Способ получения производных 16-метилпрегн-16-ен-20-она

Способ получения производных 16-метилпрегн-16-ен-20-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

изобретение касается химии прегнанов, в чааноаи получения производных 16-мetилпpeгн- 16-ен-20-она общей формулы 1, где а) R-C(0)CH и в положении 5 - 6 - двойная связь; б) R-C(0)CH и в положения 5а - водородв) R - И и В положении 5-6- двойная свйзь; г) R - Н и в положении 5 5а - водород используемых в синтезе глкжококортикоидных веществ. Цель - упрощение процесса Последний ведут из соединения общей ф-лы 2, где 1) при а Hal - Вг, 1; 2) при б Hat - Вг, 1; 3) при в Hal - I; 4) при г Hal - I; 5) в случае R-C{0)Cy и в положении 5 - 6 - двойная связь Hal - 1. и ацетата калия в среде диметилформамида лри 60 - 80 . Указанные соединения ф-лы 11 - новые вещества, получаемые известным методом . Способ позволяет снизить температуру процесса .; сократить расход дегидрогаяоидирующего агента в два раза, исключить необходимость ис- ,пользования инертного . получить целевой продукт с высокой чистотой (95 - 96%) и выходом до 99.9%. а также расширить группу исходных веществ . 1 З.П. ф-лы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ .

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ сосн и з (21) 4079297/04 (22) 08.05.86 (46) 15.11.93 Бюл. М 41-42 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе (72) Климова Л.И„. Золотарева ВА„Гриненко Г.С. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

16-МЕТИЛПРЕП1- т6-ЕН-20-ОНА (57) ИЗобретение касается химии прегнанов, в частности получения производных 16-ме1илпрегн16-ен-20-она общей формулы 1, где а)

R-С(0)СН и в положении 5 — 6 — двойная связь; б) з

R-C(0)CH и в положении 5а — водород; в) R — Н и

9 в положении 5 — 6 — двойная связь; г) R — Н и в положении 5 5а — водород используемых в синтезе (19) SU (И) 1401864 Al (5Ц 5 С07Л 5 00 глюкококортикоидных веществ. Цель — упрощение процесса Последний ведут из соединения общей ф-лы2,где1) при "а" Hal-Br,1;2) при "б" На!-Вг, ° 1; 3) при "в" На! — l; 4) при "г" На! — !; 5) в случае

R-C(0)CQ и в положении 5 — 6 — двойная связь э

На! — 1, и ацетата калия в среде диметипформамида при 60 — 80 С. Указанные соединения ф-лы

11 — новые вещества, получаемые известным методом. Способ позволяет снизить температуру процесса, сократить расход дегидрогаяоидирующего агента в два раза, исключить необходимость ис,пользования инертного газа, получить целевой продукт с высокой чистотой (95 — 96%) и выходом до

99,9%, а также расширить группу исходных веществ. 1 з.п. ф-лы. 1401864 соса

QI3

СНз !

СО

R0 .. ВО

Hl

Illa, где R — СОСНз, 5,6 — двойная связь, Па, Иа1

Шб, где R — COCH3, в 5, а- атом водс рода, Иб, И61 !

Пв, где R — Н, 5,6 — двойная связь, Пв

llir, где R — Н, в 5 а — атом водорода, !1г.

Изобретение относится к химии прегнанов и касается способа получения известных соединений -- производных

16-метилпрегн-16-ен-20-она общей формулы! где, если B — СОСНз, то в 5,6-положении есть двойная связь (la), R — СОСНз, то в 5-положении есть атом водорода (!6); и — атом водорода, то в 5,6-положении есть двойная связь (!в);

Г! р и и е р 1. Получение 3Р-ацетокси-16> . метил и регна-5,16-диен-20-oíà (la) иэ исход", ного соединения (Иа1).

Смесь 0,5 г (0,001 моль) 3 -ацетокси-17 а-йодо-16 а-метилпрегн-5-ен-20-она (Иа1) и 25

0,5 r (0,0051 моль) ацетата калия в 10 мл диметилформамида нагревают (60 — 65 С) в течение 0,5 ч.

Реакционную массу выливают в воду, осадок отфильтровывают, промывают во- 30 дой, сушат.

Получают 0,36 г(97,3 ) технического соединения !а, т.пл, 167 — 168 С. Хроматографически однороден и пригоден для дальнейшего синтеза, 35

После растирания с метанолом получают 0,33 r (89 ) 3 Р-ацетокси-16-метилпрегна-5,16-диен-20-она (!а), т.пл. 171-173 С.

Лит, данные: т.пл. 170-172 С (из метанола), Пример 2. Получение З В-ацетокси-16- 40 метилпрегна-5,16-диен-20-она (!а) из исходного соединения (Ila).

4ъ Смесь 2,35 r(0,,0052 моль) З.-ацетокси-17 а-бром-16 а-метилпрегн-5-ен-20-она (lla) c 45

2,35 r (0,024 моль) ацетата калия в 15 мл диметилформамида нагревают (75-80 С) при перемешивании в течение 1,5 — 2 ч.

R — атом водорода. то в 5 Q-положении есть атом водорода (!г).

Цель изобретения — упрощение процесса получения соединений общей формулы и повышение выхода соединения la, получаемого иэ 17 а-йод-16 а-метилпрегн-20-она (Иа1).

Способ иллюстрируется следующей схемой и примерами. Исходные соединения Па, Па1; Пб описаны в литературе. получают известными способами.

Исходные соединения Иб, lie, Пг — новые, в литературе не описаны.

Способ получения исходных соединений общей формулы П основан на известных реакциях.

Схема получения исходных соединений общей формулы И

<Из !

СО .. HG1

° ° е Щз

После обработки, описанной в примере

1, получают 1,88. r (99,9;(,) технического соединения la. Содержание основного вещества по ТСХ 95%.

После перекристаллизации из метанола получают 1,68 г (89,3,,) 3 Р-ацетокси-16-метилпрегна-5,16-диен-20-она (ia), т.пл, 1701710С.

Пример 3. Получение 3)3-ацетокси-16метил-5 а-прегн-16-ен-20-она (tbj из исходного соединения (! !61).

Из 0,5 г (0,001 моль) 3 Р-ацетокси-17 й-йодо-16 а-метил-5 а-прегнан-20-îíà (I 161) в условиях, описанных в примере 1, получают 0,37 г (1007) целевого продукта !б. Хроматографически однороден, т.пл. 166-168 С.

После растирания с метанолом получают 0,35 г (94,5 ) 3 Р-ацетокси-16-метил-5 а-прегн-16-ен-20-она (!б), т.пл, 171-173 С.

Лит. данные: т.пл. 167-169 С (из метанола).

Пример 4. Получение З В-ацетокси-16 летил-5 а-прегн-16-ен-20-она (!6) из исходного соединения (I I6).

Из 0;5 r (0,0011 моль) 3 /3-ацетокси-17 а-бром-16 а-метил- 5 а-прегнан-20-она (Иб) в условиях, описанных в примере 2, получают

0,41 r (100 ) технического продукта !б с

1401864 содержанием основного вещества по ТСХ

97%, т.пл. !65-166 С.

После растирания с метанолом получают 0,38 r (92,7%) 3 Р-ацетокси-16-метил-5 а-прегн-16-ен-20-она (!6), т,пл. 169-172 С. 5

Пример 5. Получение 3)3-гидрокси-16метилпрегна-5,1б-диен-20-она {te) из исходного соединения (I I в).

Из 0,88 г (0,00176 моль) 3 /3-гидрокси-17 а-йода-16 а-метилпрегн-5-ен-20-она (Ив) в 10 условиях, описанных в примере 1, получают

0,62 г(98,4%) целевого продукта !в содержанием основного вещества (по ТСХ) 97%.

После перекристаллизации из этилацетата получают 0,55 г(87,3%) 3Р-гидрокси-16- "5 метилпрегн-5,16-диен-20-она (!в), т.пл.

191 — 192 С. Лит, данные: т.пл. 193 — 195 С.

Пример б. Получение 3Р-гидрокси-16метилпрегн-16-ен-20-она (Ir) из исходного соединения (I!г), 20

Из 0,27 г (0,00058 моль) 3)3-гидpокcи-17 а-йодо-1 б а-метил-5-а-прегн-16-ен-20-она (IIã), в условиях, описанных в примере 2, получают 0,19 r целевого продукта Iã.

Выход количественный. Содер>кание основного вещества (по ТСХ) 96%, т.пл.

178 — 180 С.

После перекристаллизации из этилового спирта получают 0,15 г (79%) 3-гидрокси16-метилпрегн-16-ен-20-она (!г), т.пл, 30

183 — 184 С. Лит, данные: т.пл. 183 — 185 С (из эфира петролейного эфира).

Пример 7. Получение соединения Iá (температура ниже 60 С).

К 0,2 r(0,,00044 моль) 3 Р-ацетокси-17 а-бром-16 а-метил-5 а-прегнан-20-она (Иб) добавляют 0,2 r ацетата калия и нагревают (52 — 54 С) при перемешивании в течение 13 ч, После обработки, описанной в примере 1, получают 0,16 г (99%) 3 Р-ацетокси-16-ме- 40 тил-5 а-прегн-16-ен-20-îíà (l6) качества, идентичного описанному в примере 4.

Пример 7а. Полученное Зф-ацетокси16-метилпрегна-5,16-диен-20-îíà (la) (температура ниже 60ОС).

0,5 г(0,001 моль) Зф-ацетокси- f7a-йодо16а -метил и регн-5-ен-20-она (Иа1) нагревают с 0,5 г ацетата калия в 10 мл диметилформамида при 45-50 С в течение

3 ч. Конец реакции контролируется исчезно- 50 вением исходного соединения (lla l) по ТСХ, После обработки, описанной в примере

1, получают 0,35 г (94,3%) 3 Р-ацетокси-16метилпрегна-5,1б-диен-20-îíà (la), идентичного описанному в примере 1.

Пример 8 (с использованием в качестве дегалоидирующего агента ацетата натрия или ацетата бария).

1 г (0,0002 моль) 3Р-ацетокси-17 ).

Пример 9 (c использованием в качестве растворителя ацетона).

1 r (0,002 моль) 3. j3-ацетокси-17 а-йодо16 Q-метилпрегн-5-ен-20-îíà (Ila 1) кипятят в

15 мл ацетона с 1 г ацетата калия в течение

9 — 10ч, По данным ТСХ в реакционной массе остается. около 10% исходного соединения

i!a t.

Пример 10 (с использованием в качестве растворителя ацетонитрила), 1 r(0,,002 моль) 3 р -ацетокси-17 а-йодо16 а--метилпрегн-5-ен-20-îíà (Иа ) в 15 мл ацетонитрила кипятят с 1,5 г ацетата калия в течение 9 ч.

l1o данным ТСХ реакционная масса содержит в основном исходное соединение

lIa1, Примеры получения исходных соединений общей формулы lt.

Пример 11, Получение 3Р-ацетокси-17 а-йода-16 а-метил-5 а-прегнан-20-она (! Iб>).

К суспензии 2 r (0,0056 моль) 3 В-ацетокси-5а -прегн-16-ен-20-она (!Иб) в 50 мл тетрагидрофурана и 0,18 г монохлористой меди, охлажденной до -10 С), при перемешивании и в токе азота добавляют 9 мл эфирного раствора метилмагнийбромида при температуре (— 5 )С. Через 5 мин к реакционной массе в один прием добавляют 1,7 г (0,0067 моль) йода, перемешивают 5 м!!!н, К реакционной массе приливают 5 мл 10%ного раствора тиосульфата натрия и 100 мл

20%-ного раствора хлористого аммония.

Верхний слой отделяют и выливают в 300 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.

Получают 2,63 г {93,9;4) 3 В-ацетокси-17 й-йодо-16 а-метил-5 а-прегнан-20-она (Иб!) в виде белого кристаллического порошка, нерастворимого в воде, растворимого в хлороформе, бензоле, ацетоне, т.пл. 130-132 С (из метанола).

ИК-спектр; см: 1730, 1700, Масс-спектр.. M+ отсутствует, 373 (M -J).

ПМР-спектр {СРС)з), д, м.д.: 0,82 с, 0,86 с (СНз анг.), 1,12 д (СНз при С!в), 2,02 с (СНзСОО), 2,49 с (СНзСО), 4,67 м (Н пью Сз).

Найдено, %: С 57,99; Н 7,64.

C24H37J Оз

Вычислено, %: С 57,60; Н 7,45.

1401864

Пример 12. Получение ЗР-гидрокси-17 а- амадо-1 6 а-метил и ре гн-5-e i i-20-она (! в).

Из 2 г (0,0064 моль) Я !3-гидроксипрегн5,16-диен-20-она (IIIa) в условиях, описаннь|х и примере 11, получают 2,4 г (82,3%) 3

j3- идрокси-17 tT-йодо-16 й-метилпрегн-5-ен20-înà (I I e) в виде белого кристаллического и с!рош ка, и ерастворимого в хлороформе. сг!иртах, ацетоне, т.пл, 112 — 115 С (из этилов го спирта).

ИК-спектр, см ; 3320, 1690.

Масс-спектр: 456 (M ). 438 (M — Н О).

3 9 (M J), 311 (M — J H20).

ПМР-спектр, д, м.д,: 0,92 с, 1,04 с (СНз а г.), 1,!6 д (СНз при Cia}, 2,54 с (СНзСО), 5, 6 м (Н при Сб).

Найдено, 7: С 57,41; Н 7,51.

С22! !ЗЗЗ02

Вычислено,,4: С 57,90; Н 7,29.

Пример 13, Получение 3Р-гидрокси-17 ифодо-16 й-метил-5 а-прегнан-20-она (llr).

Из 2 r 3 Р-гидрокси-5 а-прегн-16-ен-20о а (!!!6), как в примере 11, получено 1,9 г (6 %) 3 Р-гидрокси-17 а-йодо-16 а-метил-5 а-,прегнан-20-она в виде белого кристаллического порошка, нерастворимого в воде, растворимого в спиртах, ацетоне, хлороформе, т,пл, 168 — 170 С (из ацетона — гексаи с ).

ИК-спектр, см . 3430, 1685, Масс-спектр: 458 (M j, 331 (М+ — J), 288 (M+ — J — СО СНз).

ПМР-спектр, д, м.д,: 0,80 с, 0,06 с (СНз айг.), 1,12 д (СНз при С1б), 2,49 с (С!-!зСО), 3,60 м (Н при Сз).

Пример 14, Получение ЗР-ацетокси-17 а!бром-16 а-метил-5 а-и регнан-20-она (! б).

Из 2 г (0,0056 моль) 3 Р-ацетокси-5 апрегн-16-ен-она (!!!б) в условиях примера 11 получают 2,38 г (85 6) 3 Р-ацетокси-17 абром-16 а-метил-5 а-прегнан-20-она (!!6), т.,пл..153-155" С (из гексана, метанола, ацетФнитрила). Лит, данные: т.пл. 138 — 142ОС(из м:етанола), ИК-спектр, см, 1720, 1700, Масс-спектр: 452 (M+), 373 (М -J).

ПМР-спектр, д, м,д.: 0,82 с (СНз анг.), 1;06 д (СНз при Сы), 2,02 с (СНзСОО), 2,36 с ((,I-!зСО), 4,69 м (Н при С1б).

©ормула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДИ ЫХ 16-МЕТИЛ П РЕ ГН-16-Е Н-20-ОНА обi öeé формулы 1 соси

Из-за расхождения температуры плавления II6 с описанной приведены данные элементного анализа.

Найдено, : С 63,89; H 8,15; Br 17,58, 5 СыНз7ВгОз

Вычислено, : С 63,57; Н 8,22; Вг17,62, Пример 15. 0,5 r (0.001 моль) 3

Р -ацетокси-17 а-йодо-16 а-метил-5 а-пре10 гнан-20-она и 0,1 r (0,001 моль) ацетата калия в 10 мл диметилформамида нагревают

1,5 ч при 60-70 С, После обработки описанной в примере 1, получают 0,36 r (98 ) целевого продукта !б с качеством. указанным

15 в примере 1, Способ позволяет упростить процесс, а именно; значительно снизить температуру про20 цесса; сократить расход дегидрогалоидирующего агента в 2 раза; использовать более дешевый дегидрогалоидирующий агент — ацетат калия вместо

25 бромистого лития и карбоната лития; исключить Использование инертного газа; получать целевой продукт с высоким содержанием основного вещества без очист30 ки; повысить выход очищенного целевого. продукта la на 64 Д; расширить группу исходных продуктов для синтеза целевых соединений общей

35 формулы !. (56) Патент США N. 312602, кл. 260 — 239, 57, 1964.

H.Re!mann, О I agneetko Sarre. The

40 Synthesis of 17-Biomo-16 а-methylprogestегоnes.— J. 0rg, Chem„32(7), 1967, 2321 †23.

Патент США N. 3422123, кл. 260-397.4, опублик. 1969.

45 P. de Ruggierl Vll (1) Stегоidl 16-Metilpregnani.— ll, Farmaco. ХИ, N. 7, 1961, 583—

590.

Патент США N 3070614, кл. 260-397.4, 1962, где, если R - СОСНз, то в 5,6-положении есть двойная связь (1а);

R - СОСНз, то в 5 и -положении есть атом водорода (16);

R - Н, то в 5,6-положении есть двойная связь (1в);

R - Н, то в 5 и -положении есть атом водорода (1г); путем взаимодействия производных 17 агалоид-16 а -метил-прегнан-20 она с дегид-.

1401864

Составитель И.Федосеева

Техред M.Mîðãåí Tàë Корректор M.Шароши

Редактор Е.Хорина

Заказ 3244

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 рогалоидирующим агенюм в среде диметилформамида при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса. в качестве производных 17 а -га.лоид-16 а -метилпрегнан-20-она используют соединения общей формулы И где. если R - СОСНз и в положении 5,6двойная связь, то Hal - атом брома (Ila), Hal

- атом йода (lla), или в 5 а -положении - атом водорода, то Hal - атом брома (Пб), Ha! - атом йода (! 1б), 5

R - атом водорода и в положении 5,6двойная связь, то Hal - атом йода (Ив), или в 5 а -положении - атом водорода, то На! атом йода (Ilr), и в качестве дегидрогалоидирующего аген10 тэ используют ацетат калия и процесс проводят при 60- 80 С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем. что для получения 3 Р -ацетокси-16-метилпрегна %,16-диен-20-она в качестве исходно15 го соединения используют соединение общей форМулы II, где и - СОСНз, в положении 5,6 - двойная связь и Hal - атом, йода.