Способ получения 6 @ - @ (1 @ r),(трет- бутилдиметилсилилокси)этил @ -ангидропенициллина

Способ получения 6 @ - @ (1 @ r),(трет- бутилдиметилсилилокси)этил @ -ангидропенициллина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединения, в частности к получению 6/1-( 1 К)-(трет-бутилди метилсилилокси)-этилJ-aнгидpoпeнициллина (АП) общей формулы OKi .НН„ кШ I .0 тгде R - трет-бути.пдиметилсилильная группа, который может применяться в качестве промежуточного продукта при синтезе карбапенемовых или пенемовьк антибиотиков. Цель изобретения - разработка способа получения нового АП. Получение его ведут из 6,6-дибромангидропенициллина и в безводном инертном растворителе при (-15)-(-78)с с последую цим добавлением ацетальдегида. На образовавшийся цис-изомер действуют трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом в присутствии органического основания при 0-5°С. Полученное при этом соединение восстанавливают в присутствии Zn-содержащего,катализатора. «о

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (511 4 С 07 D 205/08 499/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV я)!@ ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3873602/23-04 (22) 05.04.85 (31) 597765 (32) 06.04.84 (33) US (46) 30.05.88. Бюл. ¹ 20 (71) Бристоль Мейерз Компани (US) (72) Алайн Мартель и Жан-Поль Дарис (СА) (53) 547.789.61.07 (088.8) (56) Патент CIIIA № 3943123, кл. С 07 D 205/08, 1976.

Tetrahedron Letters. 1982, 23/39/

/4021-4024. .(54) 0ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 -.((1 R)(TPET-БУТИЛДИМЕТИЛСИЛИЛОКСИ)-ЭТИЛ1АНГИДРОПЕНИЦИЛЛИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединения, в частности к получению ба- ((1 R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил1-ангидропенициллина (АП) общей формулы

„„SU „„1400504 где К вЂ” трет-бутилдиметилсилильная группа, который может применяться в качестве промежуточного продукта при синтезе карбапенемовых или пенемовых антибиотиков. Цель изобретения — разработка способа получения нового АП.

Получение его ведут из 6,6-дибромангидропенициллина и СН М8С1 в безводном инертном растворителе при (-15)-(-78) С с последующим добавлением ацетальдегида. На образовавшийся цис-изомер действуют трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом в присутствии органического основания при 0-5 С. Полученное при этом о соединение восстанавливают в присутствии Zn-содержащего, катализатора.

1400504

Изобретение относится к новому способу получения нового промежуточного продукта, а именно бр- H 1 R)(трет-бутилдиметилсилилокси) -этил 5 ангидропенициллина формулы

ORBH H8 0 ()Ф

10 где R - трет-бутилдиметилсилильная группа.

Цель йзобретения — разработка на, основе известных методов способа по лучения нового соединения, являющего ся ключевым промежуточным продуктом при синтезе карбапемемовых илй пене.мовых антибиотиков. 20

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (4Е)-ацетокси-(ÇR)- ({1,R)-(r@ex-бутилдиметил- „,. силилокси)-этил) -2-азетидинона из ангидро"б,б-дибромпенициллина.

А. Ангидро-б,б-дибромпенициллин.

Обрабатывают 20,00 г (55,56 ммоль) б,б-дибромпенициллиновой кислоты, растворенной в 200 мл метиленхлорида,,охлажденной на бане лед-метанол, по каплям 58,4 ммоль (8 мл) триэтиламина

:и перемешивают 15 мин. K раствору

",прибавляют по каплям 8,40 мл (61,2 ммоль) трифторуксусной кислоты. 35

Смесь перемешивают 30 мин, затем прибавляют по каплям 4,8 мл (61,2 ммоль) пиридина. Смесь перемешивают 30 мин при -10 С, далее 18 ч при 5 C. Смесь последовательно промывают 40

1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 М раствором водным NaHCO g и рассолом, сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный при выпаривании растворителя, снова растворяют в этилацетате (EtOAc) и обрабатывают активированным углем для получения целевого соединения: т.пл. 102-103 С (СН ОН), 16,,1 г (47,2 ммоль), выход 85%.

Спектр ПИР (СДС1, 80 МГц) д :

5,80 (1Н, с, H-5); 2,21 (ЗН, с, CH p)

2,15 млн.д. (ЗН, с, СН ).

ИК-спектр (СН С1 ) 4 MQ к . 1800 (с, р-лактам С=О); 1708 (с, лактон

С=О) и 1640 см (И, олефин) .

/о / + 88,9 (с, 0,144 СН ОН} .

Вычйслено, %.". С 28, 17; Н 2,07;

И 4,10.

С8Н7МО ВВг .

Найдено, %: С 28,08; Н 1,98;

N 4,06.

Б. Ангидро-61-бром-б - ((1 R)-оксиэтил)пенициллин.

Растворяют 15,02 г (44 ммоль) ангидро-б,б-дибромпенициллина в холодном (-78 С) ТГФ (450 мл), обрабатывают по каплям 18,0 мл (51,3 ммоль)

2,85 M раствора CH MgBr в эфире и перемешивают 20 мин при -78 С. Полученный в результате энолят магния улавливают избытком ацетальдегида (25 мл, 0,45 моль) и перемешивают

20 мин. Удаляют охлажденную баню и прибавляют к реакционной смеси 70 г:л н„ водной соляной кислоты и 300 мл эфира. Удаляют водную фазу и дважды экстрагируют по 200 мл эфира.Объединяют органические фазы, последовательно промывают 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 M водным раствороМ NaHC0 и рассолом, сушат над сульфатом магния. Удаляют растворитель, получают целевое соединение (13,08 г, 42,7 ммоль), выход 97%, в виде масла.

ПИР-спектр (СДС1 ) d : 5,61 (1Н, с, Н-5); 4,28 (1Н, квартет. J=6,0, Н-1 ); 2,21 (ÇH, с, СН ); 2,16 (ЗН, с„ CH ) 1,64 (1Н, широкий синглет, 0H); 1, 31 (ÇH, д, J=6,0 Гц, СН з) млнеде

ИК-спектр (СН ) 4 Ма с, . 3560 (м, ОН); 1785 (с, р -лактам С=О);

1710 (с, лактон С=О) и 1635 см

{м, олефин) .

/с / > + 83,8 (с, 0,128, MeOH).

Вычислено, % С 39,23; Н 3,95;

N 4,57.

С7оН 12NO3SBr.

Найдено, %: С 38,31; Н 4,63;

N 4,61 °

В. Ангидро-66 -бром-бр- ((1 R)— (трет-бутилдиметилсилилокси) -этила пенициллин, Прибавляют к 60 мл холодного (ледяная баня) раствора вещества в метиленхлориде 6,0 r (19,6 ммоль) сначала 4,50 мл (39 ммоль) 2,б-лутидина, затем по каплям 7,8 мл (34 ммоль) трет--бутилднметилсилилтрифталата.

Смесь перемешивают 1 ч при 5 С, заа тем промывают 1 н. водной соляной кислотой,водой, 1 М водным NaHCO> и рассо-, лом. Полученный органический слой сушат над сульфатом магния, разбавляют равным объемом смеси эфира—

nO 504

3

14 петролейного эфира (I:2) и обрабатывают активированным углем. Твердый остаток после выпаривания растворителей снова растворяют в горячем гексане и дают выкристаллизоваться целевому соединению,5,35 г. Концентрируют маточную жидкость, обрабатывают активированным углем и после кристаллизации на холоде (5 С) получают

1,28 r. Объединение двух осадков дает 6,63 r защищенного по гидроксилу производного (15 7 ммоль), выход

80,6 . Т.пл. 116-117 С (MeOH).

ПМР-спектр (СДС1 ) d : :5,53 (1Н, с, Н-5); 4,27 (1H, квартет, J=6,1 Гц, Н-1 ); 2,20 (ÇH, с, СН g); 2, 13 (ÇH, с, СН ); 1,28 (ÇH, д, J=6,1 Гц, СН };

0,91 (ÇH, с, трет-бутил); 0,09 (ЗН, с, СН ); 0,07 (ЗН, с, СН ).

ИК-спектр (CHgC1 ) 4 с . 1785 (с, р -лактам С=О); 1700 (с, лактон

С=О) и 1635 см (м, олефин).

/d/ 1, + 119,6 (с, О, 14 MeOH) .

Вычислено, % С 45 60 Н бр45у

N 3,32.

С,ьн 7NO3SBrs1

Найдено, : С 46,38; Н 6,02;

N 3,23.

Г. Ангидро — бс/- ((1 R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил )-пенициллин.

К раствору 1,00 г (2,38 ммоль) ангидро-6d-бром-бр- ((1 R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилj пенициллина в 25 мл 25 -ной смеси ТГФ-МеОН о

У охлажденному до -45 С, прибавляют

Zn(Ag)"(10 г),Цинково-серебряную пару готовят из 1 ч. ацетата серебра и

11,7 г цинка. Смесь перемешивают до тех пор, пока не израсходуются все исходные материалы (ТХС на пластине, . R) 0,4, 2 CH CN/CH C11), а затем фильтруют через слой ЦЕЛИТА в холод. ном 1 М водном растворе NH Cl. Фазы встряхивают, разделяют и зкстрагируют водную фазу 3 раза по 10 мл эфира.

Объединяют органические фазы и последовательно промывают 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 M водным

NaHCO, рассолом, сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают масло, которое кристаллизуется в вакууме (815 мг, 2,38 ммоль), выход 99,6 .. Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии твердого продукта показал следующее соотношение: исходный материал 0,70%; цис-изомер 2,51 и

ЭО

35 целевое соединение 96,79%. Т.пл. 567 С (МеОН) .

ПМР-спектр (СДС1. ) сР : 5,29 (1Н, д, J = 1,8 Гц, Н-5); 4,34 (1H, двой— ной квартет, 3 = 6,3 Гц, J = 3 5 Гц

Н-! ); 3,52 (1Н, дд, J = 3,5 Гц, J

1, 8 Гц, H-6); 2. 17 (ÇH, с, СН з);

2 08 (ЗН, с, СН ); 1 25 (ЗН, д, 1 — 6, 3 Гц, СН ); О, 89 (9Н, с, третбутил); 0,09 млн.д. (6Н, с, СН }.

ИК-спектр (СН С1 ) 1,„ „, : 1775 (cs p -лактам, С=О); 1695 (с, лактон

C=O) и 1635 см (м, олефин) .

/3/ р + 42,8 (cs 0,114 МеОН).

Вычислено, : С 56,10; H 8,24;

N 4,09, S 9,38.

С,Б Н 1,NO SS1 °

Найдено, : С 56,65; Н 7,82;

N 4,07; S 9,04.

Выделяют в виде масла соответствующий 6-р †(1 R)-изомер.

ПМР-спектр (СДС1 >) d : 5,35 (1Н, д, J = 4,6 Гц, Н-5); 4,31 (1H, двойной квартет,J=6,0 Гц, J=9,4 Гц,Н-1 );

3,83 (1Н,дц, .1=4,6 Гц, J=9s4 Гц,Н-6);

2, 18 (ЗН, с, СН.); 2,08 (ÇH, с, CH );

1,23 (ÇH, д, l = 6,0 Гц, СН ); 0,89 (9H, с, трет-бутил); О, 10 (ЗН, с, СН );

О, 06 млн. д. (ÇH, с, СН з) .

ИК-спектр (СН С1 g) 4 „„ : 1 785 (с, р-лактам C=O); 1695 (с, лактон

C=O); f635 см (м, олефин). /d/ +

+ 171,2 (с, 0,084 МеОН) .

Д.с(-1(ЗН)-((1 R)-(трет -бутилдиметилсилилокси)этил)-(4R) àöåòîêñè-аэетидион-1-ил) -8-метилкротоновая кислота.

Обрабатывают раствор 5,00 r (14,6 ммоль) ангидро-áe - ((1 R)-(третбутилдиметилсилилокси)-этил)пенициллина в 75 мл уксусной кислоты при

22 С 14 г (44 ммоль) ацетата ртути и перемешивают 24 ч. К смеси прибавляют дополнительно 9,3 г (29 ммоль) ацетата ртути и продолжают перемешивание еще 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой ЦЕЛИТА и твердый продукт промывают уксусной кислотой. Фильтрат разбавляют 150 мл воды и экстрагируют 5 раз по 40 мл эфира. Объединяют органические экстракты промывают 3 раза по 40 мл воды, рассолом, сушат над сульфатом магния и обрабатывают активированным углем.

При выпаривании растворителя получают масло, которое кристаллизуется в вакууме (5,38 r, 13,8 ммоль, выход

5 4005(95%), т.пл. 119-120 С (СН С1 . пет лейный эфир 9:1) .

IIMP-спектр (СДС1 ) < : 6,32 (1Н, д, 3 = 1,4 Гц, Н-4); 4,24 (1Н, центр из пяти линий, J = 6,0 Гц, Н-1 );

3,20 (1Н, дц, J = 1,4 Гц, 1=5,8 Гц, Н -3); 2 24 (3H, с, СН ); 2 05 (ЗН, с, СНэСО ); 1,97 (ЗН, с, СНз); 1,29 (ЗН, д, I = 6,3 Гц, СНЗ); 0,86 (ЗН, 10 с, трет-бутил); 0,08 (3H» СН3)у

0,05 млн.д. (ÇH, с, СНз), HK-спектр (CHgC1 ) . 1770 (с, р -лактам С=О); 1745 (м, СН С=О);

1690 (м, СО Н); 1620 см (м, олефин) . 1б

Я/ + 18,9 (с, 0,088, ИеОН) .

Вычислено, %: С 56, 07; Н 8, 10; й:3,63.

18 II 31Ю(Ь

Найдено, %: С 56,00; Н 8,25; 20

N 3,73.

Е. (4R)-Ацетокси-(ÇR)-((1 R)-(третбутилдиметилсилилокси) -этил )-2-азети-. дионон.

К раствору 2,0 г (5 2 ммоль) о(— 25

Е(Зк) — ((1 К) †(трет-бутилдиметилсилилокси)этила-(4R)-ацетокси-2-азетидинон-1-ил)-р-метилкротоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида прибавляют при -15 С (баня лед-метанол) 1,63 r 30 (6,20 ммоль) ЕЕДО. Удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают 18 ч при 22 С. Ее последовательно промывают 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 И водным NaHCO, рассолом, сушат над сульфатом магния.

::.ри выпаривании растворителя получают смешанный ангидрид (2,14 г, выход -3„3%) в виде производного, защищен :э1о по карбоксильной функции.

1ИР-спектр (СДС1 g) сР: 6, 23 (1 Н, д, Х = 1,4 Гц, Н-4); 4,32 (2Н, квартет, Х = 7,1 Гц, CH CH >) 4,05-4,39 (1Н, м, .Е = 6,,1 Гц, Н-1 ); 3,23 (1Н, дд, I = 1,4 Гц, I =.6,1, H Ç); 2,25 (ЗН, с, CH>); 2,06 (ÇH, с, СН СО );

1,17 (ÇH, с, СН ); 1,35 (ЗН, т, I — 7,1 Гц, СН СН ); 1,29 (ÇH, д, I

6, 1 Гц, CH ) 0,86 (9Н, с, третбутил); 0,08,ЗН, с, СН ); О, 05 млн.р (ЗН, с, Сйз) „ спектр .CH С1 ) 4 мо кс . 1 800 (., смешанный ангидрид); 1775 (с, р-лактам С=О),", 1750 (с, ацетат С=О);

1625 см (М, олефин).

Растворяют 2,10 r (4,?6 ммоль) полученного таким образом смешанного ангидрида в 30 мл метиленхлорида, охО лажденного до -78 С (баня сухой лед.пе;сн) и проводят озонолиз до полного исчезновения исходного материала (1,5 ч). Холодный (-78 С) раствор озонида восстанавливают (СН q) q Б (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Прибавляют 30 мл метанола, затем 1,2 мл 2,б-лутидина.

Смесь перемешивают 2 ч при 22 С, разбавляют эфиром, промывают 1 н. водной

1M BOpHblM

NaHCO, рассолом, сушат над сульфатом магния. При выпаривании растворителя получают 1,31 r (4,56 ммоль) целевого продукта, выход 95%, в виде белого твердого продукта. Т.пл. 104106 С, эфир : петролейный эфир 1:1 (литература: т.пл. 104-106 С) /с / +

+ 47,4 (с, 0,136 СНС1 3). Лит. данные: а / + 48,8 (с, 0,4 1 СНС1 ) .

Пример 2. ба -Бром-6(3- E(1 R)оксиэтил)ангидропенициллин и 6d-бром6 - ((1 R)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил1ангидропенициллин — иллюстрация реакции альдольной конденсации при относительно высокой (-20 С) температуре.

Реагенты:ангидропенициллин 10,23 г (0,03 ммоль); CHqMgBr 12,21 мл (0,0338 моль, 16% избытка, 2,85 M раствор в эфире, Альдрич); СНЗСНО

6,6 r = 8,4 мл (0,15 моль), g 0,788, Альдрич); ТГФ 150 мл (высушен над молекулярными ситами); TfOSi + 11,54 г= — 10,02 мл (0,0436 моль, ol 1,151 перегн.); 2,б-лутидин 6,42 г = 6,98 мл (0,06 моль, d 0,92 Альдрич); CHzC1

100 мл (высушен-над молекулярными ситами).

К раствору 10 23 г ангидро-б,б- дибромненициллина в 150 мл сухого ТГФ, охлажденному до -20 С, прибавляют по каплям 12,21 мл метилмагнийбромида в течение 10 мин, при этом температура поддерживается на уровне (-15) (-20) С. Полученный в результате ра.створ перемешивают при -20 С в течение 10 мин, а затем прибавляют сначала по каплям в течение 5 мин 8,4мл ацетальдегида, поддерживая температуру на уровне (-15)-(-20) С. К реакционной смеси прибавляют 10 мл насыщенного раствора хлористого аммония, затем 80 мл воды. Затем смесь экстрагируют 150 мл и 50 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт дважды проливают по 100 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 8,9 г масла (97%). По данным! 400504 высоко эффективной жидкостной::, аматографии имеется 92 цис-: не имеется транс-изомера, 8 примесей.

В хроматографии используют:

Колонка Порасил (Вотерс)

Растворитель З СНзС/СН С1

Скорость потока 90 мл/ч

Детекция УФ 275 нм 10

Разбавление 0,2

Указанное сырье-масло растворяют

I в 100 мл сухого метиленхлорида, охлажденного до 0 С. Прибавляют 6,98 мл

2,б-лутидина, затем по каплям в тече- 15 ние 20 мин прибавляют 10,02 мл третбутилдиметилсилилтрифторметансульо фаната, поддерживая температуру 0-5 С.

Полученный в результате раствор перемешивают 1 ч при 0-5 С. Данные ТХС 20 (окись кремния, эфир : петролейный эфир 1:1,12) показывают, что реакция завершилась. Реакционную смесь промывают 100 мл 1 н. соляной кислоты, 100 мл насыщенного раствора NaHC03 и 100 мл рассола соответственно, сушат над безводным сульфатам натрия и концентрируют, получая темное мас о, которое постепенно затвердевает.

Масло растворяют в теплом петролейнам 30 эфире, обрабатывают углем и концентрируют досуха (14 г). Сырой твердый продукт снова растворяют в 70 мл теплого изопропанола, разбавляют 35 мл воды, пока раствор еще является теплым, охлаждают до 0 С и фильтруют.

Осадок на фильтре промывают смесью изопропанол: вода 2:1 и сушат в вакуумном эксикаторе. Выход 7,0 r (55 в двух стадиях).

Пример 3. 6d-Бром-6 - ((1 К)(трет-бутилдиметилсилилокси) этил )ангидропенициллин — иллюстрация использования СН МдС1 в качестве реактива . Гриньяра. 45

Реагенты: ангидропенициллин 34, 1 r (0,1 моль); СН М@С1 39,6 мл (0,116 моль, 16 избытка, 2,9 М раствор в ТГФ); СНОСНО 28 мл = 22 г 50 (0,5 моль) d 0,788); ТГФ 350 мл (высушен над молекулярными ситами); 2,6лутидин 23,3 мл = 21,4 r (0,2 моль, 0,92, высушен над KOH); TfOSi +

32 r = 27,6 мл (0,12 моль, g 1,151); толуол 800 мл.

Охлаждают раствор 34, 1 г ангидро6 6-дибромпенициллина в 350 мл сухого

Э о

ТГФ да -45 С и прибавляют туда по каплям 39,6 мл:ктилмагн;;;хлор:-:да, поддерживал температуру ниже вЂ,40 С.

Полученный в результате раствор перемешивают 10 мин при температуре в интервале (-45)-{-40) С и прибавляют сначала по каплям 28 мл ацетальдегида в течение 5 мин, поддерживая температуру ниже -30 С. Раствор перемешивают 15 мин при — 40 С. К реакционной смеси прибавляют 35 мл насыщенного раствора хлористого аммония, затем 400 мл воды, См;.сь экстрагируют 350 и 150 мл талуала. Толуальный экстракт промывают 2 раза по 300 мл рассола, сушат на безводным сульфатом магния и кан,;нтрируют да объема

100 мл. K концентрированному раствору прибавляют 300 мл толуола, затем продолжают концентрирование до примерна 300 мл.

Высоко эффективная жидкостная хроматография показывает 92 чистоты, нет транс-изамера.

Колонка Парасил (Вотерс)

Растваритель З CH>CN/СН;С1

Скорость потока 90 мл/ч

Детекция УФ 275 нм Разбавление 0,2

Талуольный раствор охлаждают да

0 С и прибавляют 23,3 мл 2,6-лутидина, затем по каплям прибавляют в течение 15 мин 27,6 мл трифлата. При этом поддерживается температура 0 о

5 С. Полученный в результате раствор перемешивают при 0 С в течение 1 ч.

ТСХ: силикагель, эфир : петролейный эфир 1:1,1 r. К реакционной смеси прибавляют 250 мл воды и устанавливают рН 2,5-5 с помощью примерно

8 мл концентрированной соляной кислоты. Отделяют органический слой. К органическому слою прибавляют 250 мл воды и устанавливают рН 8,0 с помощью 10 мл 1 -ного гидроксида натрия.

Органический слой промывают 2 раза по 250 мл рассола, обрабатывают 15 r угля и концентрируют до примерно

50 мл. К концентрату прибавляют 200 мл иэопропанола и по каплям 100 мл воды при перемешивании. Удаляют при пониженном давлении 100 мл растворителя, получают пасту, которую охлаждают до

ООС, перемешивают 0,5 ч и фильтруют.

Осадок на фильтре промывают охлажденной на льду смесью изопрапанола и воды 2:1 (80 мл), сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 29 г (69 ), т.пл. 95

100 С. Сырой продукт перекристаллизоЦ

14005 вывают следующим образом. Растворяют в 150 мл толуола, обрабатывают углем, по возможности больше концентрируют, прибавляют 200 мл изопропанола, затем по каплям прибавляют 100 мл воды при охлаждении льдом и перемешивании.

Отфильтровывают осажденный продукт, промывают охлажденной на льду смесью изопропанол : вода 2:1 и сушат в вакуум †эксикато. Выход 2 1,0 г (50%), т.пл, 104-108 С.

Пример 4. 6 - ((1 R) òðåò-бутилдиметилсилилокси)этил )ангидропенициллин — иллюстрация использования 15 восстановления цинком (уксусной кисготы).

Реагенты: ангидропенициллин 42,0 г (О, I моль); цинковый порошок 42,0 г (0,65 моль, Анахемиа); уксусная кис- 20 лота 11 мл = 11,54 r (0,19 моль, сЬ

1,049, ледяная); СН ОН 1000 мл.

В трехгорлую колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и вводом азота и отводной трубкой, загружают и суспендируют 42 r ангидробМ-бром-бр- ((1 R)-оксиэтил пенициллина в 100 мл метанола. Реакционную

О .смесь охлаждают до -20 С и прибавля- ЗО loT туда 42 г цинкового порошка, затем. медленно. прибавляют 11 мл уксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивают при температуре (-25)-(-15) С в течение 0,5 ч. ТСХ

:(окись кремния, эфир : петролейный

:,.эфир 1:3,22 или раствор молибдата) (, .:nc казывает завершение реакции. Реак-! :ционную смесь фильтруют на ЦЕЛИТЕ в 100 мл насыщенного раствора хлористо- 4р го аммония и промывают ЦЕЛИТ метиленхлоридом.. Фильтрат разбавляют 500 мл воды и экстрагируют 1000 и 500 мл метил".нхлорида. Метиленхлоридный экстракт промывают 1000 мл рассола, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют для получения 34 г (100% сырого) масла, которое постепенно кристаллизуется. Анализ показывает 83,3% транс-, 5,7% цис- и 11% В0 примесей.

Пример 5. Получение ангидро6o(- и бр- ((1 R)-оксиэтил)пенициллина.

Обрабатывают охлажденный на бане лед-метанол раствор 4,20 r (13,7 ммоль)5r ангидро-бo(-бром-6Д- ((1 R)- оксиэтил J пенициллина в 40 мл метанола 4,2 г

Zn(Ag) и перемешивают 15 мин. Прибавляют еще l,l г Zn(Ag) и смесь переме04 10 шивают 10 мин. Холодную суспензию фильтруют через ЦЕЛИТ в холодный концентрированный водный раствор хлористого аммония. Твердый продукт промывают эфиром и разделяют две фазы.Водную фазу экстрагируют 2 раза по 20 мл эфира. Эфирные экстракты объединяют и промывают последовательно 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 М водным ИаНСОз и рассолом, затем сушат.

Остаток после выпаривания растворителя тщательно растирают с холодной смесью петролейный эфир : эфир 9:1, получают 1, 3 г (5, 7 ммоль, выход 42%) в виде белого твердого продукта: т.пл. 174-174 С (СН С1 . эфир 2:8) .

ПМР-спектр (СДС1З ) 5,28 (1H, д, I = 1,7,H-5); 4,35 (1Н, квинтет, I = 6,2, Н- l ); 3,57 (1Н, дд, I=6,2, I = 1,7, Н-6); 2,19 (ЗН, с, CH )

2, 11 (ЗН, с, СН з); 1, 72 (1Н, широкий синглет ОН); 1,40 млн.д. (ЗН, д, I

6,3, СНд) .

ИК-спектр (СН С1 ) : 1макс (W ОН) 1775 (с р -лактам С=О)

1695 (с, лактон С=О); 1635 см (м, олефин).

Вычислено, %: С 52 84; Н 5,76;

N 6,16.

С„, Н,РО,S, Найдено, %: С 52,86; H 5,72; N 6,08.

Выпаривают холодную смесь эфир петролейный эфир 1:9 и выделяют чистый 68-изомер с помощью препаративной ТСХ (2% CH>CN/СН С1 ) .

ПМР-спектр (СДС1З) d : 5,40 (1Н, д, I = 4,6, Н-5); 4,36 (1Н, двойной квартет, I = 6,1, I = 9,0, Н-1 );

3,74 (1Н, дд, I = 9,0, I. = 4,6,Н-6);

2,19 (ЗН, с, СН з); 2,25-1,90 (1Н, широкий синглет, ОН); 2, 09 (3Н, с, СНз); 1,27 млн.д. (ЗН, д, 1=0,6, СНэ).

ИК-спектр (СН С1 g) 4 ма кс . 3580 (W, ОН); 1770 (с, р -лактам С=О); 1700 (с, лактон С=О); 1640 см (M, олефин).

Условия реакции не оптимизированы, при повторении при -50 С был получен выход 56,6% ба-изомера.

Формула и з о б р е т е н и я

1. Способ получения бр- ((1 К)— (трет-бутилдиметилсилилокси) †этил )ангидропенициллина общей формулы

ОН ВгН

1400504

Составитель И.Бочарова

Техред Л.Сердюкова

Редактор Н.Киштулинец )»вЂ” J

Корректор Л.Пилипенко

Заказ 2680/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R, — трет-бутилдиметилсилпльная группа, отличающийся тем, что б,б-дибром-ангидропенициллин формулы

Sr р, д, 3 О о N подвергают взаимодействию с CH>MgC1 в безводном инертном растворителе при температуре от -15 до -78 С с последующим добавлением ацетальдегида, на образовавшийся цис-изомер общей формулы действуют трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом в присутствии органического основания при 0-5 С, полу10 ченнае при этом соединение общей фор-, OR ВгН

15 0 где R имеет указанные значения; подвергают восстановлению в присутствии Zn-содержащего катализатора.