Способ получения производных пристинамицина @

Способ получения производных пристинамицина @

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пристинамицина Не (ПР) общей формулы I О .ОН (СН. ,,. 1 или прямоцепочный или разветвленпый радикал -алкилтио, замещенный одним или двумя радикалами R,, или 1-метил-4-пиперидилтио4 R , С,- С -диалкиламино, 1-пирролидинил, 4-пиперидил, 4-метил-1-1|иперазинил, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание более активных соединений при низкой токсичности. Синтез ПР ведут введением радикала R в незамещенньй пристинамицин 11, формулы, указанной в формуле описания с помощью соединения R-H, где R. имеет указанные значения, в среде метанола . или этанола, или хлорированного растворителя , или в ик смеси при 0-50 С (лучше в присутствии третичного амина-триэтиламина, этаноламина, диметилэтаноламина) с последующим, в случае необходимости, разделением изомеров - ПР и превращением его в хлоргидрат. Растворимость ПР 20-50 мг/см, а пристинамицина 11, 0,0001 мг/см . ПР синергически повышают биологическую активность пристинамицина I или виржиниамицина. Токсичность LDjo 300-900 мг/кг. 7 табл. i со 00 со а Х) О5 сх С/1

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ВСЕСОН)ЗН4%

13 „",,13, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

У .ЦУН,Уг;»", g . (К ПАТЕНТУ (сн ),.с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3760753/23-04 (22) 12.07.84 (31) 83 11 707 (32) 13.07.83 (33) FR (46) 15.05.88. Бюл. М 18 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Пьер Корбе, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.836(088.8) (56) Mattei M., Corcelle P., Forti-, !

er В.,et al. Septicemies à staphy-!

locoques dores Utilisation de la

pristinamycine en premihre intention.—

1.а Presse Medicale, 1984, v.13, У. 29, р. 1789.

Mutton К.J., Andrew J.Í., In vitro Activity of Rris tinamycin aqainst

Methicillin — Resistant Staphylococcus aureus. — Chemotherapy, 1983, v 29, р. 218-224. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРИСТИНАИИЦИНА If (57} Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пристинамицина II> (ПР) общей формулы I,„SU „„1396968 А 5 (51)4 С 07 D 498/20, А 61 К 37/00 де Н=Р „ или прямоцепочный или разветвленный радикал С .-С -алкилтио з 1 замещенный одним или двумя радикалами R,, или 1-метил-4-пиперндилтио1

R С, — С -диалкиламино, 1-пирролидинил, 4-пиперидил, 4-метил-1-пиперазинил, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения— создание более активных соединений при низкой токсичности. Синтез ПР ведут введением радикала R в незамещенный пристинамицин II> формулы, указанной в формуле описания с помощью соединения R-Н, где R, имеет указанные значения, в среде метанола . или этанола, или хлорированного растворителя, или в их смеси при 0-50 С (лучше в присутствии третичного амина-триэтиламина, этаноламина, диметилэтаноламина) с последующим, в случае необходимости, разделением изомеров

ПР и превращением его в хлоргидрат.

Растворимость ПР 20-50 мг/см, а пристинамицина II„ 0,0001 мг/см

HP синергически повьппают биологическую активность пристинамицина I или виржиниамицина. Токсичность LD o

=300-900 мг/кг. 7 табл.

> 396968

Изобретение относится к способу получения новых производных пристинамицина Т18 общей формулы

О

ОЦ сн

СН

10 где R — радикал R или прямоцепочный или разветвленный радикал С вЂ” С з — 15 алкилтио, замещенный одним или двумя радикалами R, или 1-метил-4-пиперидилтио, и R группы С, — С -диалкиламино, !

1-пирролидинил., 4-пиперидил, 4-метил- 20

-1-пиперазинил, которые могут быть использованы в антимикробных препаратах.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

В соответствии с изобретением продукты общей формулы (I) получают путем взаимодействия продукта общей формулы К - Н (III), где R имеет приведенные значения, с продуктом формулы

О 35

СН

40 (III) т.е. с пристинамицином II <, 45

Обычно реакцию осуществляют без растворителя или в органическом растворителе, например спирте, например метаноле или этаноле, или хлорированном растворителе, например метиленхлориде, 1,2-дихлорэтане или хлороформе, или в смеси таких растворителей (например, метиленхлорид-метанол) при 0-50 С.

Иногда целесообразно проводить реакцию в присутствии третичного амина, нагример триэтиламина, или .эта-, ноламина (например, диметилзтаноламина).

Новые продукты общей формулы (I) могут быть очищены обычными известными методами, например кристаллизацией

1 хроматографией или последовательной экстракцией в кислой или основной среде. Под основной средой понимают среду, которая является щелочной лишь настолько, чтобы выделить маточное вещество из его кислотоадцитивной соли, т.е. среду с РН не более 7,5-8.

Известно, что синергистины, полученные методами ферментации, представляют собой продукты, очень ценные в медицине для лечения многих заболеваний, вызванных грамположительными бактериями (типа стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтеро" кокков) и грамотрицательными бактериями (типа гемофилуса, гонококков, менингококков) . Однако недостатком всех этих продуктов является то, что они нерастворимы в водной среде и, следовательно, могут быть введены в .организм только орально, обычно в виде желатиновых капсул, драже или таблеток. Вследствие этой нерастворимости невозможно применять известные синергистины, если больной не в состоянии глотать, а именно это встречается в педиатрии и при реанимации, где спектр активности этих продуктов является важным показанием для приема во многих случаях, например в случаях коматозной сентицемии.

Новые продукты обладают тем значительным преимуществом, что они растворимы в воде, обычно в виде солей, в терапевтически применяемых дозах и могут возбуждать благодаря синергическому действию бактерицидное действие пристинамицина I, виржиниамицина S или растворимык производных синергистинов.

Острая токсичность продуктов общей фоРмулы (I), выраженная в DL<, составляет обычно 300-900 мг/кг при подкожном введении мьппи.

Для терапевтических целей новые продукты могут быть применены как таковые, т.е. в виде оснований в сочетании с известными синергистинами, но поскольку главным преимуществом продуктов является их растворимость в воде, особенно выгодно применять их в виде фармацевтически приемлемых солей в сочетании с известными синергистинами, которые сами превращены в растворимые формы либо в виде фар3 13969 мацевтически приемлемых солей, либов случае необходимости — в виде осно-: ваний, если их растворимость достаточна для того, чтобы полученный

5 раствор содержал количество продукта, по меньшей мере равное терапевтически активной дозе.

В качестве фармацевтически приемлемых солей как продуктов общей формулы (I) можно назвать соли, полученные с минеральными кислотами, например, хлоргидраты, Следующие примеры иллюстрируют практическое осуществление изобретения. Все спектры ПМР получены при

250 ИГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги выражены в м.д. по отношению к сигналу тетраметилсилана. В . дальнейшем применены следующие сокра-2< щения . S= синглет; d = дублет; t=vpg плет; mt = мультиплет;ш = массивный, dd = дублет дублета; dt= дублет триплета; дйй = дублет дублета дублета, dddd = дублет дублета дублета дублета.25

В примерах под термином flash хроматография подразумевают метод очистки, отличающийся тем, что применяют короткую колонку и хроматографируют при среднем давлении (50 кПа) с применением кремнезема гранулометрией

40-53 мкм.

Пример 1. К суспензин 13, 1 r пристинамицина II> в 150 см метанола

3 добавляют раствор 3,7 г диэтиламиноэтантиола в 15 см метиленхлорида.

Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре около

20 С, затем выливают в 1500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды метиленхлоридом (общее количество 1000 смз). Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном 45 давлении (2,7:кПа) и температуре о

30 С. Полученный остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему, после концентрирования досуха фрак ций 5-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 12,4 г 26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинамицина II„ s виде желтого порошка плавящегося при температуре около 105 С (табл.1) .

Получают 2Х-ный водный раствор

26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинами68

4 цина ТХ (продукт ВА) в виде хлоргидрата следующего состава:

Пр оду к т ВА, г 0 1

О, 05 н.соляная кислота, см 3

Дистиллированная вода, смз До 5

Пример 2. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 2,7 r пристинамицина II< и 0,58 г 2-диметиламиноэтантиола, после очистки методом

"flash" хроматографии (элюент . хлороформметанол, 90-t0 по объему) и концентрирования досуха фракций 11-17 при пониженном давлении (2,7.хПа) и температуре 30 С получают 1, 1 r

26-(2-диметиламиноэтил)тиопристинамицина II> в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 100 С

ЯМР-спектр; 2, 35(S, 6Н,-N(CH ) z );

2,80 (m,4Н,-S-СНъСН -N ); 3,40 (ddd, 1Н, Н 26); 4,75 (d, 1Н: Н 27); 8,10 ($, 1H2 Н 20) .

Получают 2Х-ный водный раствор

26-(2-диметиламиноэтил)тиопристинамицина Х? (продукт ВВ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт ВВ,r 0,1

0,1 н.соляная кислота, см

1,6

Дистиллированная

sop a До 5

Пример 3. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,25 r пристинамицина IX4 и 1,3 r 3-диметиламинопропантиола, по .ле очистки методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций

6-29 при пониженном давлении (2,7 (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,3 r 26-(3-диметиламинопропил)тиопристинамицина II < в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 100 С.

Спектр ЯИР: 1,50 (S ЗН, хО 5;

Н 33 первый изомер); 1,70 (S, ЗН > х0,5: Н 33 второй изомер);. 1,80 (m, 2Н: -S СН -СН -СН М,,); 20 (S, 6Н х 0,5, -N(CH>) первый изомер);

2,25 (S, 6Н х 0,5, -N(CH )< второй изомер); 4,40 (m, 2Н: — S СН g-CH -СНgN<); 2,70 (m, 2Н: — СН -СН—

-СН,Nс:)

3,35 1

3 45 (2 m, 1Н! Н 26 каждого изомера)

4,601

0)(2 d, 1Н, Н 27 каждого изомера), 1

1396968

3,35 (d, 1Н: Н 26), 4,75(d, 1Н: Н 27) s

8 10 (S, 1Н: Н 20).

Получают 2 -ный водный раствор

26-t2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил! тиопристинамицина ?Т (продукт ВЕ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BE,ã 0,1

0,1 н. соляная кислота, см 1,46

Дистиллированная вода, см1 До 5

1-,(2-Иеркаптоэтил)-4-метилпипераэин может быть получен по известному методу.

Пример 6. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 3, 15 r пристинамицина II и 1,8 r 1-диэтиламина-2-пропантиола, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: метиленхлоридметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций

3-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,4 r

26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицина II< в виде желтого порошка плавящегося при температуре около

160 С.

Спектр ЯИР: 1(ш, 9Н; Н 32 +

-Я (СН СН >) <); 2,50 (m, 6Н;

-CHg N(CH HACH з) ); 3, 30 (m, 1Н: H 26), 4,70 (d, 1Н. Й 27); 8,12 (S, 1H:

Н 20).

Получают 5 -ный водный раствор

26- (1-диэтиламино-2-пропил) тиопристинамицина Ils (продукт BF) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BF мг 20

0,1 н, соляная кислота, смз 0,3

Дистиллированная вода, см До 0,4

1-Диэтиламино-2-пропантиол может быть получен по известному методу.

Пример 7. По методу, описанному в примере 1, но исходя из

3, 15 г пристинамицина II и 1,7 г

1-метил-4-пиперидинтиола с добавлением к реакционной смеси 0,6 триэтиламина, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: метиленхлоридметанол, 92-8 по объему) и концентрирования досуха фракций 4-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,9 r 26-(1-метил10

3,40 (d, 1H: Н 26), 4,75 (ds 1Н:

Н 27), 8,10 ($, 1Н: Н 20) .

Получают 3Х-ный водный раствор 26(2-(1-пирролидинил)этил ) тиопристина- 35 мицина Х? (продукт BD) в виде хлор.— гидрата следующего состава:

Продукт BDs г 0,1

0,1 н, соляная кислота, см 1,5

Дистиллированная вода, см До 2

2-(1-Пирролидинил) этантиол может быть получен по известному методу.

Пример 5. По методу, описан- 45 ному в примере 1, но исходя из 3, 15 г пристинамицина ТХд и 1, 1 г 1-(2-меркаптоэтил)-4-метилпиперазина, после очистки методом "Г1азЬ" хроматографии . (элюент; хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 14-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,4 r 26- 2-(4-метил-1-пиперазинил)этил) тиопристинамицина IIs в ви- 55 де желтого порошка, плавящегося при температуре около 115 С.

Спектр ЯИР: 2,30 (S, ЗН: 7N-ÑÍ ), 2,40-2,80 (m, 12Н: (2 Я, 1 Н: Н 20 каждого изомера).

7,80

Получают 3 З .-ный водный раствор

26-(3-диметиламинопропил)тиопристина- 5 мицина 11 (продукт ВС) следующего состава:

Продукт ВС, г 0,1

О, 1 н. соляная кислота, см

1,55

Дистиллированная вода, смЭ До 3

Пример 4. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,27 r пристинамицина II> и 1,7 г 2-(1-пирролидинил)этантиола, после очистки метбдом "ИазЬ" хроматографии (элюент: хлороформметанол, 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 19-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и 20 .температуре 30 С получают 3,9 г 26t2-(1-пирролидинил)этил)тиопристинамицина II в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около

Сц(Спектр ЯМР: 1,90 (mt, 4 Н: щ . );

-сн

2,50-2,80 (щ, 6H: БСН2С 4 ; ; Зо,СН,— СН

«S — СН,СН,Ж.. M — );

СН2 — СК2<

13969

7

«4-пиперидииил) тиопристинамицина II < в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 180 С„

Спектр ЯИР: 2,10 (m, 4Н:

68 8 хроматографии (элюент: хлороформметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 20-44 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,7 r 26- (4метил-1-пипераэинил)пристьнамицина

II< в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 140 С.

Спектр ЯИР: 2,30 (S, ЗН: N-СН,);

2,25 (S, ЗН:

СН СН

2,40 — 2,65 (m, 8Н:-llT Щ)

eH — сн

3955 (m, 1H: Н; 4,62 (m, 1Н:

Н 27), 7,70 (m, 1Н: Н8); 8,10 (S, 1Н: Н 20). 20

Получают 5 -ный водный раствор 26(1-ме тил-4-пипер иди нил ) ти о прис ти намицина II> (продукт BG) в виде хлоргид- рата следующего состава:

Продукт BG мг

Соляная кислота, см ь

Дистиллированная вода, см До 0,2

1-Иетил-4-пиперидинтиол может быть получен по известному методу. 30

Пример 8. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,25 r пристинамицина II< и 10 см 5 н. раствора газообразного диметиламина в этаноле, после очистки методом 35

"flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 1424 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,8 г 40

26-диметиламинопристинамицина II в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 230 С.

Спектр ЯИР (СВС1 + 10 СР СП):2,35 (S, 6H: -N(CH ) ), 3,25 (d, tH: Н 26ф15

5,05 (d, 1Н: Н 27), 8,20 (SpfH: Н 20).

Получают 2%-ный водный раствор

26-диметиламинопристинамицина II< (продукт ВН) в виде хлоргидрата следующего состава: 50

Продукт ВН, r О,1

О, 1 н, соляная кислота, см 1,75

Дистиллированная вода, см До 5

Пример 9. По методу, описан-. ному в примере 1, но исходя из 5,25 г пристинамицина Ilp и 5 г 4-метилпиперазина, после очистки методом "flash"

10 25

0,14 се

2,80 (m, 4Н: — 3 М вЂ” ) >

С 2

3,40 — 3,70 (m, содержащий Н,26);

5 75 (d, 1Н Н 27) 6 10 (S, 1Н

Н 20).

Получают 3,3%-ный водный раствор

26-(4-метил- i-пиперазинил) пристинамицина II>(продукт BI) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BI, r 0,1

0,1 н. соляная кислота, см 1,6

Дистиллированная вода, смз До 3

Пример 10. Раствор 5,2 г пристинамицина II в 20 смэ 1-метил4 пиперазина перемешивают в течение

1,5 ч при температуре около 20 С, затем выпивают в 600 см дистиллированной воды. Полученную эмульсию экстрагируют три раза метиленхлоридом (общее количество 600 см ); органические фазы соединения сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С. Полученный остаток очищают ме" тодом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ — этанол 90-10 по объему) после концентрирования досуха фракций

13-30 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

2,6 r 26-(4-метил-1-пиперазинил)пристинамицина Ir в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 140 С.

ЯМР-спектр этого продукта идентичен спектру продукта, описанного в примере 9.

Пример 11. По методу, описанному в примере 1, но исходя из

12,6 г пристинамицина IIA и 5,2 r

2,3-бис-диметиламинопропантиола, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: метилен-хлоридметанол, 90-10 по объему) и концентриро9 139 вания досуха фракций 29-42 при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера.— туре 30 С получают О, 3 r 26-(2, 3бис-диметиламинопропил)тиопристинамицина Ilg в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около

1100С. СН

Спектр ЯИР: 2,30 (m, 12Н:-N ), 10 р968

5 50 (d Нq>)

6,64 (mt, Н и Hz}

8, 13 (Б Н2о }

6,64 (mt, Н,)

7,72 (mt, Н )

7 81 (d, Н ).

2,45-2,90 (mt, 5-СН -Сн -Ы .Сй, 1

СН

2,45-2,90 (mt,5-СН, -СН, N .СН, СН

3 53 (mt, Н )

Зю74 Зв91 (2о, Сй,17)

4,61 (d, Н,) 3,43 (mt Н йс)

3,82 (S СН g 17) (S, Н„) 2,50 (m, 2Н: -CHg-И;); .2,90 (m 1н:

-СН-N ); 3,56 (m, 1Н: Н 26); 4,64 (1, 1Н: Н 27), 4,66 (d, 1Н, Н 27); 7,81 (Я, 1Н: Н 20).

Получают 2 -ный водный раствор

26"(2,3-бис-диметиламинопропил)тиопристинамицина II (продукт BI) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт BI мг 10.

О, 1 н, соляная кислота, см 0,14

Дистиллированная вода, см До 0,5

2, 3-Бис-диметиламинопропантиол может быть получен по известному методу.

Пример 12. Производя операции, аналогичные описанным в примере

1, но исходя из 11,8 r пристинамицина II< и 3,58 г 2-пиперидиноэтантиола и после очистки импульсной хроматографией элюент: хлороформ-метанол (85-12 по объему), собирая фракции

60 см и концентрируя досуха фракции

21-33 под пониженным давлением (2,7 кПа) при 30 С, получают 2,5 г

2-(пиперидино)-этилтио-26-нристинамицина II s (смесь А 60 ., В 40 ) в форме светло-желтого порошка с темпео ратурой плавления около 134 С.

Спектр ЯИР:

Изомер А Изомер В

1,08 (d, -СН g в 32) 1,14 (d,-сн в 32)

1,40-1,60 (mt, Сн 1,40-1,60 (mt, ва) Сн ва)

1, 60-1, 80 (mt, СН < 1, 60-1, 80 (mt, в в) Сн в в}

1,73 (S, -СН в 33) 1,56 (S, -CHj в 33) 5 Ссыпочный пример 1. К раствору

0,41 смз 3-диметиламинопропиламино в 15 см метанола, содержащего 2,4 смз

2 н. метанольногб раствора газообразного хлористого водорода, добавляют при 55 С 0,5 г пристинамицина I> и

20 мг цианборгидрида натрия. Полученному раствору дают охладиться до температуры около 20 С в течение

15 приблизительно 2 ч затем его концент-

У рируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток растирают со смесью

50 см метиленхлорида и 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната

20 натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом (общее количество

20 см ). Органические фазы соединяют, 3 сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 80-20 по объему). Фракции 15-30 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С; полученный остаток растирают с 5 см этилового эфира, фильтруют и сушат

З5 при пониженном давлении (0,027 кПа) и температуре 20 С.

Таким образом получают 60 мг 5удезокси-5у-(3-диметиламинопропил}аминопристинамицина Т„ в виде порошка

40 кремового цвета, плавящегося при температуре около 160 С.

Полный ЯИР-спектр дает следующие характеристики (табл.2) °

Получают 10 -ный водный раствор

5у-дезокси (+5 (3-диметиламинопропил) (К,) аминопристинамицина I> (продукт А) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт А, r 0,1

2 н, соляная кислота, см 0,52

Дистиллированная вода, см До 1

По методу, аналогичному описанному

5б в ссылочном примере 1, получают следующие синергистины (табл. 3), которые могут быть добавлены к предлагаемым продуктам.

1396

45

11

СсыпочньпЪ пример 8. К раствору

2 r пристинамицина I в 25 см мета з нола добавляют 2,8 см 5 н. этанольного раствора диметиламина, затем

3 5

2 см 5 н. метанольного раствора газообразного хлористого водорода. К полученному таким образом раствору добавляют 76 мг цианборгидрида натрия,затем перемешивают в течение 48 ч при температуре около 20 С. После этого реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Остатек растирают со смесью 25 см метиленхлорида и 25 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу . экстрагируют два раза 50 см (общее количество) метиленхлорида. OpraHH 20

:ческие фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С. Остаток очищают методом "flash" 25 хроматографии (элюент: хлороформ— метанол, 92-8 по объему). Фракции

5-12 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Таким образом; 30 получают 0,7 г 5у-дезокси-5 -диметиламинопристинамицина I> в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 170 С.

Спектр ЯИР: 0,70 (dt, 1Н: 5 д )

2, 10-2, 60 (m 2Н: 5 с „+ 5 J + 5 р,+

+5 ), 2,15 (d, ЗН х 0,8, -N (СН ) первый изомер), 2,20 (с, ЗН х 0,2:

-N(CH )< второй изомер).

Получают 27-ный водный раствор 4о

5у-дезокси-51диметиламинопристинамицина I> (продукт В) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт В, г 0,05

О,1 н. соляная кислота, см

0,56

Дистиллированная вода, см1 До 2,5

Ссыпочный пример 9. По методу, описанному в ссылочном примере 8, по- 5О лучают 0,35 r 5т-дезокси-5 метиламинопристинамицина IA в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 185 С.

Получают 17.-ный водный раствор

5у-дез окси-5 1;метиламинопристинамицина I в виде хпоргидрата.

Ссылочный пример 10. По методу, описанному в ссылочном примере 8, по968 12 лучают 1,2 г 51-дезокси-5y- (N-(2-диметиламиноэтил)-И-метиламино присти" намицина Е в виде белого порошка, плавящегося при температуре около

120 С, Получают 107-ный воднь1ч раствор

5у-дезокси-5у-(М-(2-диметиламиноэтил)N-метиламино пристинамицина Е,1(продукт D) в виде хлоргидрата.

Ссылочный пример 11. Добавляют

5 г молекулярного сита 3 А к раствору

3 r пристинамицина I>, 3,3 г 4-диэтиламино-1-метилбутйламина, О, 11 г цианборгидрида Na и 9 см 5 н. метаз нольного раствора газообразного хлористого водорода в 75 см> метанола.

Полученную суспензию перемешивают в течение 4 дней при температуре около

20 С, затем фильтруют, фильтрат концентрируют досуха при пониженном дав.лении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Остаток растирают со смесью 50 см метиленхлорида и 50 смэ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и вод. ную фазу экстрагируют дважды 50 см (общее количество) метиленхлорида.

Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Остаток очищают методом с

"flash" хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) .

Таким образом, получают 0,7 г 5 -дезокси-5у-(4-диэтиламино-1-метилбутил) аминопристинамицина I> в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре около 160 С.

Спектр ЯНР: 1, 10 (mt, 9Н:

-И(СН1СН ) + -СН -СН ); около 1,7 (m,4Í. СН СН СН1 И(С Н ) р), 2, 90 (ш, 6Н: -СН N (СН СН з) )

7,70 (mt, 1Н х0,45: 1 Н первый изомер) 7,77 (mt, 1Н х 0,55: 1 Н второй изомер).

Получают 10 -ный водный раствор

5 дезокси-5у-(4-диэтиламино-1-метилбутил)аминопристинамицина I> (продукт

F) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт F г О,1

О, 1 н. соляная кислота, см> До 1

Ссыпочный пример 12. К раствору

12,5 г 5у-дезокси-5у-оксииминопристинамицина I< в 300 см> метанола, содержащего 10 см 2 н. метанольного

68 14 вый изомер), (dd, 1H х 0,60

1 Н второй изомер).

Ссыпочный пример 13. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 11, получают 0,8 г 5 $N(карбоксиметил) метиламнно)-51-дезоксипристинамицина I> в виде порошка кремового цвета; плавящегося при температуре 140 С.

Получают 2Х-ный водный раствор

5g- fN-(карбоксиметил) метиламино1-5 удеэоксипристинамицина I> (продукт К) следующего состава:

Продукт К, г 0,2

Дистиллированная вода, см До 10

Ссыпочный пример 14, К раствору

3 2 г у 5-дезокси-5 -(2-диметиламиноо

3 этил)аминопристинамицина I в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три3 этиламина, добавляют 0,3 см ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре около 20 С затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) .и температуре. 30 С. Остаток очищают методом "flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрирования досуха фракций 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,8 г 5у-дезокси-5у- Л-(2диметиламиноэтил)ацетамидо)пристинамицина Ip в виде белого порошка, плавящегося при температуре около

170 С, Спектр ЯМР: 0,9 (m, 4Н: 2 т +5 p ), 2,05-2,15 (ш, ЗН: 5di+ 5d + 5 т }, 2, 15 ($, ЗН: -СОСН 3), 2, 45 ($, 6Н:

-N (СНg), 2,35-2,60 (m, 5Н:

N-СН -СН -N + 5tI,) j 7,8 (mt, 1Н х 0,75. 1 Н первый изомер); 8,25 (mt, 1Н/0,25:1 Н6 второй изомер).

Получают 10Х.-ный водный раствор

5 -дезокси-5у-(И-(2-диметиламиноэтил) ацетамидо)пристинамицина Е,1 (продукт

1.) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт L г

0,2 н, соляная кислота, см 0,51

Дистиллированная вода, см До 1

5 1Дез окси-5 у-(2-диметиламиноэтил) аминопристинамицин I4 может быть получен, как описано в примере 5.

Ссылочный пример 15. По методу, аналогичному описанному в ссылочном

0,1

Спектр ЯИР: 0,35 (dd, 1Н: 5 рД;

3,25 (г1, 2Н: 4tq+ 5p„); 5,05 (d, 1H: 5Ы) 5,5 (m, 2Н, из которых

5fi ); 7,80 (сЫ, 1Н х 0,40: 1 Н пер

13 13969 раствора газообразного хлористого водорода, добавляют 0,7 г цианборгидрида натрия . П олуч е нный р а ст вор перемешивают в течение 2 дней при температуре около 20 С, затем конценто рируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Остаток растирают в смеси 200 см метиленхлорида и 100 см насыщенного вод- ið ного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют 100 см метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют 16 и концентрируют досуха при пониженном:. давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С. После очистки методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) получают 6,8 r 20

51-дезокси-5у-оксиаминопристинамицина в виде белого порошка, плавящегося ,при температуре около 170 С.

Спектр ЯИР: 0,4 (m, 1Н, 5@<);

2 45 (с1, 1Н: 5 p ), 3 1 (о. 5 в комп- 25 лексном массиве); 7,80 (mt 1Н х х 0,75: i H первый изомер); 7,95 (mt, 1Н х 0,25: 1 Н второй изомер).

5)-Дезокси-5у-оксииминопристинамицин Х может быть получен путем пе" др

h ремешивания в течение 5 ч при температуре около 20 С 15 г пристинамицнна 1,1 и 7,5 г хлоргидрата гидроксиламина, растэоренного в 150 см метаЬ нола, содержащего 8 см 2 н. метаЪ нольного раствора газообразного хлористого водорода. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, Остаток растирают со сме- 4р сью 100 см хлороформа и 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два раза 200 см (общее количество) хло- 4 роформа. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера" туре 30 С. Получают таким образом р

14 r 51-деэокси-5у-оксииминопристинамицина I< в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около .210 О.

15 13969 примере 14, получают 1,6 г 5 -дезокси-5у-(И-(3-диметиламинолропил)ацетамидо)пристинамицина I> в виде порошка охрового цвета, плавящегося при температуре 210 С, Получают 107.— ный водный раствор

51-дезокси-5у-(И-(З-диметиламинопро-. пил) ацетамидо)пристинамицина I> (продукт M) в виде хлоргидрата.

Ссылочный пример 16, К раствору

3,6 r 5 d -метиленпристинамицина I > в смеси 25 см метанола и 5 см хлороформа добавляют 1,95 г 3-диметиламинопропантиола, затем перемешивают полученный раствор в течение 20 ч при температуре около 20 С. После этого реакционную смесь выливают в

250 см дистиллированной воды; полученную эмульсию экстрагируют три ра- 20 за 250 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат иад сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) 25 и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом "f1аsh" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему), фракции 10-38 концентрируют досуха при пониженном дав- 30 ленин (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Полученный остаток растворяют в 30 см этилового эфира; полученные кристаллы отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 20 С. Получают таким образом 2,4 r 5d -(3-диметиламинопропил)тиометилпристинамицина I< в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 234 C.

Спектр ЯИР приведен в табл,4 °

Получают 10 -ный водный раствор

51-(3-диметиламинопропил)тиометилпристинамицина I (продукт АА) следующего состава: 45

Продукт АА мг 30

0,1 н. соляная кислота, смЪ До 0,3

5I-Метнленпристинамицина I< может быть получен следующим образом .

К раствору 12 r 5Ф-диметиламинометиленпристинамицина I > в 230 см тетрагидрофурана, содержащего 1,2 см

3 трифторуксусной кислоты, добавляют

0,43 r цианборгидрида натрия. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера68 16 туре 30ОС. Полученный остаток очищают методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) фракции 4-15 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Получают таким образом 5,5 r 5I-метиленпристинамицина I в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 245 С.

Спектр ЯИР: 0,55 (dd, 1Н: 5 в ), 2,40 (d, 1Н: 5 p,); 3,55 (dd, 1Н! 5 Р );

5 25 (m, 2Н: 54+5Е); 5 30 и 6 10 (2S, 2H: = С,Н); 7,85 (dd, 1H: 1 Н ) .

5d -Диметиламинометиленпристинамицин Е может быть получен следукяцим образом.

К раствору 46 г пристинамицина I> в 460 см 1,2-дихлорэтана добавляют 230 см трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана; полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при темперао туре около 20 С. Реакционную смесь разбавляют 1 л метиленхлорида, затем промывают три раза 3 л (общее количество) 0,47-ного водного раствора хлорида аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,) кПа) и температуре 30 С ° Полученный остаток растирают в 600 см дистиллированной воды, смесь фильтруют и твердый продукт сушат при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 20 С. Получают 41 г неочищенного 5У-диметиламинометиленпристинамицина Е в виде порошка бежевого цвета. Качество этого продукта достаточно для применения его в таком виде в последующих стадиях. Однако он может быть очищен следующим образом

23,5 г неочищенного 5Ф-диметиламинометиленпристинамицина I очищают методом "flash" хроматографии (элю1 ент: хлороформ-метанол, 98-2 по объему) . Фракции 16-25 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Таким образом, получают 12 r 5l-диметиламинометиленпристинамицина I p в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 195 С.

Спектр ЯпР: 0,9 (e., ЗН: 2 ); 1,0 (dd, 1Н: 5 (ь ); 2э50(d, 1Н: 5 /ь,);

3,10 (S, 6Н: -И(СПg) ) 3,70 (d, 1Н:

5Eg); 5 50 (d, 1Н: 5Е ), 7,40 (S, 1Hэ = СНЯ.(СН )р ); 7р 75 (dd, 1Н: 1 Н )е

17 13969

Ссылочный пример 17. По способу, аналогичному описанному в примере

16, но исходя из О, 9 г 5 d -метиленвиржиниамицина S и 52 r 3-диметил5 аминопропантиола, после очистки методом "Е1авЬ" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций

13-25 при пониженном давлении 10 (2,7 кПа) и температуре ЗО С получают 0,3 r 5Ф-(3-диметиламинопропил) тиометилвиржиниамицина S в виде белого порошка, плавящегося при темпера.туре около 142 С. 15

Спектр ЯМР; 0,45 (dd, 1Н: 5 р), 1,90 (m, 2Н: -S СН СН СН N=) 2,40

1. (8 6H: СН -N,ÑÍ .); 2,60 (m, 4Н: ь

-Б -СН -CEE -N ), 3,45 (d, 1Н: 5 Eg)

4,85 (m ЗЙ из которых 5 E ), 5,25 ,(dd, 1Н: 5I) ; 7,78 (сЫ, 1И: 1 Н ) .

Получают 10 -ный водный раствор

5d (3-диметиламинопропил)тиометил25 виржиниамицина S (продукт АВ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АВ, r 0,1

Соляная кислота, см До 1

5d -Иетиленвиржиниамицин Б может быть получен по способу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16 для

5d -метиленприртинамицина I>, но исходя из 2 г 5Р-диметиламинометиленвиржиниамицина S и 74 г цианборгидрида натрия. После очистки методом

"flash" хроматограАии (элюент: хлороАорм-метанол, 98-2 по объему) и концентрирования досуха Аракций 2-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1 r 5 Ф-метиленвиржиниамицина S в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 190 С.

Спектр ЯМР: 0,35(сЫ, 1H: 5p )

2,45 (dd, 1H: 5 g), 3,55 (dd, 1H:

5Г ); 5,25 (dd, 1Н: 5 Е,); 5,25 (m, 1П: 5Ы); 5,30 и 6,15 (2 S, 2Н:

Н

С ); 7 75 (dd, 1Н: 1 Н ).

5d -Диметиламинометиленвиржиниамицин S может быть получен по методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16 для 5 Ф -диметиламиномети- ленпристинамицина I но исходя из

2 г виржиниамицина S и 10 см бисдиметиламино-трет-бутоксиметана, и после очистки методом "flash" хрома68 18 тографии (элюент: хлороформ-метанол, 98-2 по объему) и концентрирования досуха Фракций 9-12 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре

30 С получают 0,8 г 5 d -диметиламиноэтиленвиржиниамицина S в виде желтого порошка плавящегося при темпео ратуре около 175 С.

Спектр ЯМР: 0,9 (m, 4Н: 2 +5p,);

3, 05 (S, 6Н: =СН-N (СН 3) ), 3, 65 (d, 1Н: 5Е ); 4,85 (dq 1H: 5Е,); 5,15 (dd, 1Н: 5e), 7, 10-7,40 (m, ароматические + =СН вЂ” N=); 7,70 (dd, 1Н:

t Н ).

Ссылочный пример 18. По способу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исходя из б r 5I-метиленпристинамицина I и 4 см 2-(4A метил-1-пиперазинил) этантиола, после очистки методом "flash" хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 97-3 по объему) и концентрирования досуха фракций 8-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,6 г 5d -(2-(4-метил-1-пиперазинил)этил) тиометилпристинамицина Ip в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 216 С.

Спектр ЯМР: 0,60 (dd, 1Н: 5(ii );

2, 27 ($, ЗН:. N-СН ); 2,40-2, 80 (m, ! ,.снсн, 1 1Н: — СН - Я Я вЂ” + 5 р„), СНрСН

505 (сИ, 1Н: 5Е ); 527 (m, 2Н:

50 + 4Ы), 7,85 (mt, 1Н x0,8:1 EE первый изомер); 7,95 (mt, 1H х 0,2:

1 El < второй из омер) .

Получают 5%-ный водный раствор в

5d - (2-(4-метил-1-пиперазинил)-этила тиометилпристинамицина Т (продукт

АС) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АС, г 0,1

О, 1 н. соляная кислота, см 0,96

Дистиллированная вода, см До 2

Ссылочный пример 19. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исходя из 2 r 5d ìåтиленпристинамицина I A и 3 см З-(4метил-1-пиперазинил) пропантиола, после очистки методом "flash" хроматограАии (элюент: хроформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 10-25 при пониженном

0,1

0,3

19 1396968 20 .давлении (2, 7 кПа) и температуре 30 С Ссыпочный пример 21. По методу, получают 1,9 r 5 -(3-(4-метил-1-пи- описанному в ссылочном примере 16, перазинил) пропил1тиометилпристинамици- . но исходя из 3 r 5 -метиленпристинана 1А в виде белого порошка, плавя-: мицина ХА и 0,97 r 1-метил-4-меркапщегося при температуре около 156 С. топиперидина, после очистки методом

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5 р,); "flash" хроматографии (элемент: хло"

2,30 (S, ЗН: N-СН ь) . Роформ-метанол, 95-5 по объему) и ,, СН С11» концентрирования досуха фракций 102,50 (тп» 13H: СН вЂ” М Я- +10 16 при пониженном давлении (2, 7 кПа) о

СŠ— СН и температуре 30 С получают 1,1 r

+-БСН -+5 р,); 5,27 (m, 2Н: 5 g +43), 5/-(1-метил-4-пиперидил) тиометилприс7,85 (dd, 1Н х 0,8: 1 Н первый изо- инамицина lÀ в виде белого порошка, . мер) I 7 95 (dd 1H z 0 2 r f Н второй плавЯщегосЯ пРи темпеРатУРе 260 С изомер). Спектр ЯИР: 0,6 (dd, 1H: 5 Pz), Получают 10 -ный водный раствор сн -

5d - (3- (4-метил-1-пиперазинил) пропил) 2 (щ 4Н. ц щ ), 2 тиометилпристинамицина ? А (продукт

AD) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт AD, r

0,5 н. соляная СНф2,35 (т, tH! 5», ), кислота, см 3 0,38

Дистиллированная СН вода, смЗ До 1 2 90 (ш, 4Н: — 3 Щ- ;5,30 (m, Ссыпочный пример 20. По методу, СЕЯ аналогичному описанному в ссыпочном примере 16, но исходя из 4 г 5dме- 2Н: 5a + 4 )i 7»85 (» 1H 1 Hg) °

r тиленпристинамицина I и 4 смз бисI

Получают 5Х-ный водный раствор

1,3-диметиламино-2-пропантиола, после 5d -(1-метил-4-пиперидил)тиометилприсочистки методом "flазЬ" хроматографии тинамицина j (продукт AF) в виде (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 хлоргидрата следующего состава: по объему) и концентрирования досуха Продукт AF» r 0»03 фракций 20-60 при пониженном давлении . 0,1 н. соляная кис(2,7 кПа) и температуре 30 С получа- 35 лота» см ют О 59 г 5 d -(бис-(1 3-диметиламино)- Дистиллированнан

» »

»

2-пропил )тиометилпристинамицина вода, см До 0,6 в виде белого порошка, плавящегося Ссылочный пРимеР 22. По методУ, при температуре около 170 С; описанному в ссылочном примере 16, Спектр ЯМР: 0,63 (dd, 1H: 5 p ), 40 но исходя из 2 r 5 К -метиленпристи

2,40 (S, 6Н: -И(СЩ, ); 2,50 (m, 10H: намицина lÀ и 0,66 г 2-диэтиламиноСя у/ этантиола, получают после очистки

Г методом "flash"-хроматографии (элюент:

CH + - 1(СН,) ); 4»97 (S, 1Н:.: - м 95-5 б сн,-я(46 и концентрирования досуха фракций

9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа)

5 1) » 5»30 (ш» 2Н: