Способ получения производных карбаминовой кислоты

Способ получения производных карбаминовой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к азотсодержащим кислотам, в частности к способу получения производных карбаминовой кислоты формулы R,RN-C(0)Y, где R и R - линейный .или разветвленный С,-Сд-алкил, оксиэтил, бензил , или вместе с атомом азота образуют пиперидил, морфолил, имидазолил, гексаметиленимино, пирролидинил, или радикалы аминокислот - фенилаланина. пролина, аспарагиновой или этилглицинозой кислоты; Y-OR, SR, , где R линейньй или разветвленный С,-С4 алкил, циклоалкил, фенил, бензил , фурфурил, 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил, 2-метил-2-Хметилтио)-пропанальоксим, 2-триметилсилилэтил; R и R вместе с азотомпиперидил, имидазолил, которые находят применение в качестве фармацевтических препаратов, пестицидов или в качестве промежуточных продуктов в синтезе пептидов. Для упрощения процесса ведут реакцию соответствующего амина () с кислотой R6-CHX-0-C(0)-Y, где Rg- Н, алкил, неили замещенный галогеном в присутствии акцептора кислоты в среде инертного растворителя - хлоруглеводорода или циклического эфира лучше в присутствии воды при объемном соотношении (0,1-1,2): в расчете на используемый органический растворитель . Способ позволяет использовать водные растворители при получении высоких (до 94%) выходов продукта . 1 з.п. ф-лы, 1 табл. g СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

А3 (l9) (11) (бц 4 С 07 С 125/067

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (21) 3856854/23-04 (22) 15.02.85 (31) 8402327;.0802326 (32) 16.02.84 (33) (46) 07.06.88. Бюл. Ф 21 (71) Сосьете Насьональ де Пудр э Эксплозиф (FR) (72) Жерар Барсело, Жан-Пьер Сене и Жерар Сенине (FR) (53) 547.475.1.07(088.8) (56) Патент США Ф 4268683, кл. 560-24, опублик. 1981, Патент США У 3763217, кл.560-24, опублик. 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБАИИНОВОИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к азотсодержащим кислотам, в частности к способу получения производных карбаминовой кислоты формулы К К N-C(0)Y, где R»,и R< — линейный .или разветвленный С,-С8-алкил, оксиэтил, бен" зил, или вместе с атомом. азота образуют пиперидил, морфолил, имидазолил, гексаметиленимино, пирролидинил, или радикалы аминокислот — фенилаланина, пролина, аспарагиновой или этилглициновои кислоты, 7 ОК, ЯК, Ж К где R> — линейный или разветвленный

С,-С4-алкил, циклоалкил, фенил, бензил, фурфурил, 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил, 2-метил-2-.(метилтио)-пропанальоксим, 2-триметилсилилэтил; R и R вместе с азотомпиперидил, имидазолил, которые находят применение в качестве фармацевтических препаратов, пестицидов или в качестве промежуточных продуктов в синтезе пептидов. Для упрощения процесса ведут реакцию соответствующего амина (NR»RzH) с кислотой (б

R»;-CHX-О-С (О) -7, где К вЂ” Н, С „-С алкил, не- или замещенный галогеном) в присутствии акцептора кислоты в среде инертного растворителя — хлоруглеводорода или циклического эфира (лучше в присутствии воды при объемном соотношении (О 1-1,2):1 в расчете на используемый органический растворитель), Способ позволяет использовать водные растворители при получении высоких (до 947) выходов продукта. 1 з.п. ф-лы, ) табл, 1402253

) н — с-.г 2

Изобретение относится к способу получения производных карбаминовой кислоты формулы!

О где R u R — одинаковые или различные, обозначают водород, линейный или разветвленный С„-С8 -алкил, окси-! этил, бензил или вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-7- 15 членный азотсодержащий гетероцикл, такой как пиперидил, морфолин, имидаэолил, гексаметилен-имино, пирролидинил,- или обозначают радикалы аминокислот — фенилаланила, пролина, аспа- 20 рагиновой кислоты или этилглицин; ЗН+ R 5 — СЕ- Π— С вЂ” Y—

R1 2 ll

Х 0 где Y имеет вышеуказанные значения, Х хлор, R водород С 1 С1 -алкил, замещенный или незамещенный атомами 30 галогена.

Пример 1. Получение этил-Ы, Я-ди-н-бутилкарбамата, Раствор 26 г (0,2 моль) ди-н-бутиламина в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) прикапывают к раствору 15,2 г (0,1 моль) ос -хлорэтил1 этилкарбоната CE - m — ОСО- СЕ СЯ

3 1

Cl О 40 в 80 мп ТГФ.

Добавление осуществляют при перео мешивании при 20 С. Реакция слегка экэотермическая, и наблюдают образо- 45 вание осадка дибутиламинхлоргидрата.

Перемешивание осуществляют 2 ч при

20 С, удаляют осадок фильтрованием и выпаривают ТГФ. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана, промывают

50 мл водного насыщенного раствора

КНС0>, затем 50 мл воды. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют выпариванием и перегоняют при пониженном давлении. Таким образом, получают 15,1 r (выход

75X) целевого карбамата.

Т. кип. 78-80 С (40 Па; О, 3 ммрт,с т. )

ИК-спектр: ) с 0 1700 см

К.1

Y — OR SR 11

1 1 где R — ли4 нейный или разветвленный С<-С -алкил, циклоалкил, фенил, бензил, фурфурил или 2,3-дигидро-2, 2-диметил-7-бензофуранил, или группу 2-метил-2-(метилтио)-пропанальоксим, 2-триметилсилилэтил или К и К„ вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пиперидил, имицазолил.

Указанные соединения находят применение в качестве фармацевтических препаратов, пестицидов или в качестве промежуточных продуктов при синтезе пептидов.

Цель изобретения — упрощение технологии процесса.

Схема реакции может быть описана следующим образом:

Rg

) ън — с — у+ н,сно+ нх, R2 II

ЯИР- Н, м.д,: О, 9-1, 7 (17H) массив, С-СН1-СН, 3, 2 (2Н) триплет, N-СН, 4, 1 (2Н) квадруплет, О-СН

Пример 2. Полученйе этил-N-н-. октилкарбамата, Охлажденный до 5-10 C раствор

7,6 r (0,05 моль) М -хлорэтилэтилкарбоната в 10 мл ТГФ добавляют к также о охлажденному до 5-10 С раствору

12,9 г (0,1 моль) н-октиламина в 40 мл

ТГФ. После осуществляемого при перемешивании добавления смесь оставляют для поднятия ее температуры до комнатной и выдерживают ее при этой температуре в течение 2 ч при перемешивании. После удаления осадка путем фильтрования и выпаривания растворителя обрабатывают 50 мл диэтилового эфира, снова отфильтровывают и промывают эфирную фазу 50 мл воды. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют путем выпаринания и остаток перегоняют при пониженном давлении. Таким образом, получают

8,64 г (выход 86 ) целевого карбамата.

Т.кип. 110 С (40 Па;0,3 ммрт.ст.) . сп тр с" > с о 1700 н-Н

3300.

Я!"1Р- Н, м.д.: 0,1 — 1,7 (18H) мас- сив, (СН )„CH>, 3,2 (2Н) квадруплет, 53

И

Т.кип. 82 С (2 кПа; 15мм рт.ст.).

ИК-спектр: б 1750 см

ЯМР -Н,м.д.:1,4 синглет,(СН) -С;

9 3

5,8 синглет, СН,-С1. г) Взаимодействие хпорметил-третбутилкарбоната с и-октиламииом.

3 14022

N-СН z, 4, 1 (?H) квалруилет О С}1

5, 2 (1Н) массив, Пример 3. Получение эти.п-N-ноктилкарбамата.

В реактор вносят 6,5 г (0,05 моль) н-октиламина, 30 мл ТГФ, 10 мл воды и 10 г карбоната калия К СО>. Затем

1О при перемешивании, поддерживая температуру 5-10 С, прикалывают 7,6 г (0,05 моль) < -хлорэтил-этил-карбоната в виде раствора в 5 мл ТГФ. Оставляют смесь для повышения ее температуры до

15 комнатной и при этой температуре выдерживают при перемешивании в течение

1 ч. Добавляют 50 мл насьпценной хло— ридом натрия воды, экстрагируют 2 раза 40 мл диэтилового эфира, собирают и высушивают эфирные фазы над сульфатом магния. После удаления растворителя выпариванием и после перегонки при пониженном давлении получают

7,4 г (74Х)(целевого карбамата).

Т.кип, 110-112 С (40 Па;0,3мм рт.ст.).

II р и м е р 4. Получение этил -N, N-ди-н-бутилкàрбамата.

В раствор 6,5 г (О, 05 моль) ди-нбутиламина и 5,56 г (0,055 моль) триэтиламина в 40 мл ТГФ при геремешивании и поддерживании температуры

5-10 С, прикапывают 8,4 r (0,055моль)

oL-õëoðýòèë-этилкарбоната в виде раствора в 10 мл ТГФ. Смесь оставляют для повышения ее температуры до комнатной и выдерживают ее при перемешивании при этой температуре в течение 2 ч, После удаления осадка путем 40 .отфильтровывания и выпаривания растворителя и перегонки при пониженном давлении, получают 6,3 r (выход 637) целевого карбамата.

Т.кип. 760С (26,6 Па;О, 2 мм рт.ст.) . 45

П р е р 5. Получение трет-бутил-Х-н-октилкарбамата. а) Синтез ц -хлорэтил-трет-бутилкарбоната. о

В охлажденный до 5 С реактор вво- 50 дят 600 мл дихлорметана, 43,7 г (0,59 моль) трет-бутанола и 94,7 r (О,бб моль)< -хлорэтил-хлорформиата.

Затем при перемешивании и поддержио вании температуры 10-20 С прикапывают

57 г (0,72 моль) пиридина. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре.

Реакционную среду промывают 100 мл водного 1 н. раствора соляной кислотн, 200 м.; б асн иибббого раствора

Ма СО > дв» раза 1ОО мл леляиой воды.

Органическую фазу <.обирают и высупбивают над сульфатом магния. После BEI паривания растворителя и перегонки при пониженном давлении получают

91,5 r (867) к — хлб рэтил †тр-бутилкарбоната.

Т,кип. 88 С (2,7 кПа;20 мм рт.ст.) .

ИК-спектр: д 1750 см

Я !Р- Н, м.д.: 1, 5 (9Н) синглет

- (СН ) -С; 1,8 (ЗН) дублет, (".Н вЂ” С

6, 4 (! H) квадруплет, — Q — ("Н—

Cl б) Взаимодействие 9 -хлорэтил-третбутилкарбоната с н-октиламином.

Раствор 52 r (0,4 моль) н-октиламина в 60 ип безводного ТГФ прикапывают к раствору 36,2 г (0,2 моль) оС-хлорэтил-трет-бутилкарбоната в

120 мл ТГФ. Добавление осуществляют о ппи перемешивании при 10 С. Перемешивают в течение примерно 15 ч при комнатной температуре, удаляют нерастворимые соединения фильтрованием и выпаривают ТГФ. Остаток обрабатывают 400 мл дихлорметана, промывают !

00 мл водного 1 н. раствора НС1, 200 мл воды, 100 мл водного насыщенного раствора КНС09, затем 100 мл воды. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют путем выпаривания и перегоняют (остаток) при пониженном давлении.

Т.кип. 142 С (200 Па; 1,5 мм рт.ст

ИК вЂ спек, см : с=о 16901 4 бб-б, 3340.

ЯМР- Н, м.д.: 0,1 — 1,3 (15H) массив С-(СН )„ -СН ; 1,4 (9Н) синглет (СНз)9 -С; 3,0 (2H) квадруплет СН4,7 (1Н) массив NH-CO-О. в) Получение хлорметил †тр-буI тил-карбоната.

Следуют методике примера 5а. Из

7,4 г (0,1 моль) трет-бутанола, 15,48 r хлорметил-хлорформиата и

8,1 мл пиридина получают 9,2 г (557) трет-бутил-хлорметил-карбоната, 5 14022

Поступают как. в примере 5б, заменяя 1-хлорэтил-трет-бутил-карбонат хлорметил-трет-бутилкарбонатом. Из

6,5 r н-октиламина и 8,5 г хлорметилтрет-бутил-карбоната получают 4,3 г (38 е) трет-бутил-н-октил-карбамата, идентичного предыдущему (5б).

Пример 6. Получение фурфурилN-н-октил-карбамата. 10 а) Синтез ос -хлорэтил-фурфурилкарбоната.

Следуют методике примера 5а но вводят по каплям 0,22 моль о -хлорэтил-хлорформиата в раствор 0,2 моль 15 фурфурилового спирта и 0,24 моль пиридина в 200 мл дихлорметана. Получают 35,55 r (выход 87 ) о -хлорэтилфурфурил-карбоната.

Т.кип. 94-98 С (! 3,3 Па;О, 1 ммрт,ст).20

ИК-спектр: 1 с=о 1750 см

ЯМР- Н; м.д., 1,8 (ЗН) дублет, СНЗ-С; 5,2 (2Н) синглет, СН О; 6,3О

l . 25

6, 6 (ЗН) массив, Н-С и Н вЂ” С вЂ” С1;

7,5 (1Н) массив, К("

О б) Взаимодействие gL -хлор э тил-фур- ЗО фурил-карбоната с н-октиламином.

Работают как в примере 5б, но с

10,2 г (0,05 моль) полученного на стадии а карбоната в 30 мл ТГФ и 12,9 г (0,1 моль) н-октиламина в 15 мл ТГФ. 35

Получают 11,05 r (выход 87 ) целевого ожидаемого карбамата, Т.кип. 162 С (бб,б Па;0,5 мм рт.ст.) т,пл. 29 С.

ИК-спектр, см: 1с 1700, 1:ц

3340.

ЯМР- Н, м.д.: 0,7-1,5 (15H) массив, (СН ) СНэ, 3, 1 (2Н) квадруплет, СН Я;

4,9 (1Н) массив уширенный, NH; 5,0 (2Н) синглет, СН О; 6,4 (2Н) массив, 45

Н-С=; 7, 4 (I Í) массив, O

Н вЂ” С

Пример 7. Получение фурфурил

N-.í-октилкарбамата.

В реактор вводят 6,5 г (0,05 моль) н-октиламина, 30 мл ТГФ и 20 мл 5М водного раствора К СО>. Затем при перемешивании и поддерживании температу-55 ры 5-10 С, прикапывают 11, 25 г (0,055 моль) о -хлорэтилфурфурил-карбоната. Смесь оставляют стоять для повышения ее температуры до комнатной

53 6 и при этой температуре выдерживают при перемешивании 18 ч, Добавляют

50 мл насыщенной хлоридом натрия воды, экстрагируют два раза 40 мл диэтилового эфира, собирают и сушат органические эфирные фазы над сульфатом магния, После удаления растворителя и перегонки остатка при пониженном давлении получают 9,5 г (75 ) ожидаемого карбамата.

Т.кип. 142 С (26,6 Па;0,2мм рт.ст.).

Пример 8.Получение бензил-N-ноктил-карбамата. а) Синтез М -хлорэтил-бензил-карбоната.

Работают как в примере 5а, но с

200 мл дихлорметана, 21,6 г(0,2 моль) бензилового спирта, 31 ° 6 r (О, 22 моль)

М;хлорэтил-хлорформиата и 0,2 моль пиридина. Таким образом получают

40,5 г (выход 94 ) бензил- ;хлорэтилкарбоната.

Т.кип, 100 С (66,6 Па), ИК-спектр: о 1760 см

ЯМР- Н, м.д.: 1,8 (ЗН) дублет, СН вЂ” ;

5,2 (2Н) синглет, СН ; 6,4 (1Н) квад3

2 руплет, О-СН-С1; 7,3 (5H) синглет, ароматические протоны. б) Взаимодействие М -хлорэтил-бензил-карбоната с н-октиламином.

Работают как в примере 5б, но,с

19,4 г (0,15 моль) н-октиламина в

30 мл ТГФ и 16,2 r (0,075 моль) полу-, ченного выше карбоната в 40 мл ТГФ.

Получают 17,7 r (выход 90 ) целевого карбамата, Т.кип. 180 С (366,6 Па;0,5 мм рт.ст) т. пл. 33-34 C ..

ИК-спектр, см: с о 16801 Q ин

3380.

ЯМР- Н, м.д. . 0,7-1,5 (15H) мас1 сив, (СН <) z СН; 3, 1 (2Н) квадруплет, СН; 4,8 (1Н) синглет, NH; 5, 1 (2Н) сннглет, CH>-©, 7, 3 (5H) синллет, ароматические протоны.

Пример 9. Получение фенил Nизобутилкарбамата. а) Синтез . -хлорэтил-фенил-карбоната.

Работают как в примере 5а, но с

500 мл дихлорметана, 47 г (0,5 моль) фенола, 79 г (0,55 моль) о -хлорэтилхлорформиата и 0 5 моль пиридина. Таким образом получают 94,23 г (94 )

Ы;хлорэтил-фенил-карбоната.

45

7 14

Т. кип. 1 0 С (66,6Па; 0,5 мм рт. ст. ) .

ИК-спектр: 1с О 1770 см

ЯМР- Н, м.д.: 1,7 (ЗН) дублет, СН;

6,35 (1Н) квадруплет, СН-Cl 7, 0-7, 3

1 (5Н) массив, ароматические протоны. в) Взаимодействие оС, -хлорэтил-фенил-карбоната с изобутиламином.

Работают как в примере 7, но с

7,3 г (0,1 моль) изобутиламина, 35мл водного 5М раствора К СО и 20,1 г (0,1 моль) полученного выше карбоната, После удаления растворителя и пе рекристаллизации (остатка) из петролейного эфира получают 12,5 r (65 ) целевого продукта.

Т.пл. 66-67 С.

HK eKòð см: с=а 1710; g н-н

3400.

ЯМР-Е, м.д.: 0,9 (6Н) дублет,СН сн

1,8 (1Н) мультиплет, СН .; 3 1

СН3 (2Н) триплет, CHz-N; 5,3 (1Н) синглет уширенный, NH; 7,0-7,3 (5Н) массив, ароматические протоны, Пример 10. Получение трет-бутилоксикарбонилпиперидина.

Работают как в примере 7, но с

8,5 r (0,1 моль) пиперидина, 60 мл

ТГФ, 20 мл водного насыщенного раствора К, СО и (0,11 моль) -хлорэтилтрет-бутил-карбоната. Перемешивают только 2 ч. Получают 14,8 r (80 ) ожидаемого карбамата..

T.êèï. 96-98 С (2 кПа;15 мм рт.ст.)

ИК-спектр: 1с=о 1690 cM °

ЯМР- Н, м д.: 1,3-1,6 (15H)-СН вЂ”, CH -, 3,3 (4H) CHzN.

Пример 11, Получение Ы, -этилN-н-октил-карбамата. а) Получение оС-хлорэтил-S-этилтиокарбоната.

Работают как в примере 5а, но вводят 31,5 r (0,22 моль) оС-хлорэтилхлорформиата в раствор в 12,4 г (0,2 моль) этантиола и 15,8 r (0,2 моль) пиридина в 200 мл дихлорметана. Получают 21, 1 . г (62,5 ) о — хлорэтил-8 -этил-тиокарбоната.

Т.кип. 110 С (5,86кПА;44 мм рт.ст.).

ИК-спектр: с а 1720 см

ЯМР- Н, м.д.: 1,3 триплет, СН, 1,74 дублет, СН,; 2,8 квадруплет, CH>-S; 6 5 квадруплет, О-СНС1. б) Взаимодействие о -хлорэтил-Sэтил-тиокарбоната с н-октиламином.

02253 S

Работают как н примере 7, но исходя из 6,5 г (0,05 люль) н-октиламина, 30 мл ТГФ, 20 мл водного 5М раствора К СО и 8, 43 r (О, 05 моль) полученного на стадии а) тиокарбоната. Таким образом получают 5,3 г (49 ) целевого тиокарбамата.

Т.кип. 145-152 С (66,6 Па;

0,5 мм рт.ст.), ИК-спектр, см : 4с а 1650; 4„„

3390.

ЯМР- Н, м.д.: 0,7-1,6 (18Н) мас1 сив, (CHz)r, СН, 2,8 (2Н) квадруплет, СН Б; 3, 1 (2Н) псевдо-триплет, CHz N;

3, 2 (1Н) синглет уширенный, NH.

Пример ы 12-19. Получение различных бензилкарбаматов.

В этих примерах oL -хлорэтил-бензилкарбонат согласно способу работы примера 7 вводят во взаимодействие с различными первичными или вторичными аминами.

25 Условия температуры, продолжительность реакции и физические свойства полученных продуктов и выхода указаны в таблице.

Пример 20. Получение S-этил30 N,N-гексаметилен-тиокарбамата (молинат) .

Работают как в примере 11 путем введения во взаимодействие о -хлорэтил-S-зтил-тиокарбоната с гексамети35лениином.Получают молина тсвыходом

70 в виде перегоняющегося продукта.

Т.кип.141 С (1,7 кПа;13 мм рт.ст.).

Пример 21. Получение трет-бутил-N-бензилкарбамата.

40 а) Синтез 1,2,2,2-тетрахлор-этилтрет-бутилкарбоната.

К раствору трет-бутанола 3 г (0,04 моль) в дихлорметане (50 мп) добавляют сразу 9,9 r (0,04 моль) 1, 2, 2, 2-тетрахлор этил-хлорформиата. о

Охлаждают до О С и прикапывают 3,2 г (0,04 моль) пиридина. Перемешивают

4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 20 мл ледяной воды, отделяют органическую фазу и промывают

20 мл ледяной воды. Сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Получают 11,3 г твердого вещества белого цвета (выход 99 ),которое перекристаллизуют из петролейного эфира (выход 8?, т.пл. 70 С) и получают

9,9 г очищенного карбоната.

Т.кип. 96 С (8,66 Па;6,5мм рт.ст.).

HK-.ñïåêòð: а 1770 см

9 !4022

ЯМР- Н: (CDC1, ТМС) синглет, СН

6,7 (синглет, СН . б) Взаимодействие предыдущего карбоната с бензиламином.

1,1 г (О, 01 моль) бензиламина ра5 створяют в 20 мл ТГФ и добавляют

3 мл 5М водного раствора карбоната а калия. Затем при 5 С добавляют 2,9 г (0,01 моль) трет-бутил-тетрахлорэтил- 10 карбоната в виде раствора в 5 мл ТГФ. о

Перемешивают 1 ч при 20 С, декантируют органическую фазу, промывают

10 мл водного насыщенного раствора

NaC1. Органическую фазу высушивают, выпаривают и перегоняют; получают

2,0 г целевого карбоната (выход 96 ) .

Т,кип. 103 С (6,7кПа;0,05мм рт.ст).

Перекристаллизовывают из петролейного эфира и получают 1,84 г целево- 20 го карбоната (89, т,пл. 54 С).

Пример 22, Получение трет-бутилоксикарбонил-имидазола.

При О С к раствору имидаэола (1,2 г 17,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) в 25 присутствии водного 5М раствора (5мл) карбоната калия добавляют.5 г. (17,5 ммоль) трет-бутил-1,2,2,2-тетрахлорэтил-карбоната, растворенные в

10 мл ТГФ. Перемешивают 1 ч при 20 С, 30 декантируют и промывают 10 мл насыщенного NaC1 водного раствора, После высушивания и выпаривания растворителей полученный остаток перегоняют, получают 2,55 r (выход 86 ), 35

Т.кип.64 С (133,3 Па 1 мм рт.ст.), а т.пл. 43 С.

Пример 23. Получение (2,3дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил) — 40 .5 метил-карбамата (карбофуран). а) Синтез 1-хлорэтил-2,3-дигидро2,2-диметил-7-бензофуранил-карбоната.

21, 5 r (О, 15 моль) 1-хлорэтил-хлорформиата Добавляют сразу к раствору 45

2,3-дигидро-2,2-диметил-бензофуранола (24,6 г; 0,15 моль) в дихлорметане (150 мл). Охлаждают до 0-5 С и прикапывают 12 r (0,15 моль) пиридина. Перемешивают 3 ч при 20 С. За-. тем органическую фазу промывают 2

«50 мл ледяной воды. Сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Получают масло желтого цвета, которое перегоняют. Тогда выделяют

31, 1 r целевого карбоната (выход 84 ), Т.кип. 127 С (66, 6 Па;О, 5 мм рт.ст.) . б) Взаимодействие полученного карбоната с метиламином.

53 10

5,4 г (0,02 моль) полученного на стадии a) карбоната растворяют в ТГФ (20 мл). Затем добавляют 10 мл водного примерно 5М раствора К СО, после этого 1,7 мл (0,02 моль) 40 -ного водного раствора метиламина. Перемешивают 15 ч при 20 С. Декантируют и промывают органическую фазу насыщенным раствором NaC1, Выпаривают растворитель и кристаллизуют (остаток) из метилциклогексана. Получают 3,5 г целевого карбамата (выход 79 ).

Т.пл. 148 С. в) Работают как в стадиях а), затем в б), заменяя пиридин N,N-диметиламином и не перегоняя промежуточный карбонат. Из 16,4 r 2,3-дигидро-2,2диметил-7-бензофуранола получают

16,8 г (76 ) карбофурана.

Т.пл. 147 С.

Пример 24. Получение N-метил-N -пиперидинил-мочевины.

l а) Синтез 1,2,2,2-тетрахлорэтил-Nметил-карбамата.

34,7 мл (0,4 ммоль) метиламина (в виде водного 40 -ного раствора) прикалывают к поддерживаемому при О С о раствору 49,4 r (0,2 моль) 1,2,2,2,— тетрахлорэтилхлорформиата в дихлорметане (150 мл). Затем перемешивают

2 ч при комнатной температуре. Орга- ническую фазу промывают 2 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, Продукт кристаллизуется путем выпаривания растворителя; получают 42,6 r ожидаемого карбамата (выход 88 ), Т.пл. 105-106 С.

ЯМР.— Н: 2, 75 (CH) -N)1 ;5, 2 (NH)

6, 7 (CH-С1) .

HK-спектр: 4с о1760 см б) Синтез М-метил-N -пиперидинил1 мочевины.

4,83 г (0,02 моль) полученного на стадии а) карбамата растворяют в 30 мл

ТГФ и 5 мл насыщенной К СОэ воды. До-.. бавляют 1,7 г (0,02 мбль) пиперидина к этому раствору, поддерживаемому а при 10 С, и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Декантируют и промывают органическую фазу 50 мл воды, насыщенной NaC1, Сушат над сульфатом магния, выпаривают и остаток перегоняют, Получают 1,8 r мочевины (выход 63 ) .

Т.кип.110 С (6,7 Па;0,05 мм рт.ст.), Пример 25. Получение имидазолилкарбонилпиперидина.

I I 14022 а) Синтез о -хлорэтаксикарбонилимидазола.

28,6 г (0,2 моль) хлорэтилхлорформиата прикапывают к раствору 27,2 г (0,4 моль) имидазола в 200 мл дихлор5 метана, охлажденному на водяной бане.

Перемешивают при комнатной температуре 4 ч, затем добавляют 50 мл ледяной воды. Органическую фазу промывают

2<50 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. После выпаривания и перегонки получают 38,1 r (73X) N-хлоро этоксикарбонил-имидазола. Т.кип.80 С (66,6 Па; 0,5 мм рт.ст.), в виде бес- )5 цветной жидкости, которая спонтанно кристаллизуется при комнатной температуре, Т.пл. 50 С.

ЯМР- Н: (60 мГц, СЭС1з, ТМС)в : 1,9 (дублет, СН ), 6,7 квадруплет, OCFI- 20

C1), 7,05, 7,4, 8,2 (3 псевдосинглета имидазола) °

ИК-спектр: 1с б 1770 см б) Взаимодействие о, -хлорэтоксикарбонилимидазола с пиперидином. 25

Раствор 8,5 r (0,1 моль) пиперидина в 10 мл ТГФ прикапывают к раствору М, -хлорэтоксикарбонилимидазола (8,75 г; 0,05 моль) в 50 мл ТГФ.Этот раствор охлаждают до 5 С в течение 30 о добавления, затем перемешивают при комнатной температуре. Образовавшийся хлоргидрат пиперидина отфильтровывают, затем промывают органическую фазу один раз водой. После высушивания над сульфатом магния и выпаривания растворителя перегоняют и выделяют таким образом 6,2 г (выход 707) целевого продукта.

T.êèï.134 С (26,6 Па;0,2мм рт.ст.).40 .Полученная жидкость кристаллизуется в холодильнике.

Т.пл. 38 С.

SIMP-)Н, м.д,. 1,5 мультиплет (СН ), 3,5 мультиплет СН Ю вЂ” СЯ 45 !

C — — 0

7, О, 7, 15, 7, 8-имидазол.

ИК-спектр: о 1690 см

Пример 26. Получение N,N-диэтил-имидазол-карбоксамида.

Работают как в примере 25б, но заменяя пиперидин диэтиламином. Полу- 55 чают 6, 5 г целевой мочевины (выход 78 ) . Т.кип. 106 С (26,6 Па;

0,2 мм рт.ст.), т.пл. 41о С (согласнс литературным данным 38-43 С). о

53 I

ЯМР- Н, м.д.: ), 2 триплет, СН „;

3,4 квадруплет, CH N; 7,0, 7,2, 7,8-имидазол.

ИК-спектр: . „1690 см

П р и и е р 27. Получение 2-метил2-(метилтио)-пропаналь-О- L(ìåòèëàìèно)карбонил)-оксима (АЛДИКАРБ), К 5 мл )О н.раствора гидроксида натрия добавляют последовательно 50мл толуола и 6,65 r (0,05 моль) 2-метил2-(метилтио)-пропанальоксима. Перемешивают несколько минут при комнатной температуре, затем удаляют воду путем азеотропной перегонки. После этого охлаждают на бане с ледяной водой и прикапывают 7 15 r (О 05 моль) ) õëîðэтилхлорформиата. Перемешивают 1 ч примерно при 10 — 15 С для получения

2-метил-2-(метилтио)-пропанальоксим1-хлорэтил-карбоната. Затем добавляют по каплям 10 мл (около 0,13 моль) водного 40Х-ного метиламина и перемешивают еще в течение 1 ч при той же температуре. Декантируют и промывают органическую фазу 10 мл ледяной воды.

Сушат органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают досуха. Получают

8,7 r слегка коричневого цвета твердого вещества с т.пл. 82-90 С (70Ж) которое может быть очищено путем хроматографии на колонке с силикагелем или путем кристаллизации из диизопропилового эфира (выход 63Х т.пл. 98100 С) .

Я))Р- Н (СПС1, 60 мГц); м.д,: 1,42 (5Н) синглет; ) 92 (ЗН) синглет;

2, 92 (ЗН) дублет, 7, 54 (1Н) синглет, Пример 28. Синтез трет-бутилоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты, К раствору 1 — аспарагиновой кислоты (1,33 г; 10 ммоль) в водном диоксане (1:1, 30 мл) добавляют 42 мл (30 ммоль) триэтиламина и перемешивают вплоть до растворения (около 10 мин), Тогда добавляют 2,85 г (10 ммоль) трет-бутил-1, 2, 2, 2-тетрахлорэтилкарбоо ната и перемешивают 6 ч при 20 С. Затем добавляют 50 мл воды и экстрагируют 2х20 мл этилацетата ° Водную фазу подкисляют (рН=2-3) 1н.НС1, затем экстрагируют Зх30 мл этилацетата.

Экстракт. промывают насыщенным раствором NaC1, сушат над MgS04 и выпаривают. Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата и петролейного эфира.

Получают 1,4 г (выход 607) ожидаемой кислоты. Т.пл.116-118 С (по литературным данным = 114-)16 С).

140?253

I4 триплет, СН; 3, 4, 2, квадруплет, 30

13 — -5 С (Г=I,О, метанол); о о, ! Ы. по литературным данным -6,2 С (С=.1,0, метанол).

П р е р 29. Получение этилфурфурилоксикарбонил-глицината.

2,05 r (10 ммоль) о -хлорэтил-фурфурил-карбоната добавляют к раствору

1,03 r (10 ммоль) этилглицината в

6 мп ТГФ и 4 мл 0,5М раствора карбо- !О ната калия, поддерживаемому при 5 о, 10 С. Оставляют повышаться температуру до комнатной и перемешивают 18 ч.

Добавляют 50 мл насьпценной NaC1 воды и экстрагируют три раза по 40 мл ди- !5 этилового эфира. Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя и перегонки получают 1,5 г (выход ббпр) ожидаемого продукта. 20

Т.кип. 144 С (40 Па;0,3 мм рт ° ст.), ИК спектр» см: c=o 1680; и-н

3280.

ЯМР- Н (CDC1 » ТМС), м.д .: 1,3, О

И

95, дублет,У вЂ” н — (;

СН (СН>); 5, 1 синглет, CHp-Q-34;5» 2, синглет уширен11

О ный, NH; 6,4, массив, Н-С=; 7,4, массив, Н вЂ” Q — Q. !!

Пример 30. Получение бензилоксикарбонил-L-пролина.

К раствору 1,15 г (10 ммоль) L-пролина в 10 мл метанола и 3 мл насьпцен- 40 о ного водного К СО добавляют при 5 С

2,36 r (ll ммоль) бензил-g-хлорэтилкарбоната. После протекания реакции в течение 4 ч, добавляют 50 мл воды и промывают два раза !О мл диэтило- 45 вого эфира. Подкисляют до рН 2-3 с помощью бн.НС1 и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителей и кристаллизации из смеси этилацетата с петролейным эфиром получают 2,2 r (выход 88X) Z-(1.)-Pro.

Т,пл. 75-76 С (по литературным данным ?6-78 С) °

Пример 31. Получение 1,2,2,2тетрахлор-этил-2-триметилсилил-этилкарбоната. (CHg) y — Я» — СН вЂ” СН» — Π— С вЂ” 0 — CH — СС1з

II I

О С!

Работают как в примере 21а), Из

5,91 г триметилсилилэтаиол» и 12,35 г тетрахлорэтилхлорформиата получают

13,6 г (выход 8ЗХ) ожидаемого продукта. Т.кип. 92-94 С (6,6 Па).

ИК-спектр: 4 д 1750 см (ЯМР- H (CDC1 » внутренний стандарт ТМС) = 0,1 (синглет, СН -Si);

1,1 (триплет, СН -Si) „ 4,35 (триплет

СН -О); 6,7 (синглет, ГН-Cl), Пример 32. Получение триметилсилилэтилоксикарбонил-(L) ôåíèëàëàнина. (СН ) Si — СНи — СН вЂ” Π— С вЂ” » Н вЂ” СН °

СН»- С@Нп

О и СО Н и

0,83 г L-фенилаланина (5 ммоль) растворяют в водном диоксане (1:2, 12 мл), содержащем 1,4 мл триэтило амина (10 ммоль). Охлаждают до 0 С и сразу добавляют 1,8 r (5,5 ммоль) полученного в примере 31 карбоната, растворенного в 4 мл диоксана. После выдерживания 2 ч при 0 С добавляют о

20 мл воды и экстрагируют 2 раза по

20 мл эфира. Подкисляют затем водную фазу (рН=2-3) с помощью 6 н. НС1 и экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Сушат над MgS04 и выпаривают. Получают 1,4 r (выход 100X) ожидаемого продукта в виде масла .

ЯМР- H (CDC1)» TMC):0 (синглет, СН» — Si), Q,9 (триплет, СН -Si); 3.0 (СН фенил);4,0 (триплет,О-СН -С-Si);

4, 5 (мультиплет, СН-3 ) 5, 2 (синl

С02 глет, NH); 7, 2 (синглет, фенил); 8, 7 (c — ок) !

О

К этому маслу, растворенному в

5 мл эфира, добавляют 2 мл дициклогексиламина и после кристаллизации получают 1,93 г (выход 78X) соли дициклогексиламмония с т.пл, 111

ll2 С.

Формул а изобретения

1. Способ получения производных карбаминовой кислоты общей формулы 1 — С=

Rg ц

О где R, и Rz — одинаковые или различные — водород, линейный и»ьи ра з в ет16

К1

NH

l5

1402253 где R — ли(OO-а,нн, 3

OO-cKa-нн

С2 8

С>

© снвос-нн снз ©

0 3 ф енгос-н сне ©

©-сн.ос-н-""

QQ-сн,оо -н" ) 0 (004+-3(о

0 (OO-сн,ос-

ДО-ен,ос-ннсн,сн,он

©-ен,ое- Я

175 С/13, 3 Па (64 С) 165 С/ 133,3 Па

6 20

96 С/66,7 Па

2 20

128 С/66 7 Ila

16 0 ЯЯ и Дн

140 С/13,3 Па

130 С/ 133, 3 le

18 20 2-СИ2СЕ20Е

170 С/66,7 Ila

165 С/66> 7 Да

2 20

Составитель Н.Гозалова

Техред А.Кравчук Корректор Н.Король

Редактор Е,Папп

Заказ 2796/58

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 вленный С1-С8-алкил, оксиэтил, бензил или вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5 — 7-членный азотсодержащий гетероцикл, такой как

5 пиперидил, морфолил, имидазолил, гексаметиленимино, пирролидинил, или обозначают радикалы аминокислот— фенилаланила, пролина, аспарагиновой кислоты или этилглипин: 10 з

Y — OR, SR ó ф внейный или разветвленный С,-С 4-алкил, R< циклоалкил, фенил, бенэил, фурфу- 15 рил или 2,3-дигидро-2, 2-диметил-7бензофуранил, или 2-триметилсилилэтил или группу 2-метил-2-(метилтио). пропанальоксим; R> и К4 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 20 пиперидил, имидазолил путем взаимодействия амина и карбоната; отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качест ве амина берут : амин общей формулы где R < и К2 имеют указанные значения; а в качестве карбоната — о/, -галогензамещенный карбонат общей формулы

В5 СН О С У

I Il

Х О где Y имеет указанные значения;

Х вЂ” хлор;

R 5 в водород, С1-С9-алкил, замещенный или незамещенный атомами raлогена; о и процесс ведут при 0-20 С в присутствии акцептора — галоидводородной кислоты в среде инертного органического растворителя, такого как алифатический хлоруглеводород, циклический эфир.

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут в присутствии воды в объемном соотношении 0,1-1,2:1 в расчете на исполь. зуемый органический растворитель.