина (0,50 r, 1, 48 ммоль), полученного на стадии Д, в 10 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют гидрид алюминия (0,17 г, 4,48 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение получаса.

Затем добавляют дополнительно 10 мл тетрагидрофурана и нагревание продолжают еще 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают 0,17 мп воды, 0,17 мл 15Х-ной водной гидроокисью натрия и 0,51 мп воды, фильтруют через целит и сушат.

Фипьтрат фильтруют и выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое растворяют в абсолютном этиловом спирте, разбавляют диэтиловым эфиром и подкисляют сухой соляной кислотой. Гигроскопическую солянокислую соль целевого соединения собирают и распределяют между 2,5 н. водной гидроокисью натрия и хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают свободное основание целевого соединения в форме масла (0,22 r, 0,95 ммоль), которое смешивают с безводной щавелевой кислотой (0,24 г, .1,90 ммоль) в 30 мл горячего ацетонитрила. Смесь выпаривают из горячего абсолютного этилового спирта и получают целевое соединение как соль о, бис-оксалат, т. пл. 168-1 71, С.

Вычислено, Е: С 37 95; Н 5,15;

N 10ю21; S 15ю 50 °

C)H 1g N g0 S g 2 С Н 0

Найдено, 7: С 37,95; Н 5,04:, N 9,81; Б 15,27.

F. 1, 1-,Двуокись 3-(2- ((2-диметиламиноме тил-4- тиа э олил) ме тилти о ) э тиламино -.4-метиламино-1, 2, 5-тиадиаз ола.

67

19 13969

К охлажденной до боС суспензии 1,1—

-двуокиси 3, 4-диметокси — 1, 2, 5-тиадиазола (0,74 r, 4,17 ммоль) в 80 мл метанола в течение 45 мин по каплям

5 добавляют раствор 2 — ((2-диметиламинометил-4-тиаз олил) метил тио ) э тилами на (0,96 г, 4, 17 ммоль) (приготовленного на стадии Е) и получают 1,1-двуокись 3- (2- ((2-диметиламинометил-4- tp

-тиазолил)метилтио)этиламино)-4-метокси-1,2,5-тиазола. R г = 0,64 (кремнезем, смесь дихлорметана и метанола в отношении 9:1). Температуру поддеро живают 6 С и в раствор барботируют в течение 8 мин безводный метиламин.

Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают на 80 r силикагеля для хроматографии с применением градиентного элюирова- 2р ния смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют и остаток повторно хроматографируют на

25 г окиси алюминия с применением градиентного элюирования смесью хлорис- 25 того метилена и метанола и получают

0,32 г продукта. Перекристаллизацией из изопропилового спирта и эфира по1 лучают целевое соединение, т. пл.

144-148 С (вспенивание).

Вычислено, .: С 38,28; Н 5,35;

N 22, 32; S 25,55.

С „Н„И,О,Б

Найдено, : С 37,39; Н 5,43;

N 22,19; S 25,40.

Пример 18. 1,1 Äâóîêèñü 335

-амино-4- (2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио)этиламино )- t, 2, 5-тиадиазола.

Раствор 2- ((2-гуанидинотиазол-440

-ил)метилтио)этиламина (2,75 r, 11,9 ммоль) (полученного нейтрализацией 2- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) этиламинодигидрохлорида (4,0 г, 13,0 ммоль), 2,5 н. водной гидрооки45 сью натрия и экстракцией этилацетатом . в 30 мл метанола в течение t ч добавляют к хорошо перемешанной холодной (при 0 С) суспензии 3,4-диметоксио

-1, 2, 5-тиадиазол-1, 1-диоксида (2, 12 г, 11,3 ммоль) в 220 мл метанола. Поддерживая нулевую температуру, через раствор в течение 6 мин барботируют безводный аммиак и продолжают перемешиванием полчаса при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток помещают на 120 г силикагеля и хроматографируют с применением градиентноro элюирования смесью хлористого метилена и метанола. Нужные фракции объединяют,